Orientador: Telma Gonçalves Carneiro Spera de Andrade / Banca: Camila Marroni Roncon / Banca: Miriam Mendonça Morato de Andrade / Resumo: Fármacos antidepressivos como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs; exemplos: fluoxetina e escitalopram) são drogas de primeira escolha no tratamento dos Transtornos de Ansiedade Generalizada (TAG) e do Transtorno do Pânico (TP). No entanto, apesar de eficazes na terapêutica, esses fármacos apresentam limitações no seu uso, tais como: os efeitos desejados ocorrem somente após administração crônica, em torno de 3 a 4 semanas após o início do tratamento; a proporção relativamente alta de pacientes que não respondem à medicação e o frequente aumento nos níveis de ansiedade desse pacientes no início do tratamento, levando à descontinuidade do uso destas drogas. Nesse sentido, há grande interesse na busca de novas estratégias de tratamento, identificando outros sistemas de neurotransmissão que possam estar relacionados à etiologia e, consequentemente, ao tratamento desses transtornos de ansiedade. Estudos prévios apontaram o envolvimento de opioides endógenos na modulação da ansiedade. Mais especificamente em relação ao TP, já se constatou que mecanismos opioides favorecem a atividade inibitória da serotonina em neurônios da Substância Cinzenta Periaquedutal Dorsal (SCPD) que modulam a fuga/pânico, possivelmente por meio da formação de heterodímeros entre receptores 5-HT1A e μ-opioide. Com base em tais aspectos, o presente estudo teve por objetivo investigar o efeito da Buprenorfina, um agonista parcial de receptores µ-opioide e antagonista de receptores κ-op... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Antidepressant drugs such as the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI; examples: fluoxetine and escitalopram) are first choice drugs for treating Generalized Anxiety Disorders (GAD) and Panic Disorder (PD). However, in spite of being therapeutically effective, such drugs present use limitations, such as: the desired effects occur only after chronic administration, within 3 to 4 weeks after the beginning of treatment; a relatively high proportion of patients who do not respond to the drug and the frequent increase of anxiety levels of such patients at the beginning of the treatment, leading to discontinuity in the use of such drugs. Along these lines, there is a great interest in the search of new treatment strategies, identifying other neurotransmission systems which may be related to the etiology and, consequently, to the treatment of such anxiety disorders. Previous studies pointed to the involvement of endogenous opioids in anxiety modulation. More specifically in relation to PD, one has found out that opioid mechanisms favor the inhibitory activity of serotonin in periaqueductal grey matter (dPAG) neurons which modulate escape/panic, probably by means of the formation of heterodimers between 5-HT1A and μ-opioide receptors. Based on such features, this study was carried out aiming at investigating buprenorfine effects, a partial μ-opioide receptor agonist and κ- opioidereceptor antagonist, on the manifestation of defensive behaviors related to GA... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-24T14:28:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 262305.pdf: 1360095 bytes, checksum: cebb4ec2f79926d9bedfaac6f68ad9cb (MD5) / Major depression is a chronic, severe, life threatening disease, and one of the most prevalent forms of mental illness in the occidental world. The monoamine theory of depression postulates that this disease results from a deficiency of brain monoaminergic activity, however other neural systems and biochemical process, like oxidative stress, appear to be involved in its pathogenesis. á-Tocopherol, the most active and abundant form of vitamin E, is the major fat-soluble chain-breaking antioxidant of the human organism. Studies have shown that major depression is accompanied by a significant reduction in serum vitamin E concentrations, but no study was conducted in animal models of depression. This study investigated the effect of acute and chronic treatment with á-tocopherol in the forced swim test (FST) and in the tail suspension test (TST), two widely used behavioral tests that predict the efficacy of antidepressant treatments. The oral treatment with á-tocopherol at the doses of 30 and 100 mg/kg reduced the immobility time in the FST and in the TST. The i.c.v. administration of á-tocopheryl phosphate was also able to reduce the immobility time in the FST (0.1 and 1 nmol/site) and in the TST (0.01 nmol/site). The acute treatment with á-tocopherol had no effect in the locomotor activity of animals. In addition, the chronic treatment (4 weeks) with á-tocopherol at the dose of 10 mg/kg reduced the immobility time in the FST, without causing any alteration in the the locomotor activity of animals in the open-field test. Considering the well-known role of vitamin E as an antioxidant, the effect of chronic treatment with á-tocopherol in the glutathione (GSH) antioxidant system was investigated. The chronic treatment with á-tocoferol (10 mg/kg) increased the GSH levels in the hippocampus and in the prefrontal cortex. Moreover, the treatment with á-tocopherol increased the glutathione peroxidase and glutathione reductase activity in the hippocampus (10 mg/kg) and in the prefrontal cortex (10-100 mg/kg). Additionally, this study investigated the involvement of the monoaminergic (serotonergic and noradrenergic) and glutamatergic systems, and of the L-arginine-NO pathway, in the antidepressant-like effect of á-tocopherol in the FST. The anti-immobility effect of á-tocopherol (100 mg/kg, p.o.) was prevented by the pre-treatment