Orientador : Carlos Alberto Flores / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-19T12:48:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moreno_SusanaElisa_M.pdf: 1419386 bytes, checksum: 5fd614d77a07201ac5d01f9c6ddf1889 (MD5) Previous issue date: 1994 / Resumo: No presente trabalho se estuda a resposta inflamatória induzida por venenos de 3 serpentes de gênero Bothrops (B. jararaca, B. neuwiedi e B. moojeni) em estágios distintos de desenvolvimento, utilizando-se os modelos de peritonite e edema de pata. Os venenos de Bothrops moojeni (VBM), Bothrops jararaca (VBJ), Bothrops neuwiedi (VBN) induzem migração de neutrófilos, de maneira dose-dependente, para a cavidade peritoneal de ratos, com diferentes graus de intensidade, devido, provavelmente, a variações interespecíficas existentes entre eles. O veneno de VBM se mostrou mais potente em causar peritonite. A inibição deste fenômeno pelo pré-tratamento dos ratos com dexametasona e NDGA sugeriu que derivados do ácido araquidônico, principalmente derivados lipo oxigenados, possam estar participando da resposta quimiotática para neutrófilos. Verificou-se, também, que o tratamento pelo calor (900 C por 10 min) causou significante redução da atividade, sugerindo a presença de um(s) componente(s) termolábel(eis) nos venenos brutos. O uso de venenos de serpentes jovens mostrou acentuada diferença no efeito quimiotático para neutrófilos, em relação aos venenos de serpentes adultas. A migração de neutrófilos para a cavidade peritoneal de rados induzida por venenos de serpentes jovens foi, em média, 5 vezes menor. Os VBJ, VBM e VBN de serpentes jovens e adultas induziram uma resposta edematogênica dose-dependente, com efeito máximo obtido após injeção de 10 ug de veneno/pata. Nesta dose, os venenos de serpentes adultas mostraram-se equipotentes, entretanto, nas doses menores, diferenças de intensidade puderam ser observadas. O VBM se mostrou mais ativo que o VBJ e VBN. Com os venenos de serpentes jovens, o VBN mostrou se mais efetivo em induzir uma resposta edematogênica, enquanto o VBM e VBJ se mostraram equipotentes. O estudo do curso temporal do edema de pata, com a dose de 10 ug de veneno/pata, mostrou que o efeito edematogênico máximo, induzido por veneno de serpentes adultas, ocorreu na primeira hora para os VBJ e VBN e nos 30 minutos iniciais para o VBM. Por outro lado, para os venenos de serpentes jovens, o pico do efeito ocorreu 15 minutos após a infecção dos venenos. O edema local, em todos casos, persistiu até a quarta hora após a injeção do estímulo. Os pré-tratamentos dos ratos com dexametasona, NDGA e metisergida inibiram o edema de pata induzido por VBJ, VBM e VBN jovens e adultos. A mec1izina foi efetiva para os VBM jovens e adulto, VBJ jovem ~ VBN adulta. A indometacina inibiu apenas o edema induzido por VBJ jovem. Como a quantidade de proteína total presente nos venenos de serpentes jovens e adultas se mostraram equivalentes, diferenças de atividade devem refletir alterações qualitativas nos venenos / Abstract: This thesis examines the inflammatory response induced in the rat peritoneal cavity and in the rat hind paw by the venom obtained from young and adult specimens of Bothrops jararaca; B. neuwiedi and B. moojeni. The venoms of adult B. moojeni (BMV), B. jararaca (BN) and B neuwiedi (BNV) induced dose-dependent neutrophil migration into the rat peritoneal cavity. The intensity of this response varied among the venoms and probably reflects interspecific variations in their ability to induced this phenomenon. BMV was the most 'potent in causing peritonitis. Pre-treating the rats with dexamethasone and NDGA inhibited the peritonitis. This result suggests that arachidonic acid derivatives, particularly products if the lipoxygenase pathway, may be involved in this chemotactic response of neutrophils. Heating the venoms to 90° C for 10 min. significantly reduced their chemoattractant activity and indicates that the fraction(s) responsible is/are thermolabile. Compared to those from adult snakes, the venoms from young snakes were markedly less potent (about 5-fold less) at inducing neutrophil chemotaxis into the rat peritoneal cavity. Venom from young and adult snakes of the above three species induced a dosedependent edematogenic reaction in the rat hind paw with the maximum response being obtained at a venom dose of 10 ug/paw. At this dose, there was no difference in the responses induced by the venoms from adult snakes of each species although at lower doses minor variations were noted once again, BMV was the most potent in causing this edema. In contrast, the venom from young snakes was 50% less potent than that adult snakes. The venoms of young snakes, the response induced by BNV was greater than that caused by BMV and BJV which in turn were equipotent. A time course study of the edematogenic response induced by 10 ug of venom/paw showed that the maximum effect with the venom from adult snakes occurred within the firs hour for BJV and BNV, and within the first 30 mino for BMV. For the venoms from young snakes, the maximum effect was obtained 15 mino after injection. Based on the foregoing observations, the following conc1usions can be made: 1) BMV from young snakes has a markedly lower edematogenic potency (about 50%) compared with that measured in the venom of adult snakes, 2) BNV and BJV have similar potencies, regardless of whether the venom is from young or adult snakes, and 3) in all cases, the maximum reaction obtained earlier with the venom from younger snakes. Since the venoms of both young and adult snakes had similar total protein contents, the differences in their potencies most likely reflect qualitative variations in their composition / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Benedito Barravieira / Coorientador: Rui Seabra Ferreira Junior / Banca: Lucilene Delazari dos Santos / Banca: Jean-Philippe Chippaux / Banca: Debora de Mello Gonçalves Sant Ana / Banca: Daniel C. Pimenta / Resumo: O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da melitina natural na infecção experimental por Leishmania (L.) infantum chagasi, bem como seu efeito sobre a produção de citocinas pró e antinflamatórias e metabólitos do oxigênio e do nitrogênio. O fracionamento do veneno foi realizado por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC-RP) usando-se colunas C8 e C18. As frações foram identificadas por sequenciamento peptídico pela química degradativa de Edman e espectrometria