Thesis (M.A.)--Miami University, Dept. of Psychology, 2006. / Title from first page of PDF document. Includes bibliographical references (p. 44-56).

ithium is an important psychopharmacologi- cal agent for the treatment of unipolar as well as bipolar affective disorders. Lithium has a number of side effects such as hypothyroidism and aggravation of psoriasis. On the other hand, lithium has pro-inflammatory effects, which appear beneficial in some disorders associated with immunological deficits, such as human immunodeficiency virus (HIV) infection and systemic lupus erythematosus (SLE). Therefore, immunological characteristics of lithium may be an important consideration in individualized ther- apeutic decisions. We measured the levels of the cytokines interleukin (IL)-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-22, IL-17 and tumour necrosis factor (TNF)-a in the stimulated blood of thirty healthy subjects supplemented with lithium alone, the antidepressants citalopram, escitalopram or mirtazapine alone, the combination of each antidepressant with lithium, and a no drug control. These drugs were tested under three blood stimulant conditions: murine anti-human CD3 monoclonal antibody OKT3 and the 5C3 monoclonal antibody (OKT3/5C3), phytohemagglutinin (PHA), and unstimulated blood. Lithium, alone and in combination with any of the tested antidepressants, led to a consistent increase of IL-1ß, IL-6 and TNF-a levels in the unstimulated as well as the stimulated blood. In the OKT3/ 5C3- and PHA-stimulated blood, IL-17 production was significantly enhanced by lithium. Lithium additionally increased IL-2 concentrations significantly in PHA-stimu- lated blood. The data support the view that lithium has pro- inflammatory properties. These immunological character- istics may contribute to side effects of lithium, but may also explain its beneficial effects in patients suffering from HIV infection or SLE.

The problem of adulteration of drugs, nowadays, is not limited just to cases of synthetic formulations (manufactured drugs). The presence of synthetic drugs which are illegally added to herbal formulations, especially those used in the treatment of obesity, is also recurrent. The diet pills called "natural that are the most employeed for this purpose in Brazil are currently the Caralluma Fimbriata, Cascara Sagrada, Vesiculosus Fucus, Centella Asiatica and Garcinia Cambodia. Some synthetic adjuvants are also frequently found in these formulations, such as Vitamin C, collagen and hydrochlorothiazide. This study aimed to analyze samples of herbal in 9 Brazilian states (GO, DF, SC, PR, CE, RJ, RS, SP and MG) in order to detect possible cases of tampering. 106 acquired herbal samples were analyzed using analytical methodology based on capillary zone electrophoresis (CZE) with contactless conductivity detection (C4D). 35.84% of the 106 analyzed samples, showed suspected electrophoretic peaks suspected of tampering with similar characteristics and timing of migration to the contaminants, already studied. 3.8% of the samples by synthetic drugs fenproporex and sibutramine presented adulteration, with concentrations ranging from 3.1 to 10.0 mg / g. The applied methodology allows the identification and quantification of four major adulterants presented in literature (amfepramone, fenproporex, sibutramine and fluoxetine) at concentrations above 1mg / g in weight loss capsules. / O problema da adulteração de medicamentos na atualidade não se limita apenas aos casos de formulações sintéticas (medicamentos industrializados). A presença de drogas sintéticas adicionadas ilegalmente a formulações fitoterápicas, principalmente as utilizadas no tratamento da obesidade, também é recorrente. Os emagrecedores denominados naturais mais empregados para este fim no Brasil atualmente são a Caralluma Fimbriata, Cáscara Sagrada, Fucus Vesiculosus, Centella Asiática e Garcínia Camboja. Alguns coadjuvantes sintéticos também são encontrados com freqüência nestas formulações, como Vitamina C, colágeno e hidroclorotiazida. Este trabalho teve por objetivo analisar amostras fitoterápicas de 9 estados brasileiros (GO, DF, SC, PR, CE, RJ, RS, SP e MG) a fim de detectar possíveis casos de adulteração. Foram analisadas 106 amostras fitoterápicas adquiridas empregando-se metodologia analítica baseada na eletroforese capilar de zona (CZE) com detecção condutométrica sem contato (C4D). Das 106 amostras analisadas 35,84% apresentaram picos eletroforéticos suspeitos de adulteração, com características e tempos de migração semelhantes aos dos adulterantes já pesquisados. Apresentaram adulteração 3,8% das amostras pelos fármacos sintéticos femproporex e sibutramina, com concentrações variando de 3,1 a 10,0 mg/g. A metodologia empregada possibilita a identificação e a quantificação de 4 dos principais adulterantes citados na literatura (anfepramona, femproporex, sibutramina e fluoxetina) em concentrações acima de 1mg/g em cápsulas emagrecedoras.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O sucesso do tratamento terapÃutico depende da biodisponibilidade do fÃrmaco, que pode ser afetada pela presenÃa de alimentos. Este estudo teve como objetivo avaliar a influÃncia da alimentaÃÃo na biodisponibilidade de duas formulaÃÃes de venlafaxina, administrada em cÃpsulas de liberaÃÃo prolongada em voluntÃrios sadios. Tratou-se de um estudo clÃnico, aberto, randomizado, cruzado, quatro perÃodos, duas sequÃncias, nos quais voluntÃrios sadios de ambos os sexos receberam 01 cÃpsula de venlafaxina 75mg de liberaÃÃo prolongada da formulaÃÃo teste e outra da formulaÃÃo referÃncia em cada perÃodo distinto em jejum ou alimentado, com um intervalo de sete dias. Foram coletadas 24 amostras de sangue em horÃrios previamente determinados. A concentraÃÃo da venlafaxina foi determinada utilizando o mÃtodo HPLC-MS/MS. A ausÃncia de efeito dos alimentos sobre a biodisponibilidade da venlafaxina foi indicada quando o intervalo de confianÃa de 90% para a razÃo geomÃtrica entre os estado em jejum e alimentado, esteve contido nos limites de equivalÃncia de 80-125% para o ASC0-inf, ASC0-t e Cmax quando comparado com a administraÃÃo do fÃrmaco no estado em jejum. Os eventos adversos foram monitorados durante todo o estudo. Trinta e trÃs voluntÃrios foram incluÃdos, 51,5% eram do sexo masculino (17 homens) e 48,5% do sexo feminino (16 mulheres). A idade mÃdia encontrada foi de 28,2 anos  8,6 anos, peso mÃdio de 66 kg  11,1 kg, altura mÃdia de 1,60 metros  0,1 m e Ãndice de massa corporal mÃdio (IMC) de 24,4 kg/m2  3,0 kg/m2. Os eventos adversos mais encontrados foram: cefaleia, representando 32,4%, sonolÃncia com 16,2% dos casos e nÃuseas, que representou 14,7%, dos episÃdios, nÃo havendo ocorrÃncia mais frequente em algum grupo (referÃncia ou teste) ou em estado alimentado ou jejum. Em relaÃÃo à farmacocinÃtica, nÃo foi encontrada diferenÃa estatisticamente significante na ASC0-tÃltimo e na ASC0-inf nos estados jejum versus alimentado nos grupos do medicamento referÃncia e teste; o Tmax foi menor e Cmax maior em ambos os grupos alimentados, o T1/2 foi menor no estado alimentado no medicamento teste. Em todos os parÃmetros exigidos para avaliaÃÃo do efeito dos alimentos na biodisponibilidade da medicaÃÃo referÃncia e teste estava contido no intervalo de confianÃa de 80-125%. Em relaÃÃo à bioequivalÃncia dos medicamentos, as formulaÃÃes referÃncia e teste no estado alimentado e em jejum tambÃm estavam dentro deste intervalo. Apesar de modificar alguns parÃmetros farmacocinÃticos, a alimentaÃÃo nÃo influenciou a biodisponibilidade da venlafaxina referÃncia e teste. As formulaÃÃes estudadas, cÃpsulas de liberaÃÃo prolongada de venlafaxina (produto teste e produto referÃncia) apresentaram biodisponibilidades semelhantes, quando administradas em dose Ãnica de 75 mg, por via oral a voluntÃrios sadios de ambos os sexos, em jejum e alimentados, sendo entÃo consideradas bioequivalentes para a velocidade e extensÃo de absorÃÃo. / The success of a therapeutic treatment depends upon the bioavailability of the drug, which can be influenced by food intake. This study aimed to evaluate the influence of food in the bioavailability of two formulations of venlafaxine administered at extended-release capsules in healthy volunteers. This open, randomized, crossover clinical trial was consisted of four periods, two sequences, in which healthy adult volunteers received 01 extended-release capsule of venlafaxina 75mg of test formulation and another of reference formulation in each distinct period under fasting or fed conditions, with an interval of seven days. 24 Blood samples were collected at predetermined times. Venlafaxine concentrations were determined through a HPLC-MS/MS method. The food did not influence the venlafaxine bioavailability when the 90 percent of confidence interval for the geometric ratio between fed and fasted treatment was contained in the equivalence limits of 80-125% for AUC0-inf, AUC0-t and Cmax when compared to administration of the drug in fasting condition. Adverse events were monitored during the study. Thirty-three subjects were included, 51.5% were male (17 men) and were 48.5% female (16 women). The mean age was 28.2 years  8.6 years, mean weight was 66 kg  11.1 kg, mean height was 160 cm  0.1 cm and the mean body mass index (BMI) was 24.4 kg/m2  3.0 kg/m2.. The most frequent adverse events were: headache representing 32.4%, drowsiness with 16.2% and nausea with 14.7% of all events. There was no significant difference in the frequency of occurrence in the groups (reference and test) related to the fasting or fed state. Regarding the pharmacokinetic parameters, in the statistical comparison, no difference was found in the AUC0-t and the AUC0-inf in the fasted versus fed conditions in the reference and test formulation groups. The Tmax was lower and the Cmax higher in both fed groups and the T1/2 was lower in the fed state in the test formulation. The confidence interval for all parameters required to evaluate the effect of food on the bioavailability of the reference and test formulations were within the range of 80-125%. Regarding the bioequivalence of drugs, both formulations in fed and fasted state were within the established range (80-125%). Although the food did change some pharmacokinetic parameters, feeding did not influence the bioavailability of venlafaxine in both reference and test formulations. The studied capsules of venlafaxine extended-release (test and reference products) showed similar bioavailability when administered a single oral dose of 75mg to healthy adult volunteers, fasting and fed and, thus, were considered bioequivalent to the rate and extent of absorption.