de massas do tipo eletrospray. A determinação da atividade anti-leishmania, contra formas promastigotas foi realizada de forma seriada partindo-se de uma concentração inicial de melitina de 100 μg/mL observando-se o valor de CE50 de 28,29 μg/mL. Foi realizado estudo de citotoxicidade em macrófagos peritoniais isolados de camundongos BALB/c, obtendo-se um valor de CE50 de 5,73 μg/mL. A viabilidade celular de ambos os ensaios foi avaliada por meio do estudo da atividade oxidativa mitocondrial (MTT). Os estudos em formas amastigotas intracelulares demostraram um valor de CE50 de 1,47 μg/mL. Quanto a produção de citocinas por celulas desafiadas com o parasita e tratados com a melitina observou-se que houve tendência de aumento para as citocinas inflamatórias IL12 e TNF-α nas concentrações utilizadas e nos respectivos períodos de tempo. A melitina não interferiu na produção de IFN-γ e TGF-β, porém observamos diminuição significativa nos níveis de IL-10, fato semelhante observado na produção de H2O2 e NO. Conclui-se que a melitina demonstrou eficácia in vitro contra a espécie Leishmania (L.) infantum chagasi, podendo ter atuado de forma direta contra o parasita intracelular e/ou por meio da modulação da resposta imune levando a ativação de macrófagos, em que estes produziram outras substâncias que não NO e H2O2, proporcionando uma redução da carga parasitária dentro do macrófago, ... / Abstract: The purpose of this research was to evaluate the effect of natural melittin extracted and purified from the venom of Apis mellifera over an in vitro infection with Leishmania (L.) infantum chagasi, well as their effects on the production of proinflammatory and anti-inflammatory, and metabolites of oxygen and nitrogen. The fractionation of the venom was accomplished by high-performance liquid chromatography system (RP-HPLC) using C18 and C8 columns. These fractions were determined by peptide sequence using a combination of Edman degradation sequence analysis and electrospray ionization (ESI) mass spectrometry. The ascertainment of anti-leishmania activity against promastigote forms was conducted in a seriate form, beginning with an initial melittin concentration of 100μg/mL, noting an EC50 value of 28.29 μg/mL. Cytotoxicity study was conducted in isolated peritoneal macrophages from BALB/c mice, obtaining an EC50 value of 5.73μg/mL. The cell viability of both trials was assessed by means of the study of mitochondrial oxidative activity (MTT). The studies demonstrated an EC50 value of 1.47μg/mL on intracellular amastigotes. As the cytokines production by cells challenged with parasite and treated with melittin, was observed that there was an increased tendency for inflammatory cytokines IL-12 and TNF-α at used concentrations and in the respective periods of time analyzed. The melittin did not interfered in the IFN-γ and TGF-β production, however were observed a significant decrease in the IL- 10 levels, which was similarly observed in the H2O2 and NO production. It is concluded that melittin has shown in vitro efficacy against Leishmania (L.) infantum chagasi and may have a directly behavior against the intracellular parasite and/or by the immune response modulation, leading to an macrophages activation, and after, a production of other substances than NO and H2O2, providing a reduction in ... / Doutor

O presente estudo investigou o potencial antioxidante e anti-inflamatório em modelos in vitro, ex vivo e in vivo dos extratos de pêssego in natura, casca in natura, pêssego em calda (compota) e a calda da compota. Nos testes in vitro, os extratos do pêssego e a casca in natura apresentaram atividade antioxidante e inibição de glicação de proteínas, assim como altas concentrações de polifenois e carotenoides. O pêssego em calda também desempenhou resultados semelhantes, porém em menor proporção. Fatias de fígado, rim e córtex cerebral de ratos foram utilizadas como modelo ex vivo. Os extratos do pêssego in natura, casca in natura e o pêssego em calda foram capazes de proteger o dano lipídico e proteico induzidos pela reação de Fenton, assim como inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias. Como o pêssego é ingerido regularmente na dieta, os efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios dos extratos foram investigados in vivo. Ratos machos Wistar receberam tratamento intragástrico dos diferentes extratos (200 e 400 mg/kg) durante 30 dias, no último dia de tratamento uma dose de CCl4 (3 mL/kg, i.p.) foi administrada. Os efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios dos extratos foram avaliados em soro, fígado e rim. Os ratos que receberam pré-tratamentos com os extratos demonstraram dano hepático e renal menor em comparação com aqueles que receberam somente CCl4, resultado semelhante foi encontrado nos marcadores de dano e inflamação no soro. Os resultados obtidos neste estudo indicam que os extratos analisados são fontes potenciais de antioxidantes e anti-inflamatórios naturais capazes de proteger o fígado e os rins. / The present study investigated the antioxidant and anti-inflammatory potential of fresh and canned (preserve) peaches in in vitro, ex vivo and in vivo models. In in vitro tests, extracts of fresh peach pulps and peel demonstrated antioxidant activity and inhibition of protein glycation, as well as high concentrations of polyphenols and carotenoids; preserve peach pulps also had similar results, although to a lesser extent. Slices of liver, kidney and cerebral cortex of rats were used as ex vivo model. The extracts of fresh peach pulps, peels and canned peaches were able to protect lipids and proteins against Fenton reaction-induced damage, as well as inhibit the production of pro-inflammatory cytokines. Antioxidant and anti-inflammatory effects of the extracts were investigated also in vivo. Male Wistar rats received intragastric treatment of each extract (200 and 400 mg/kg) for 30 days, and at the last day of treatment a dose of CCl4 (3 mL/ kg, i.p) was administered. Antioxidant and anti-inflammatory effects of the extracts were evaluated in serum, liver, and kidney. Rats that received pre-treatment with the extracts showed less hepatic and renal damage compared with those receiving CCl4, similar results were found in markers of inflammation and damage in serum. The results of this study indicate that extracts analyzed are potential sources of natural antioxidants and anti-inflammatory capable of protecting the liver and kidneys.