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / No presente estudo avaliou-se os efeitos dos antidepressivos, amitriptilina (amt), clomipramina (clm) e maprotilina (mpt) em reaÃÃes inflamatÃrias. Ratos machos Wistar, 150-200g, foram divididos em cinco grupos (n=6), em experimentos de edema de pata (EP) e migraÃÃo de neutrÃfilos (MN) em bolsas de ar subcutÃnea. Amt, mpt (v.o.) e clm (i.p),10, 30 e 90mg/kg, foram administradas previamente ao estÃmulo inflamatÃrio (EI), carragenina (Cg-500 Â g/pata), fMLP (10â6M) ou dextran (Dx-300 Âg/pata). O edema foi aferido por hidropletismometria (Ugo Basile 7140), imediatamente antes (âtempo zeroâ) e 1, 2, 3 e 4h apÃs a aplicaÃÃo de Cg ou Dx. O aumento no volume da pata (volume do edema) foi calculado pela diferenÃa do volume apÃs a injeÃÃo do EI. Os dados demonstraram uma inibiÃÃo dose-dependente nos edemas de pata induzidos por Cg e Dx, na presenÃa dos antidepressivos. Amt, na maior dose, inibiu o EP induzido por Cg em 51,34% (p<0,05), e em 49% (p<0,05) o EP induzido por Dx. Clm, na maior e menor doses, reduziu o EP da Cg em 100% (p<0,001) e 42,45% (p<0,05), respectivamente, e em 97,26% (p<0,001) e 36% (p<0,05) o EP do Dx, respectivamente. A mpt inibiu o EP por Cg, em 60,9% (p<0,05) para a maior dose, e em 57,49% (p<0,01) e 34,42% (p<0,05) nas duas maiores doses, em ordem decrescente, no EP por Dx. Adicionalmente, amt e clm inibiram de forma dose-dependente a MN, na sexta hora, apÃs administraÃÃo de Cg. Amt na maior dose inibiu a MN induzida por Cg em 49,19% (p<0,05) e em 96,31% (p<0,001) a MN induzida por fMLP. A mpt (40 mg/kg, i.p.) inibiu a MN por Cg em 49,26% (p<0,001), e em 92,38% (p<0,001) a migraÃÃo induzida por fMLP. Do mesmo modo, a clm nas doses de 90. 30 e 10 mg/kg (i.p.), inibiu a MN por Cg em 76,46% (p<0,001), 64,4% (p<0,01) e 49,13% (p<0,05), respectivamente, e em 100% (p<0,001) a MN induzida por fMLP, na maior dose. Na avaliaÃÃo do efeito dos AD na degranulaÃÃo de mastÃcitos, observamos que a clm (90 mg/kg/i.p.) e a mpt (40 mg/kg/i.p.) reverteram em 100% a degranulaÃÃo induzida pelo composto 48/80. Amt (90 mg/kg/v.o.) tambÃm reverteu significativamente a degranulaÃÃo de mastÃcitos, alcanÃando 90,19% (p<0,001) de inibiÃÃo. Tais dados sugerem que amt, clm e mpt possuem significativa atividade antiinflamatÃria evidenciada por seus efeitos inibitÃrios na MN e edema / In the present study it was evaluated the effects of antidepressants amitriptiline (amt), clormipramine (clm) and maprotiline (mpt) in the inflammatory reaction. Male Wistar rats, 150-200g, were divided into five groups (n=6) in experiments of hind paw edema (HE) and neutrophils migration (NM) in subcutaneous air pouches. Amt, mpt (v.o.) and clm (i,p), 10, 30 and 90 mg/kg, were administrated before the inflammatory stimulus carragenin (Cg-500 Âg/paw), fMLP (10 â6M) or dextran (Dx-300 Âg/paw). Paw edema was measured with a hydroplethysmometer (Hugo Basile 7140 Plethysmometer) immediately before ( time equal zero ) and 1, 2, 3 and 4 h after the Cg or Dx challenges. The increase in paw volume (edema volume) was obtained by subtracting the paw volume measured before stimulus injection. The results demonstrate that the antidepressants induce a dose dependent reduction in the HE induced by Cg and Dx. Amt in largest dose used, inhibited the Cg-induced HE by 51,34% (p< 0,05), and the Dx-induced HE by 49% (p<0,05). Clm, in biggest and smallest dose, inhibited Cg-induced HE by 100% (p<0,001) and 42,45% (p< 0,05), respectively, and by 97,26% (p< 0,001) and 36% (p<0,05) the Dx-induced HE, respectively. The largest dose of mpt inhibited the Cg-induced HE by 60,9% (p<0,05) and at the two greatest dose, in decreasing order, inhibited the Dx-induced HE, by 57,49% (p<0,01) and 34,42% (p<0,05), respectively. Additionally, amt e clm inhibited the MN in a dose-dependently manner, in the sixth hour after Cg administration. Amt in largest dose (90 mg/kg/v.o.) inhibited the Cg-induced NM by 49,19% (p<0,05) and by 96,31% (p<0,001) the fMLP-induced NM. The mpt (40 mg/kg/i.p.) inhibited the Cg-induced NM by 49,26% (p<0,001), and by 92,38% (p<0,001) the fMLP-induced NM. In the same way, clm at the dose 90, 30 e 10 mg/kg (i.p.) inhibited Cg-induced NM by 76,46% (p< 0.001), 64,4% (p<0,01) and 49,13% (p<0,05), respectively, but the fMLP-induced NM was inhibited just by the biggest dose by 100% (p<0,001). We observed that clm (90 mg/kg/i.p.) and the mpt (40 mg/kg/i.p) completely reverted the mast cell degranulation induced by the compound 48/80. Amt (90 mg/kg/v.o.) also significantly reverted the mast cell degranulation by 90,19% (p<0,001). These data suggest that amt, clm e mpt have a significant antiinflammatory activity demonstrated by their inhibitory effects on NM and edema

nÃo hà / A doenÃa periodontal (DP) à descrita como enfermidade inflamatÃrio-imunolÃgica de natureza multifatorial, resultante da interaÃÃo de microorganismos patogÃnicos e defesa do hospedeiro, cujo desenvolvimento pode ser modificado por fatores locais, doenÃas sistÃmicas ou fatores genÃticos. Eventos psicossociais como o estresse, ansiedade e depressÃo, citam-se como fatores que podem contribuir para o agravamento do prognÃstico clÃnico de vÃrias doenÃas, inclusive a periodontite crÃnica (PC), por causar desequilÃbrio imunolÃgico, podendo diretamente aumentar a produÃÃo de citocinas prÃ-inflamatÃrias. Estresse oxidativo (EO) tambÃm à relacionado à DP e à depressÃo, por causar danos Ãs estruturas celulares, alÃm de comprometer a competÃncia imunolÃgica. Este estudo avaliou os efeitos da venlafaxina, um antidepressivo, e da vitamina E, um antioxidante, na periodontite experimental induzida por ligadura em ratos (PE). Observaram-se o estado de ansiedade, depressÃo e a perda Ãssea alveolar (POA). Foram utilizados Ratos Wistar (180-220g). Os animais foram divididos em dez grupos: falso-operado (FO); EP (veÃculo-Ãgua); FO e PE + venlafaxina (10 mg/kg e 50 mg/kg); FO e PE (veÃculo-Ãleo); FO e PE + vitamina E 500 mg/kg. A PE foi induzida pela inserÃÃo de um fio de sutura de nÃilon 3.0, em torno do segundo molar superior esquerdo, o qual permaneceu por 11 dias. A venlafaxina (10 e 50 mg/kg) e a vitamina E (500 mg/kg) foram administradas diariamente, por via oral, gavagem) durante nove dias. A avaliaÃÃo comportamental foi realizada no 10 dia da induÃÃo da PE pelos testes de labirinto em cruz elevado (ansiedade) e do nado forÃado (depressÃo). Os animais foram mortos por deslocamento cervical no 11 dia da induÃÃo da PE e suas maxilas removidas, para avaliaÃÃes posteriores. A anÃlise morfomÃtrica mostrou que os animais submetidos à PE tiveram POA significativa (p<0,001) comparado aos falso-operados (FO). A venlafaxina (10 mg/kg)) diminuiu a POA, mas nÃo estatisticamente significativa, por outro lado, verificou-se maior POA no grupo de animais submetidos à PE e tratados com venlafaxina (50 mg/kg). A anÃlise histopatolÃgica mostrou no grupo submetido à PE e tratado com veÃculo (Ãgua) infiltraÃÃo mononuclear acentuada (linfÃcitos e macrÃfagos) reabsorÃÃo do processo alveolar (restando apenas fragmento Ãsseo) e destruiÃÃo do cemento, escore 2 (2-3). O grupo submetido à PE e tratado com venlafaxina (10 mg/kg) mostrou tambÃm alteraÃÃo do osso alveolar e cemento, escore 2 (1-3), entretanto, nÃo houve diferenÃa estatÃstica. O grupo FO apresentou pequeno infiltrado inflamatÃrio, escore 0 (0-0). Estresse oxidativo tambÃm foi objeto de estudo nesta pesquisa. A peroxidaÃÃo lÃpidica (TBARS) mostrou-se aumentada no grupo de animais submetido à PE. A venlafaxina (10 mg/kg) inibiu esse aumento, demonstrando papel antioxidante. Foram realizados ensaios de imuno-histoquÃmica (TNF-&#945; e iNOS) nos tecidos gengival e periodontal dos animais. Observou-se aumento da imunomarcacÃo de ambos nos tecidos periodontais dos animais submetidos à PE, comparado ao grupo FO. O tratamento com venlafaxina nÃo inibiu essa marcaÃÃo. Os resultados envolvendo o tratamento com a vitamina E (500 mg/kg) mostraram na anÃlise morfomÃtrica das maxilas dos animais submetidos à PE e tratados com vitamina E que nÃo houve proteÃÃo quanto a POA, quando comparado ao grupo submetido à PE (p>0,05). A anÃlise histopatolÃgica mostrou infiltrado mononuclear menos acentuado no grupo submetido à PE e tratado com vitamina E, escore 2 (0-3) comparado ao grupo PE, 3 (2-3). A avaliaÃÃo oxidativa foi observada mediante mensuraÃÃo da peroxidaÃÃo lipÃdica (TBARS) e da atividade da enzima superÃxido dismutase (SOD). Os animais submetidos à PE apresentaram aumento significativo na concentraÃÃo de MDA (ÂM). O tratamento com vitamina E (500 mg/kg) inibiu esse efeito (p< 0,05). Em relaÃÃo à SOD, observou-se um decrÃscimo da atividade nos animais submetidos à PE e tratados com vitamina E. A avaliaÃÃo para TNF-&#945; e iNOS mostrou que a PE aumentou a imunomarcaÃÃo de ambos; o tratamento com vitamina E diminuiu a imunomarcacÃo para iNOS. A avaliaÃÃo comportamental mostrou que a PE nÃo estava associada a ansiedade ou depressÃo. Nos animais submetidos à PE houve perda de massa corpÃrea nos primeiros dias da induÃÃo da PE. Os tratamentos com venlafaxina e vitamina E nÃo alteraram esse resultado. A venlafaxina e a vitamina E nÃo foram capazes de inibir a POA. AlÃm disso, a venlafaxina (IRSNs) à suscetÃvel de agravar a POA na PE, quando usada em dose mais elevada. AtenÃÃo, tambÃm, deve ser dada para o uso indiscriminado de antioxidantes. O uso de vitamina E demonstrou efeito ansiogÃnico. / The periodontal disease is described as an inflammatory/imunological disease of multifactorial nature that results from an interaction between pathogenic microorganisms and host defense, whose development can be modified by local factors, systemic diseases or genetic factors. Psychosocial events such as stress, anxiety and depression, are few factors which can contribute for the aggravation of the clinical prognostic of many illnesses, including the chronic periodontitis, once it causes an immunological disequilibrium, being able to increase directly the production of proinflammatory cytokines. Oxidative stress has also been related to PD and depression, because of the damages caused to the cellular structures and for compromising the immunological competence. In order to have a greater insight, the present study evaluated the effects of venlafaxine, an antidepressant, and of vitamin E, a known antioxidant, in rat model of ligature-induced experimental periodontitis (EP). The state of anxiety, depression and alveolar bone loss were assessed. Wistar Rats (180-220g) were divided into ten groups: false-operated (SO); EP (vehicle-water); SO and EP + venlafaxine (10 mg/kg e 50 mg/kg); SO and EP (vehicle-oil); SO and EP + vitamin E (500 mg/kg). EP was induced by the insertion of a nylon wire 3.0, around the second upper left molar which remained there for 11 days. Venlafaxine (10 and 50 mg/kg) and vitamin E (500 mg/kg) were administered daily, orally, during 9 days. The behavioral evaluation was made in the 10th day of EP induction by tests of labyrinth in high cross (anxiety) and of immobility in forced swim (depression). The animals were killed by cervical dislocation on day-11 and their jaws removed, for later evaluations. The morphometric analysis showed that the animals submitted to the EP had significant alveolar bone loss (ABL, p<0.001) when compared to the false-operated ones (SO). Venlafaxine (10 mg/kg) attenuated ABL, but it was not statistically significant; on the other hand, it was observed a greater ABL in the group of animals submitted to EP and treated with venlafaxine (50 mg/kg). The histopathological analysis showed in the group submitted to the EP and treated with vehicle (water), significant mononuclear infiltrate (lymphocytes and macrophages), reabsorption