Orientador: Luiz Carlos da Silva Filho / Banca: Kleber Thiago de Oliveira / Banca: Timothy John Brocksom / O Programa de Pós Graduação em Ciência e Tecnologia de Materiais, PosMat, tem caráter institucional e integra as atividades de pesquisa em materiais de diversos campi / Resumo: A síntese de diabenzoxantenos e 4-aril-3,4-di-hidrocumarinas (neoflavononas) apresenta grande interesse para a química orgânica porque ambos os núcleos são encontrados em moléculas naturais e sintéticas que possuem aplicações como agentes anti-inflamatórios, antioxidantes e antimicrobianos. As reações one-post fornecem uma estratégia interessante para a preparação desses compostos, pois são processos que mesmo envolvendo diversas etapas, ocorrem no mesmo meio reacional, sem a necessidade de realizar separações de produtos a cada etapa. Assim, essas reações reduzem tempo, economizam energia e permitem a obtenção de produtos de boa complexidade estrutural. Portanto, neste trabalho, investigamos o uso do pentacloreto de nióbio como ácido de Lewis em reações one-pot para a otenção de 14-aril-14H-diabezon[a,j]xantenos de 4-aril-3,4-di-hidro-benzol[f]cumarinas, moléculas com potencial aplicação no desenvolvimento de corantes sensibilizadores do tipo D-Л-A para utilização em dispositivos de Grãtzel. O NbCI5 promove a síntese dos derivados de 14-aril-14H-diabenzol[a,j]xanteno através da reação de condensação one-post entre 2-naftol e aldeídos aromáticos, à temperatura ambiente, em tempos reacionais aceitáveis e com excelentes rendimentos (70-98%).A utilização do NBCI5 na reação multicomponente entre 2-naftol, molonato de dimetila e aldeídos aromáticos também foi estudada. Essa RMC mostrou ser uma boa rota sintética para a obtenção dos derivados de 14-aril-14H-dibenzol[a,j]xanteno e de 4-aril-3,4-di-hidrobenzol[f]cumarina, com predominância das 4-aril-3,4-di-hidro-benzol[f]cumarinas (41-93%). A caracterização óptica dos derivados de 14-aril-14H-dibenzol[a,j]xanteno e de 4-aril-3,4-dihidro-benzol[f]cumarina revelou que esses compostos possuem bandas de absorção na região do ultravioleta, sendo assim necessário realizar modificações estruturais para que possamos utilizá-los como corantes... / Abstract: The synthesis of dibenzoxanthenes and 4-aryl-3,4-dihydrocoumarins (neoflavonones) is of great interest in the field of organic chemistry because both moieties are found in natural and synthetic molecules which present applications as anti-inflammatory, antioxidant and antimicrobial agents. The one-pot reactions provide an interesting strategy for the preparation of these compounds since all the steps required can be carried out in the same reaction medium, without needing to separate the products at each step of the process. Therefore, these reactions reduce time, save energy and also allow us to obtain good structural complexity products. Hence, in this work, we investigate the use of niobium pentachloride as a Lewis acid in one-pot reactions to obtain 14-aryl-14H-dibenzo[a,j]xanthenes and 4-aryl-3,4-dihydro-benzo[f]coumarins, molecules with potential applications in the development of type D-Л-A dyes used in Grätzel Devices. The NbCI5 promotes the synthesis of the 14-aryl-14H-diabenzo[a,j]xanthene derivatives by a one-pot condensation reaction between 2-naphthol and aromatic aldehydes at room temperature, in acceptable reaction times and with excellent yields (70-98%). The use of NbCI5 in the multicomponent reaction between 2-naphthol, dimethyl malonate and aromatic aldehydes was also studied. This MCR proved to be a good synthetic route to obtain 14-aryl-14h-diabenzo{a,j]xanthene and 4-aryl-3,4-dyhydro-benzo[f]coumarin derivatives, with predominance of the 4-aryl-3,4-dihydro-benzo[f]coumarins (41-93%). The optical characterization of the derivatives of 14-aryl-14h-diabenzo[a,j]xanthene and 4-EYL-3,4-dihydro-benzo[f]coumarin revealed that these compounds have absorption bands in the ultraviolet region of the spectrum. For this reason, it is necessary to carry out structural changes in order to use them as dyes-sensitizers in Grätzel devices / Mestre