of alveolar process (with only bone fragment left) and cement destruction score of 2 (2-3). The group submitted to the EP and treated with venlafaxine (10 mg/kg) also showed similar alterations of the alveolar bone and cementum, with a score of 2 (1-3), otherwise there was no statistical difference. The group SO showed a small or negligible inflammatory infiltrate, score 0 (0-0). Oxidative stress was also the object of evaluation in this study. Increased lipid peroxidation (TBARS) was evident in the group submitted to EP. Venlafaxine (10 mg/kg) reverted it, showing an antioxidant role. Immuno-histochemmical tests were performed (TNF-&#945; and iNOS) in the gingival and periodontal tissues of the animals revealed an increased immunoreactivity scores in the group of animals submitted to EP, compared to SO group. Venlaflaxine treatment did not reduce these scores. Morphometric analysis of the jaws from EP rats treated with vitamin E (500mg/kg) showed no protection from ABL, when compared to EP controls. The histopathological analysis showed less mononuclear infiltrate in the group submitted to the EP and treated with vitamin E, score 2(0-3) when compared with the group EP, 3 (2-3). The oxidant stress evaluation through the measurement of lipid peroxidation (TBARS) and the activity of the enzyme superoxide dismutase (SOD) showed a significant increase in the concentration of MDA (ÂM) as well as SOD in animals on EP. Treatment with vitamin E (500 mg/kg) prevented the lipid peroxidation (p<0.05), and also showed a small decrease in SOD activity. The evaluation for TNF-&#945; and iNOS immunoreactivities, EP rats showed an increased immunoreactivity scores for both TNF-&#945; and iNOS, treatment with vitamin E reduced the immunoscores for iNOS only. The behavioral evaluation demonstrated that EP was not associated with anxiety or depression. As regards to body weight changes, rats on EP gained less body weights in the first days of induction of EP. Venlafaxine and vitamin E treatments did not change these results. These data allow us to conclude that venlafaxine as well as vitamin E treatments do not prevent ABL. Venlafaxine (IRSNs) is susceeptible to exarcerbate the ABL in EP when used in high dose. Attention should also be given to the indiscriminate use of antioxidants. The use of vitamin E showed anxiogenic effect.

A relação entre as alterações estruturais cerebrais e a resposta ao tratamento da depressão em idosos continua a ser uma área intrigante de pesquisa. Neste estudo, foram investigadas diferenças quanto ao volume total e regionalizado de substância cinzenta e branca em exames de ressonância magnética (RM) de idosos com depressão (de acordo com os critérios do DSMIV-TR) e de controles. Além disso, para melhor compreender a fisiopatologia da depressão no idoso, o volume total das hiperintensidades em substância branca foi quantificado e comparado entre os grupos. A amostra foi composta por 30 idosos com depressão e 22 controles. Os idosos com depressão foram divididos em grupos de acordo com o uso prévio de antidepressivos, a resposta ao tratamento farmacológico, assim como de acordo com a idade de início da depressão. As imagens de RM foram processadas utilizando o programa Statistical Parametric Mapping e a morfometria baseada em voxel (DARTEL). A quantificação do volume total das hiperintensidades em substância branca foi realizada através de uma variação do método automático conhecido como Expectation Maximization Segmentation (EMS). Na análise do cérebro inteiro, encontramos uma redução volumétrica significativa no giro reto e no córtex orbitofrontal bilateralmente em pacientes em comparação com os controles.Além disso, os pacientes que não estavam em uso de antidepressivos no momento da aquisição da RM apresentaram uma redução volumétrica ainda maior no giro reto e no córtex orbitofrontal bilateralmente. Pacientes com uso prévio de antidepressivos mostraram uma redução volumétrica no giro reto e córtex orbitofrontal bilateralmente em comparação com os controles e pacientes sem uso prévio de antidepressivos apresentaram uma redução ainda maior no giro reto e no córtex orbitofrontal bilateralmente em comparação com os controles. De acordo com seu estado de remissão após o uso de um algoritmo de tratamento farmacológico da depressão em idosos, os pacientes foram classificados nos grupos remissão e não remissão. O grupo remissão apresentou uma redução volumétrica no giro reto e no córtex orbitofrontal bilateralmente e no pólo temporal médio direito, em comparação com o grupo controle. O grupo não remissão mostrou uma redução volumétrica ainda maior no giro reto e no córtex orbitofrontal bilateralmente em comparação com o grupo controle. Para investigar fatores preditores de remissão, foi utilizada uma regressão logística. A pontuação inicial do Mini Exame do Estado Mental e o volume corrigido (para o volume total de substância branca) inicial do córtex orbitofrontal superior lateral esquerdo classificaram os pacientes de acordo com a resposta ao tratamento farmacológico. As mesmas análises estatísticas foram realizadas em relação ao volume de substância branca. Pacientes sem uso prévio de antidepressivos mostraram uma redução volumétrica no giro frontal superior direito em comparação com os controles. Além disso, o grupo com depressão de início tardio apresentou um aumento volumétrico no lóbulo posterior esquerdo do cerebelo em comparação com o grupo controle. Em relação ao volume total das hiperintensidades de substância branca, a amostra final processada com o EMS foi constituída por 22 pacientes e 19 controles. As mesmas comparações entre grupos descritas anteriormente foram realizadas e não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os grupos. Foi realizada uma nova regressão logística para investigar fatores preditores de remissão nessa amostra menor, incluindo o volume total de hiperintensidades de substância branca e não foi encontrado resultado estatisticamente significante. Em conclusão, os idosos com depressão apresentam redução volumétrica no giro reto e no córtex orbitofrontal bilateralmente e isso pode ser uma característica da depressão em idosos e um potencial biomarcador dessa condição. O uso de antidepressivos pode proteger contra a redução volumétrica de substância cinzenta e branca e parece ter um efeito neurotrófico nesses pacientes. Além disso, déficit cognitivo e redução de substância cinzenta no córtex orbitofrontal superior lateral esquerdo no início do estudo podem ser preditores de pior resposta ao tratamento farmacológico da depressão no idoso. Estudos longitudinais, com amostras maiores e com pacientes com depressão mais grave poderão contribuir para uma melhor compreensão da fisiopatologia da depressão em idosos / The association between structural brain changes and treatment response in patients with late-life depression (LLD) remains an intriguing area of research. This magnetic resonance imaging (MRI) study investigated the baseline gray and white matter volume of elderly with and without major depression (according to the DSM-IV-TR criteria). Moreover, to better understand the pathophysiology of LLD, white matter hyperintensities total volume was quantified and compared among groups. The sample consisted of 30 elderly patients with depression and 22 elderly healthy controls. Depressed patients were classified according to their previous use of antidepressants, to their response to pharmacological treatment, and to their age of depression onset. Brain MRI scans were processed using statistical parametric mapping and voxel-based morphometry (DARTEL). White matter hyperintensities total volume was conducted with a variation of an automatic method known as Expectation Maximization Segmentation (EMS). In the whole-brain analysis, we found a significant volumetric reduction in the gyrus rectus and in the orbitofrontal cortex (OFC) bilaterally in patients in comparison with controls. Additionally, patients who were not taking antidepressants at the time of the MRI had an even greater volumetric decrease in the gyrus rectus and in the orbitofrontal cortex bilaterally. Besides, we classified patients according to their previous antidepressant use (with or without) and compared them with controls. Patients with previous antidepressant use had a volumetric reduction in the gyrus rectus and in the OFC bilaterally in comparison with controls and patients without previous antidepressant use had an even greater reduction in the gyrus rectus and in the OFC bilaterally in comparison with controls. According to their remission status after the use of a pharmacologic algorithm treatment, patients were classified in remitted or not remitted. In comparison with controls, remitted patients showed a volumetric reduction in a cluster that included the gyrus rectus and in the OFC bilaterally and in another cluster that included the right middle temporal pole. Non-remitted patients showed an even greater volumetric reduction in the gyrus rectus and in the OFC bilaterally compared with controls. A logistic regression was used to investigate baseline predictive factors of remission. Baseline Mini Mental State Examination scores and the left superior lateral OFC standardized (to the total gray matter volume) volume classified patients with respect to their remission status. Regarding white matter volume, the same statistical analyses were conducted. Patients without previous antidepressant use showed a volumetric reduction in the right superior frontal gyrus in comparison with controls. In addition, late onset depression group had a volumetric increase in the left posterior cerebellum lobe in comparison with controls. In relation to the white matter hyperintensities total volume, 22 patients and 19 controls were processed with EMS. The same comparisons among groups were conducted and no statistical significant difference was found. A logistic regression was conducted to investigate baseline predictive factors of remission in this smaller sample, including the white matter hyperintensities total volume and no statistically significant result was found. In conclusion elderly with depression have volumetric reduction in the gyrus rectus and in the OFC bilaterally and this may be characteristic of late life depression and a potential biomarker of this condition. Antidepressant use seems to protect against gray matter reduction and to have a neurotrophic effect. In addition, cognitive deficits and regional gray matter abnormalities at baseline seem to be predictors of worse response to antidepressant treatment. Further longitudinal studies with larger sample size and more severe depression intensity may contribute to a better understanding of the pathophysiology of depression in the elderly