Fernandes, M. Y. S. D. Efeito neuroprotetor do α-bisabolol em camundongos submetidos á isquemia cerebral focal permanente. 2015. 111 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-28T12:36:23Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_mysdfernandes.pdf: 1648217 bytes, checksum: 492e9b8715799aaecfe2a2896bba5c4e (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-28T12:36:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_mysdfernandes.pdf: 1648217 bytes, checksum: 492e9b8715799aaecfe2a2896bba5c4e (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-28T12:36:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_mysdfernandes.pdf: 1648217 bytes, checksum: 492e9b8715799aaecfe2a2896bba5c4e (MD5) Previous issue date: 2015-07-02 / Stroke is the leading cause of mortality in Brazil, affecting about 200,000 individuals annually. The pathophysiology of ischemic stroke involves a complex cascade of events such as inflammation and oxidative stress which will lead to neuronal death and cognitive deficits. The α-bisabolol is a sesquiterpene alcohol, natural, monocyclic, found as main constituents of the essential oil of Matricaria chamomilla, which has anti-inflammatory, antioxidant and anti-apoptotic already described. To evaluate the neuroprotective effects of this compound in mice underwent permanent occlusion of the middle cerebral artery (pMCAO), the animals were pre and post treated with α-bisabolol at doses of 50, 100 and 200 mg / kg, orally for 24, 48, 72, 96 or 120 hours after pMCAO. The animals were evaluated 24 hours after ischemia to verify the area of ischemic damage, and neurological evaluation and myeloperoxidase activity. Seventy-two hours after pMCAO, the locomotor activity tests, working memory and aversive recent memory were performed. Ninety six hours after the pMCAO was performed the object recognition test, and the animals were euthanized for carrying out the immunohistochemistry for TNF-α, iNOS and GFAP and for histology analyes Cresil violet and Fluoro Jade C. Finally, 120 h after pMCAO, the spatial memory was evaluated. The α-bisabolol reduced significantly ischemic damage and neurological deficit and normalized the locomotor activity. The α-bisabolol showed protection against the deficits in working, spatial, object recognition and aversive memories. The α-bisabolol (200 mg / kg) significantly prevented the increase of MPO and TNF-α in the temporal cortex and the increased of iNOS both in the temporal cortex and in striatum. Also prevented the increase in astrogliosis in there area. The α-bisabolol (200 mg / kg) showed protection against neuronal death. The results of this study showed that α-bisabolol has neuroprotective activity probably due to its anti-inflammatory action, but other mechanisms can not be discarded. / O acidente vascular cerebral (AVE) é uma das principais causa de mortalidade no Brasil, acometendo cerca de 200.000 indivíduos anualmente. A fisiopatologia do AVE isquêmico envolve uma complexa cascata de eventos como a inflamação e o estresse oxidativo que podem à morte neuronal e déficits cognitivos. O α-bisabolol é um álcool sesquiterpeno, monocíclico, que ocorre na natureza e é encontrado como constituinte majoritário do óleo essencial sintético da Matricaria chamomilla, que possui atividade antiinflamatória, antioxidante e anti-apoptótica já descritas. Para avaliar o efeito neuroprotetor deste composto em camundongos submetidos à oclusão permanente da artéria cerebral media (pMCAO), os animais foram pré e pós tratados com α-bisabolol nas doses de 50, 100 e 200 mg/kg, v.o, durante 24, 48, 72, 96 ou 120 horas após a isquemia. Os animais foram avaliados 24h após a isquêmia para verificar a área de lesão isquêmica, avaliação neurológica e atividade da mieloperoxidase. 72 horas após a pMCAO, os testes de atividade locomotora, memória de trabalho e memória aversiva recente foram realizados. 96 horas após a pMCAO foi realizado o teste do reconhecimento de objecto, e os animais foram eutanasiados para a realização da Imunohistoquimica para TNF-α, iNOS e GFAP e análise histologica para Cresil violeta e Fluoro Jade C. Finalmente, 120h após a isquemia, avaliou-se a memória espacial. O α-bisabolol reduziu significativamente a lesão isquemica e o déficit neurológico e normalizou a atividade locomotora. O α-bisabolol mostrou proteção contra os déficits nas memórias de trabalho, espacial, reconhecimento de objeto e aversiva. O α-bisabolol (200 mg/kg) preveniu significativamente o aumento da MPO e TNF-α no córtex temporal e o aumento do iNOS tanto no córtex temporal como no estriado. Tambem preveniu o aumento da astrogliose nessas áreas. O α-bisabolol (200 mg/kg) mostrou protecção contra a morte neuronal. Os resultados do presente estudo mostraram que o α-bisabolol possui atividade neuroprotetora provavelmente devido a sua ação antiinflamatória, mas outros mecanismos não podem ser descartados.

ARAUJO, D. P. Atividade anti-inflamatória e neuroprotetora da fração de Aspidosperma pyrifolium rica em derivado glicosilado do ácido salicílico. 2017. 141 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-08-31T14:19:38Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_ dparaujo.pdf: 4402876 bytes, checksum: ff7ad728ad291379acc04af1fdd28c20 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-08-31T16:42:03Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_ dparaujo.pdf: 4402876 bytes, checksum: ff7ad728ad291379acc04af1fdd28c20 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-31T16:42:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_ dparaujo.pdf: 4402876 bytes, checksum: ff7ad728ad291379acc04af1fdd28c20 (MD5) Previous issue date: 2017-08-11 / Parkinson's disease (PD) is characterized by the progressive and slow degeneration of the neurons of the substantia nigra causing the reduction of dopamine (DA) in the striatum. Since inflammation is involved in the pathogenesis of PD and Aspidosperma pyrifolium Mart it presents therapeutic anti-inflammatory potential, the present study investigated the toxic, anti-inflammatory and neuroprotective effects of the aqueous fraction of the ethanolic extract of the seeds of Aspidosperma pyrifolium Mart. (APSE-Aq). Initially, preliminary oral acute toxicity should be investigated by hippocratic screening (10, 100, 500 and 1000mg/kg, o.u.). The antioxidant potential of APSE-Aq (10, 25, 50, 100 and 200 μg/mL) was assessed by in vitro assays using the DPPH radical sequestering ability and as standard the vitamin E (50 μg / mL); and the oxidative metabolism of activated neutrophils with PMA by the chemiluminescence assay using luminol and lucigenin probes, the groups with composition by APSE-Aq (0,1, 1, 10, 20 and 50 μg/mL) and as standard quercetin (50 μg/mL). The anti-inflammatory activity was tested by 1% carrageenan-induced paw edema (50,100 and 200mg/kg o.u). A neuroprotective activity was investigated through the PD model using 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in the right striatum of male Wistar rats and treated with APSE-Aq (100 and 200mg/kg o.u.) for 14 days after injury. The APSE-Aq did not cause the death of animals. Signs of toxicity were observed, especially in the dose of 1000mg observed in the hippocratic screening, such as: analgesia, anesthesia, cyanosis and hypnosis presented. APSE-Aq presented a sequestering ability of the DPPH radical, as well as modulated the oxidative metabolism of neutrophils by acting on the MPO-H2O2-HOCl system and reducing O2- production. No paw edema by carrageenan, APSE-Aq showed anti-inflammatory activity, as well as reduced immunoreactivity for TNF-α. In the PD model, motor activity improvement was observed through a reduction in apomorphine-induced rotations, increase in locomotor activity and rearing in the open field test, contralateral leg use without cylinder test and reduction of rotarod falls. APSE-Aq reduced lipid peroxidation and nitrite/nitrate in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC) and striatum (S), increased DA and DOPAC content and reduced GABA and glutamate in S. An immunoreactivity for tyrosine hydroxylase and dopamine transporter was reduced and increased TNF-α in the 6-OHDA group with respect to the group injured and treated with APSE-Aq. Our results suggest that APSE-Aq has a potential neuroprotective effect and this effect is possibly related to its antioxidant and anti-inflammatory capacity, which makes the species a potential alternative therapeutic target for Parkinson's disease. / A doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela degeneração progressiva e lenta dos neurônios da substância negra acarretando na redução de dopamina (DA) no estriado. Visto que a inflamação está envolvida na patogênese da DP e que estudos anteriores demonstram o potencial terapêutico anti-inflamatório do Aspidosperma pyrifolium Mart., o presente estudo investigou os efeitos tóxicos, anti-inflamatório e neuroprotetor da fração aquosa do extrato etanólico das sementes do Aspidosperma pyrifolium Mart. (APSE-Aq). Inicialmente, investigou-se a toxicidade aguda oral, preliminar, através do screening hipocrático (10, 100, 500 e 1000mg/Kg, v.o.). O potencial antioxidante do APSE-Aq (10, 25, 50, 100 e 200µg/mL) foi avaliado através de ensaios in vitro através da capacidade sequestradora do radical DPPH, como padrão foi utilizado à vitamina E (50µg/mL); e sobre o metabolismo oxidativo de neutrófilos ativados com PMA através do ensaio de quimioluminescência usando sondas de luminol e lucigenina, os grupos foram compostos pelo APSE-Aq (0,1, 1, 10, 20 e 50µg/mL) e como padrão a quercetina (50µg/mL). A atividade anti-inflamatória foi avaliada através do edema de pata induzido por carragenina 1% (50,100 e 200mg/Kg v.o.). A atividade neuroprotetora foi investigada através do modelo de DP usando 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no estriado direito de ratos machos Wistar e tratados com APSE-Aq (100 e 200mg/Kg v.o.) por 14 dias após a lesão. O APSE-Aq não provocou a morte de animais. Foram evidenciados sinais de toxicidade, principalmente na dose de 1000mg observadas no screening hipocrático, tais como: apresentou analgesia, anestesia, cianose e hipnose. O APSE-Aq apresentou capacidade sequestrante do radical DPPH, bem como modulou a o metabolismo oxidativo de neutrófilos ao atuar sobre o sistema MPO-H2O2-HOCl e ao reduzir a produção de O2-. No edema de pata por carragenina, o APSE-Aq apresentou atividade antiedematogênica, bem como reduziu a imunorreatividade para TNF-α. No modelo de DP foi observada melhora da atividade motora através da redução nas rotações induzidas pela apomorfina, aumento na atividade locomotora e rearing no teste de campo aberto, utilização da pata contralateral no teste do cilindro e redução das quedas no rotarod. O APSE-Aq reduziu a peroxidação lipídica e nitrito/nitrato no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE), aumentou o conteúdo de DA e DOPAC e reduziu GABA e glutamato no CE. A imunorreatividade para tirosina hidroxilase e transportador de dopamina aumentaram, e TNF- α reduziu nos lesionados com 6-OHDA e tratados com APSE-Aq quando comparado ao grupo da 6-OHDA sem tratamento. Nossos resultados sugerem que o APSE-Aq apresenta um potencial neuroprotetor e este efeito está, possivelmente, relacionado à sua capacidade antioxidante e anti-inflamatória o que torna está espécie um potencial alvo terapêutico alternativo para a doença de Parkinson.