A monitorização terapêutica tem sido descrita como valioso recurso clínico, na individualização do regime de dosagem, de acordo com a concentração do fármaco e/ou de seus produtos de biotransformação, em amostras de plasma ou soro, coletadas com base no contexto clínico e nos princípios da farmacocinética. Em razão da complexidade dos fluidos biológicos e da baixa concentração dos fármacos nestas matrizes, a etapa de preparo de amostra, extração, pré-concentração dos analitos e eliminação dos interferentes, têm sido requerida para o desenvolvimento de métodos cromatográficos com alta sensibilidade e seletividade analítica. A extração sortiva em barra de agitação (SBSE), recente técnica de preparo de amostra, baseia-se no equilíbrio de sorção do analito entre as fases: extratora (polidimetilsiloxano) e amostra aquosa. A fase extratora PDMS é a única disponível no mercado, o que tem limitado a sensibilidade e a seletividade analítica da técnica SBSE. O uso de polipirrol (PPY) como fase extratora está relacionado às diferentes interações de seus grupos funcionais (hidrofóbica, &#61552;-&#61552;, com o grupo funcional polar, troca iônica, ácido-básica, dipolo-dipolo e dipolo induzido-dipolo.) com os analitos. Neste trabalho, uma nova fase extratora SBSE, com o revestimento misto PDMS/PPY foi avaliada para análises de antidepressivos em amostras de plasma, por cromatografia líquida de alta eficiência. A otimização das variáveis SBSE: tempo e temperatura de extração, tempo de dessorção e pH da matriz biológica, baseada no equilíbrio de sorção dos analitos entre as fases: polimérica (PDMS/PPY) e fluido biológico, permitiu a determinação dos analitos em concentrações plasmáticas que contemplam o intervalo terapêutico. A presença de estrutura porosa (PPY) e não porosa (PDMS) na superfície polimérica da barra extratora SBSE-PDMS/PPY foi confirmada através de análises por Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV). De acordo, com os resultados obtidos nas análises de MEV e nas análises (individuais e simultâneas) de amostras de plasma enriquecidas com os analitos, os mecanismos de retenção dos fármacos junto à superfície PDMS/PPY ocorreram através dos processos de adsorção (PPY) e absorção (PDMS). A validação analítica foi realizada segundo as normas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. O método padronizado apresentou linearidade no intervalo de concentração plasmática que variou dos limites de quantificação a 500 ng mL-1, coeficientes de determinação maiores que 0,994, precisão inter ensaios com coeficientes de variação menores que 15% e exatidão de 96% a 106%. Os valores de limites de quantificação obtidos são congruentes com a menor concentração plasmática do intervalo terapêutico preconizado. O método SBSE-PDMS/PPY padronizado e validado foi utilizado para determinações dos antidepressivos, sertralina, duloxetina e fluoxetina em amostras de plasma de pacientes, em terapia com estes fármacos. Desta forma, o método SBSE-PDMS/PPY poderá ser empregado para fins de monitorização terapêutica. / Therapeutic drug monitoring has been described a valuable clinical resource for the customization of the dosage regimen, in accordance with the drug concentration and/or its biotransformation products, in of plasma or serum samples, collected on the basis of clinical context and pharmacokinetics principles. Due the complexity of biological fluids and the low concentration of the drug in these matrices, an stage of sample preparation, extraction, pre-concentration of the analytes and elimination of the interferents has been required for the development of chromatographic methods with high sensitivity and analytical selectivity. Stir bar sorptive extraction (SBSE), a recent sample preparation technique, is based on the sorption equilibrium of the analytes between the polydimethylsiloxane (PDMS) and aqueous phases. PDMS is the only commercially available extraction phase (SBSE), which has limited the analytical sensitivity and the selectivity of the SBSE technique. The use of polypyrrole (PPY) as extraction phase is related to the different interactions of its functional groups (&#61552;-&#61552; interactions, polar groups interactions, acid-base, dipole-dipole, dipole-induced-dipole) and the analytes. In this work, a new SBSE extraction phase, with a PDMS/PPY coating was evaluated for the analysis of antidepressants in plasma samples by High Performance Liquid Chromatography. The optimization of the SBSE variables extraction time and temperature, dessorption time and pH of the biological matrix based on the sorption equilibrium of the analytes between the polymeric (PDMS/PPY) and biological fluid phases, allowed determination of the analytes in plasmatic concentrations that correspond to the therapeutic interval. The presence of a porous structure (PPY) as well as no none, porous (PDMS), on the polymeric surface of SBSE-PDMS/PPY was confirmed by Scanning Electron Microscopy (SEM) analyses. In agreement with the results obtained by SEM analyses and individual and simultaneous analyses of the plasma samples spiked with the analytes, the mechanisms of drugs retention on the surface of PDMS/PPY occur through adsorption (PPY) and absorption (PDMS). Analytical validation was carried through according to the norms of the National Agency of Sanitary Vigilance. The standardized method presented linearity in the plasmatic interval concentrations that varied from the limits of quantification to 500 ng mL-1, the determination coefficients were higher than 0.994, inter precision assays with coefficients of variation lower than 15%, and accuracy from 96% to 106%. The quantification value limits were in agreement with the lowest plasmatic concentration of the established therapeutical interval. The standardized and validated SBSE-PDMS/PPY method was used for determination of sertraline, duloxetine and fluoxetine in plasma patient samples under therapy with these drugs. Thus, the SBSE-PDMS/PPY method could be used for therapeutic drug monitoring.