POUCHAIN, Ernest Cavalcante. Estudo comparativo da ação da nimesulida e do cetoprofeno sobre os eventos inflamatórios de cirurgias de terceiros molares : estudo boca-dividida, prospectivo, randomizado, duplo-cego. 2012. 47 f. Dissertação (Mestrado em Odontologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-05-20T16:39:51Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_ecpouchain.pdf: 2479220 bytes, checksum: f0d2a2ec4c808a84b5ac875aa34ebe52 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-05-20T16:40:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_ecpouchain.pdf: 2479220 bytes, checksum: f0d2a2ec4c808a84b5ac875aa34ebe52 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-20T16:40:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_ecpouchain.pdf: 2479220 bytes, checksum: f0d2a2ec4c808a84b5ac875aa34ebe52 (MD5) Previous issue date: 2012 / This study aimed to compare the effect of nimesulide and ketoprofen on inflammatory parameters related to the surgical removal of third molars. A split-mouth, prospective, randomized, double-blind study was conducted in patients undergoing removal of four third molars. Eighteen eligible patients were allocated to one of two groups to receive treatment two times a day with either ketoprofen 100 mg or nimesulide 100 mg for a period of 3 days. The rescue medication intake (number) and pain intensity were evaluated at 6, 12, 24, and 48 h, and at 7 days postoperative. Swelling and maximum mouth opening were evaluated at 24 h, 72 h, and 7 days postoperatively. The peak pain score occurred at 6 h (nimesulide group) and 12 h (ketoprofen group) after surgery. There was no statistically significant difference between the groups, although pain relief was observed after 48 h in the nimesulide group and after 7 days in the ketoprofen group. In each group, there was a statically significant difference in pain scores among the studied periods (P < 0.0001). None of the patients required rescue medication. There was a statistically significant difference in maximum mouth opening between the preoperative and postoperative periods (P < 0.0001). Ketoprofen and nimesulide were effective at controlling pain, swelling, and trismus after the surgical removal of third molars. / A remoção cirúrgica dos terceiros molares é considerado um procedimento relativamente comum em odontologia, no qual uma reação inflamatória aguda é particularmente observada durante os três primeiros dias pós-operatórios. Diversos ensaios clínicos têm utilizado o modelo farmacológico com a cirurgia de terceiros molares, para avaliar o efeito de medicamentos nos eventos pós-operatórios. No entanto nenhum estudo comparando o cetoprofeno e a nimesulida administrados por via oral foi publicado. O objetivo do presente trabalho foi comparar o efeito do cetoprofeno e da nimesulida sobre parâmetros inflamatórios relacionados à remoção de terceiros molares. Foi realizado um estudo piloto duplo-cego, randomizado, prospectivo, do tipo “boca-dividida” em pacientes submetidos à remoção de quatro terceiros molares sob anestesia local. A amostra foi composta por 18 pacientes que seguiram os critérios de inclusão e exclusão do presente estudo. Cada paciente recebeu dois procedimentos cirúrgicos, sendo um lado experimental e outro controle. A escolha dos tratamentos foi de forma aleatória a qual indicava o uso de nimesulida 100 mg (controle) ou cetoprofeno 100 mg (experimental) duas vezes por dia durante 3 dias após o primeiro procedimento. Após a segunda cirurgia o outro medicamento era utilizado seguindo-se a mesma posologia. O número de medicamentos de resgate, intensidade de dor, edema e abertura bucal máxima foram avaliados. Os períodos da intensidade de dor foram avaliados com 6, 12, 24, 72 horas e 7 dias enquanto que edema e abertura bucal foram avaliados com 24, 72 horas e 7 dias. Em relação à dor, o pico máximo ocorreu 6 horas após o procedimento cirúrgico e não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos. O sexo feminino foi o mais prevalente (88,8%). O tempo médio das cirurgias foi de 29 minutos (± 7,2 min). Nenhum paciente necessitou de medicação de resgate. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos com relação ao edema e o trismo, porém, quando os grupos de medicamentos foram avaliados individualmente, este mostraram redução significante no limite de abertura após 72 horas e 7 dias (P < 0.0001) para ambos os grupos. De acordo com os resultados do presente estudo piloto, tanto o cetoprofeno quanto a nimesulida mostraram-se eficazes no controle da dor, edema e trismo após cirurgia para remoção de terceiros molares.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2016. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-08-17T17:33:43Z No. of bitstreams: 1 2016_MarthadeOliveiraBravo.pdf: 17501557 bytes, checksum: 0f490dec5aa9501399b157cb3a253bcc (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2016-10-31T15:58:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_MarthadeOliveiraBravo.pdf: 17501557 bytes, checksum: 0f490dec5aa9501399b157cb3a253bcc (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-31T15:58:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_MarthadeOliveiraBravo.pdf: 17501557 bytes, checksum: 0f490dec5aa9501399b157cb3a253bcc (MD5) / As células-tronco mesenquimais (CTMs) desempenham importante função imunorregulatória, por escapar do reconhecimento imune e suprimir a resposta imunológica. A infusão de CTMs é útil para o tratamento de situações em que o sistema imunológico apresenta resposta exacerbada, como na doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). Entretanto, o elevado número de células necessário para a obtenção do efeito terapêutico desejado constitui um grande limitante para o uso clínico dessas células. Para realçar o potencial supressivo das CTMs, duas estratégias têm sido realizadas: o condicionamento (licenciamento) e a terapia combinada de CTMs com imunossupressores. A catelicidina (LL- 37) é um peptídeo antimicrobiano que exerce diversas funções modulatórias sobre a resposta imune, estimulando, em alguns contextos a produção de fatores anti-inflamatórios, como IL-10 e, em outros, estimulando mediadores pró-inflamatórios. Com base nesse contexto, avaliamos, in vitro, se o condicionamento de CTMs pelo peptídeo LL-37 realça o potencial supressivo dessas células e se esse peptídeo poderia ser utilizado como adjuvante das CTMs na supressão de linfócitos T. Além disso, investigamos se esse peptídeo exerce efeito sobre a proliferação e potencial migratório das dessas células. Por fim, investigamos a influência de LL-37 na expressão do receptor tipo toll-3 (RTT3) e no perfil de expressão gênica das CTMs. O condicionamento das CTMs com peptídeo LL-37 não influenciou o potencial supressivo dessas células, entretanto, quando usado como adjuvante, LL-37 aumenta o efeito supressor das CTMs. A catelicidina LL-37 não influenciou a capacidade proliferativa das CTMs, mas quando usada como adjuvante realçou o potencial migratório dessas células. Por fim, investigamos mecanismos moleculares que poderiam sustentar os efeitos funcionais observados. LL-37 induziu aumento da expressão do RTT3 nas CTMs e a hiperexpressão de genes anti-inflamatórios, o que, em parte, pode explicar os efeitos observados. De modo geral, os resultados obtidos nesse estudo, podem servir de base para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas inovadoras que tenham por objetivo realçar propriedades fundamentais das CTMs, como o efeito imunossupressivo e o potencial migratório, garantindo, ao mesmo tempo, efeito contra microrganismos oportunistas. __________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Mesenchymal stem cells (MSCs) play an important immunoregulatory function, to escape immune recognition and suppress the immune response. Infusion of MSCs is useful for treatment of conditions where the immune system has exacerbated response, as in graftversus- host disease (GVHD). However, the large number of cells needed to achieve the desired therapeutic effect is a major limitation to the clinical use of these cells. To enhance the suppressive potential of MSCs, two strategies have been carried out: the conditioning (licensing) and combination MSCs therapy with immunosuppressants. The cathelicidin (LL- 37) is an antimicrobial peptide that exerts various modulatory functions on the immune response, stimulating, in some contexts the production of anti-inflammatory factors, such as IL-10, and others, stimulating proinflammatory mediators. Within this context, evaluated in vitro as MSCs conditioning the LL-37 peptide enhances the suppressive potential of these cells and this peptide could be used as adjuvant of MSCs in suppression of T lymphocytes. Furthermore, we investigated whether this peptide has an effect on the proliferation and migration potential of these cells. Finally, we investigated the influence of LL-37 in the toll-like receptor type 3 expression (TLR3) and gene expression profile of MSCs. The conditioning of MSCs with LL-37 peptide did not affect the suppressive potential of these cells, however, when used as adjuvant, LL-37 increases the suppressive effect of MSCs. The LL-37 cathelicidin did not affect the proliferative capacity of MSCs, but when used as an adjuvant enhanced the migration potential of these cells. Finally, we investigate molecular mechanisms that could sustain the observed functional effects. LL-37 induced increased expression in MSCs TLR3 and overexpression of anti-inflammatory genes, which in part may explain the observed effects. In general, the results obtained in this study could serve as the basis for the development of innovative therapeutic approaches which aim to enhance the fundamental properties of MSCs as immunosuppressive effect and migration potential, ensuring at the same time, effect against opportunistic microorganisms.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2015. / Submitted by Camila Duarte (camiladias@bce.unb.br) on 2017-01-03T12:32:34Z No. of bitstreams: 1 2015_PriscillaSouzaAlves.pdf: 4434623 bytes, checksum: 8dca546d6c0b549962bd5a0df3257d9e (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2017-01-03T15:48:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_PriscillaSouzaAlves.pdf: 4434623 bytes, checksum: 8dca546d6c0b549962bd5a0df3257d9e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-03T15:48:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_PriscillaSouzaAlves.pdf: 4434623 bytes, checksum: 8dca546d6c0b549962bd5a0df3257d9e (MD5) / A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal, cujo processo inflamatório transmural e segmentar pode acometer qualquer parte do trato gastrointestinal. Embora