As recentes técnicas miniaturizadas de preparo de amostra, microextração em fase sólida (SPME) e in tube SPME, apresentam uma série de vantagens em relação aos métodos clássicos de extração (extração líquido-líquido e extração em fase sólida), tais como: não requer instrumentação analítica sofisticada, utilização de pequenas quantidades de solventes orgânicos, rápido processo operacional, permite automação das análises, a reutilização das fases extratoras, e integra em um único sistema a extração, concentração e introdução da amostra no cromatográfico. Esta dissertação tem como objetivo a padronização, validação e comparação dos métodos SPME/LC-UV com dessorção off line e in tube SPME/LC-UV, para a análise dos antidepressivos da nova geração (mirtazapina, citalopram, paroxetina, duloxetina, fluoxetina e sertralina) em amostras de plasma para fins de monitorização terapêutica. As variáveis: fase extratora, pH da matriz, tempo e temperatura de extração e de dessorção e força iônica apresentaram grande influência na eficiência do processo SPME. O método SPME/LC-UV padronizado, apresentou limite de quantificação (LQ) de 25 a 50 ng mL-1, ampla faixa de linearidade (LQ ? 500 ng mL-1, r2 > 0,9970) e precisão inter ensaios com coeficientes de variação menor que 15% para todos os analitos. Apesar das baixas taxas de recuperação obtidas, de 8,1% (citalopram) a 17,1% (mirtazapina), o método SPME/LC-UV apresentou seletividade e sensibilidade analítica adequada. As variáveis: pH da matriz, fluxo e número de ciclos aspirar/dispensar e volume de amostra apresentaram grande influência na eficiência do processo in tube SPME. A etapa de precipitação de proteínas do plasma, anterior ao processo de extração, foi necessária para a eliminação dos compostos endógenos. O método in tube SPME/LC-UV padronizado apresentou seletividade adequada, precisão inter ensaios com coeficiente de variação menor que 10%, LQ de 20 a 50 ng mL-1, linearidade na faixa de concentração do LQ a 500 ng mL-1, com r2 > 0,9983 para todos os analitos e recuperação absoluta de 5,32% (mirtazapina) a 43,5% (sertralina). A técnica in tube SPME, quando comparada à SPME, permitiu a automação das análises, menor exposição do analista às amostras biológicas e solventes orgânicos, menor tempo de análise e menor volume de amostra de plasma. A eficácia dos métodos, SPME/LC-UV e in tube SPME/LC-UV, foi comprovada através das análises de amostras de plasma de pacientes em terapia com os antidepressivos, para fins de monitorização terapêutica. / The recent miniaturized sample techniques preparation, solid phase microextraction (SPME) and in tube SPME, present several advantages when compared with classic extraction methods (liquid-liquid extraction and solid phase extraction), such as: it does not require sophisticated analytical instrumentation, use small organic solvent amounts, fast operational process, automation of the analyses, reuse extraction phases, and incorporates, into a single procedure, sample extraction, concentration and sample introduction. The aim of this work is development, validation and comparison of methods SPME/LC-UV with off line desorption and in tube SPME/LC-UV, for analyses of antidepressants of the new generation (mirtazapine, citalopram, paroxetine, duloxetine, fluoxetine and sertraline) in plasma samples for therapeutic drug monitoring. Variables: extraction phase, matrix pH, time and temperature of extraction and desorption and ionic strength showed great influence in SPME process efficiency. The method SPME/LC-UV presented limit of quantification (LOQ) variety from 25 to 50 ng mL-1, wide range the of linearity (LOQ 500 ng mL-1, r2 > 0.9970) and interassays precision with coefficient of variation lower than 15% for all analytes. Although the low recovery, from 8.1% (citalopram) to 17.1% (mirtazapine), the method SPME/LC-UV presented adequate selectivity and analytical sensitivity. Variables: matrix pH, flow and number of aspirate/dispense cycles and sample volume showed great influence in the in tube SPME process efficiency. The protein precipitation of the plasma steps, previous to the extraction process, was necessary for the endogenous compounds elimination. The method in tube SPME/LC showed adequate selectivity, interassays precision with coefficient of variation lower than 10%, LOQ variety from 20 to 50 ng mL-1, linearity in range concentration from LOQ to 500 ng mL-1, with r2 > 0.9983 for all analytes and recovery from 5.32% (mirtazapine) to 43.5% (sertraline). The technique in tube SPME, compared with the SPME, permitted the automation of the analyses, minor exposition of the analyst to the biological samples and organic solvent, shorter analyses time and minor plasma sample volume. The effectiveness methods, SPME/LC-UV and in tube SPME/LC-UV, was proven through the analyses of plasma samples of patients in therapy with antidepressants, for therapeutic drug monitoring.

O objetivo deste estudo foi realizar uma analises econômica dos fármacos antidepressivos aplicáveis no tratamento da distimia, objetivando o uso racional de fármacos. O debate a cerca da competição alegada aos novos fármacos antidepressivos (SSRI e atípicos) e os antigos, menos dispendiosos como TCAs e IMAOs têm implicações para a prática clínica e prescrições. Distimia é uma depressão de natureza crônica mas de menor severidade que a depressão maior. Vários tratamentos com diferentes fármacos têm sido propostos, mas em decorrência de muitas variáveis, não é possível até o presente momento determinar qual o tratamento de escolha . A conclusão foi que a escolha do fármaco deve ser realizada levando-se em conta características individuais, efeitos colaterais e custos. / The objective of this study was to do the economic analyses of antidepressant drugs support for the treatment of dysthymia for the rational use perspective of antidepressants d rugs. The debate over the competing claims newer antidepressants drugs (SSRIs and atypical) and the older, cheaper TCAs and IMAOs has implications for clinical practive and prescribing expenditure. Dysthymia is a depressive disorder of chronic nature but of less severity than major depression. Many d rug treatments have been proposed for the treatment of dysthymia, but with so many potencial comparisons it is not possible at the present time to determine which is the treatment of choice. The conclusion was that the choice of drug must be made maching patient individual characteristics, side-effects and costs.