a etiologia da DC ainda não tenha sido completamente estabelecida, a maioria dos estudos converge para a associação de vários fatores, dentre os quais destacam-se a desregulação do sistema imune. Neste contexto, este trabalho descreve o planejamento, a síntese e a avaliação biológica de novos compostos inibidores da atividade de p300 e agonistas PPAR-α e PPAR-γ como potencial estratégia multialvo para o tratamento da DC, assim como para o tratamento de outras patologias inflamatórias. A partir do ácido anacárdico, um lipídeo fenólico do liquido da casca da castanha de caju com atividade anti-inflamatória, foram sintetizados 30 derivados-alvo em rendimentos que variaram de 35% a 98%. A avaliação da atividade biológica in vitro dos compostos-alvo frente à enzima p300 revelou que os derivados ácidos LDT11 (16), LDT13 (17) e LDT30 (20) foram capazes de inibir mais de 50% da atividade enzimática na concentração de 50 μM, apresentando IC50 de 3,0 μM (16 e 17) e 10,0 μM (20). Os estudos preliminares do perfil frente a PPAR-α e PPAR-γ foram finalizados para a primeira série. Os valores de EC50 variaram de 1,5 μM a 32,0 μM para PPAR-α. e 12,4 μM, 12,1 μM, respectivamente. Considerando PPAR-γ, os derivados LDT11 (16) e LDT13 (17) mostraram-se equipotentes com EC50 em torno de 12,0 μM. As análises SAR evidenciaram o íon carboxilato e aceptor de ligação de hidrogênio como grupos farmacofórico e moduladores reconhecimento molecular e ativação de ambos PPAR-α e PPAR-γ, bem como inibição de p300. O planejamento de novos derivados, a otimização dos rendimentos das reações, bem como a avaliação de todas as séries frente à inibição NF-κB in vitro e posteriormente em modelos de colite in vivo constituem as perspectivas deste trabalho. / Crohn’s disease is an inflammatory bowel disease, whose transmural and segmental inflammatory process can affect any part of gastrointestinal tract. Although aetiology is unknown, most studies converge to an interplay of many factors, including a deregulated immune system. In this context, this work describes the design, synthesis and biological evaluation of new p300 inhibitors also PPAR-α and PPAR-γ agonists as a multi-target strategy for the treatment of Crohn’s disease and also of others inflammatory pathologies. From anacardic acid, an anti-inflammatory phenolic lipid of the cashew nutshell liquid, were synthesized 30 derivatives in yields ranging from 35% to 98%. The in vitro evaluation of p300 inhibition profile showed that the acids derivatives LDT11 (16), LDT13 (17) and LDT30 (20) were able to inhibit over than 50% of enzymatic activity at the concentration of 50 μM, with IC50 of 3.0 μM (16 and 17) and 10.0 μM (20). Preliminary studies about the PPAR activation profile were concluded to the first serie, with EC50 ranging from 1.5-32.0 μM to PPAR-α. Considering PPAR-γ, LDT11 (16) and LDT13 (17) also showed potent EC50 arround 12.0 μM. SAR studies exhibited carboxylate ion and hydrogen bond acceptor as pharmacophoric groups and molecular recognition modulators for PPAR-α/PPAR-γ activation and p300 inhibition. This work’s perspectives include new derivatives design, reaction yields optimization and the evaluation of NF-κB inhibition in vitro and posteriorly in vivo colitis models.

Orientador: Maria Terezinha Serrão Peraçoli / Banca: Ramon Kaneno / Banca: Vanessa Lara / Banca: Iracilda Z. Carlos / Banca: Sueli Calvi / Não disponível / Abstract: Silibinin is the major active component of silymarin (Silybum marianum), a polyphenolic plant flavonoid that has anti-inflammatory, cytoprotective and anticarcinogenic effects. The modulatory effect of silibinin on monocyte function against Paracoccidioides brasiliensis (Pb18) has not yet been demonstrated. The present study investigated whether the effect of silibinin on NF-kB pathways may affects the production of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-10 (IL-10), Transforming growth factor beta (TGF-β1), prostaglandin E2 (PGE2) and nitric oxide (NO), as well as the fungicidal activity of human monocytes challenged in vitro with Pb18. Peripheral blood monocytes from healthy individuals were treated with or without 5 uM and 50 uM silibinin and challenged with Pb18 or were stimulated with lipopolissaccharide (LPS). After 18 h of culture TNF-α, IL-10, TGF-β1 and PGE2 were determined by ELISA, while NO release was quantified by the accumulation of nitrite in the supernatants using the standard Griess assay. Fungicidal activity of monocytes against Pb18 was assessed after cell incubation with interferon-gamma, culture with or without silibinin for 18 h and challenge with Pb18 for 4h. NF-kB activation in the cultures was evaluated by flow cytometry and ELISA after monocyte stimulation with Pb18 or LPS for 30 min. Silibinin at 50uM concentration partially inhibited p65NF-kB activation as observed by reduction in the number of cells expressing this factor, that was confirmed by low concentration detection of p65NF-kB in the nucleus. This silibinin effects resulted in suppression of TNF-α, IL-10, TGF-β1 and PGE2 and NO production, but did not affect fungicidal activity of monocytes against Pb18. The modulatory effect of silibinin on the monocytes inflammatory response against P. brasiliensis might be important to establish an efficient and beneficial immune response of the host against the fungus / Doutor