of mice with PCPA (100 mg/kg, i.p., four consecutive days), prazosin (1 mg/kg, i.p.), yohimbine (1 mg/kg, i.p.), NMDA (0.1 pmol/site, i.c.v.), D-serine (30 ìg/site, i.c.v.), L-arginine (750 mg/kg, i.p.), SNAP (25 ìg/site, i.c.v) and sildenafil (5 mg/kg, i.p.), but not with propranolol (2 mg/kg, i.p.). In addition, a sub-effective dose of á-tocopherol (10 mg/kg, p.o.) produced a synergistic antidepressant-like effect with WAY100635 (0,1 mg/kg, s.c.), pindolol (32 mg/kg, i.p.), fluoxetine (10 mg/kg, p.o.), phenylephrine (5 mg/kg, i.p.), clonidine (0,06 mg/kg, i.p.), desipramine (8 mg/kg, p.o.), MK-801 (0.001 mg/kg, i.p.), L-NNA (0.3 mg/kg, i.p.), methylene blue (18 mg/kg, i.p.) and ODQ (30 pmol/site, i.c.v.). This study showed that acute and chronic treatment with á-tocopherol produces a specific antidepressant-like effect in animal models of depression. Our results also suggest that the chronic treatment with á-tocopherol improves the antioxidant defences in the hippocampus and in the prefrontal cortex of mice. Moreover, the effect of the acute administration of á-tocopherol in the FST seems to be mediated, at least in part, by an interaction with serotonergic (through 5-HT1A receptors) and noradrenergic (through á1 e á2-adrenoceptors) systems and by the inhibition of NMDA receptors and of NO and cGMP synthesis.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Filosofia e Ciências Humanas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Humanas, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T08:53:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 282542.pdf: 1661074 bytes, checksum: d87cc4e35dc66275e78cb7f7a637cb4b (MD5) / Se a dor e o sofrimento são inerentes à condição humana, a forma como lidamos com essas condições tem sido diversa em diferentes contextos socioculturais e históricos. O uso de medicamentos chamados antidepressivos para tratar situações relacionadas à tristeza com sintomas que caracterizam sofrimento físico e psíquico é uma estratégia terapêutica na biomedicina desde o surgimento dessas drogas. O uso abusivo desses medicamentos tem sido questionado. Estão sendo levantadas questões como a redução do sofrimento a aspectos puramente biológicos, excluindo desse modo uma abordagem compreensiva de problemas de saúde que não estariam restritos apenas à intervenção em alterações bioquímicas endógenas. O objetivo deste estudo é conhecer o modo como a armacologia e os medicamentos antidepressivos foram apresentados a profissionais e estudantes de medicina ao longo da segunda metade do século XX e analisar quais as estratégias argumentativas utilizadas para justificar o uso dessas drogas a partir do discurso científico. Para atingir esse objetivo, foram analisadas as diferentes edições do principal livro-texto de farmacologia, utilizado no século XX em diferentes países como modo de divulgação do conhecimento científico: o livro Goodman e Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica, conhecido como a #bíblia da farmacologia#. Inicialmente foi feita uma abordagem dos quadros relacionados à depressão, categoria médica que deu origem aos #antidepressivos#, a partir da melancolia nos primórdios da biomedicina. Foram abordados textos de médicos como Pinel, Esquirol e Dagonet, do início do período em que #nasce# a medicina moderna, a segunda metade do século XVIII e o século XIX, com uma breve passagem pelo início do século XX, quando surgem os trabalhos de autores como Kraepelin e Freud, trazendo a questão da imprecisão dos diagnósticos médicos na área do sofrimento psíquico. Os livros-texto de Goodman e Gilman, desde sua 1ª edição (em 1941) até a 11ª edição (em 2006), foram analisados a partir de uma perspectiva histórica, utilizando como estratégia metodológica a análise de discurso. Buscou-se identificar questões que influenciaram tanto o desenvolvimento da farmacologia quanto o desenvolvimento dos medicamentos chamados antidepressivos. A partir da análise dos textos, pode-se concluir que: existe dificuldade para especificar as situações em que os antidepressivos são utilizados, por causa das incertezas do iagnóstico clínico; as tentativas realizadas a partir do conhecimento farmacológico para estabelecer uma relação causal entre diferentes substâncias endógenas e os sintomas clínicos não são comprovadas até a última edição do livro-texto; os avanços na área do conhecimento técnico-científico no sentido de controle dos sintomas têm obtido um êxito relativo (pelo menos em curto prazo, como, por exemplo, no controle dos efeitos colaterais e na facilidade de administração dos medicamentos), sendo esse um aspecto que tem dado força à expansão do uso dos antidepressivos; esses medicamentos, inicialmente utilizados para tratar sintomas depressivos (no sentido de pouca ou baixa atividade corporal) vêm tendo seu uso ampliado progressivamente para situações que não estão relacionadas aos sintomas que inicialmente lhes deram esse nome (antidepressivos); o desenvolvimento das pesquisas em farmacologia está vinculado a saberes e práticas de outras áreas do conhecimento, que, por sua vez, determinam o desenvolvimento de medicamentos; e, por fim, a industria farmacêutica está ligada ao desenvolvimento da farmacologia desde os primórdios desta. / If pain and suffering are inherent to the human condition, the manner in which we deal with such conditions has been diverse in different sociocultural and historical contexts. The use of antidepressive medication to cure conditions related to sadness, which can demonstrate symptoms characterized by physical and psychic suffering, is a biomedicinal therapeutic strategy used since the emergence of such drugs. The abuse of such medication has become highly questioned. Inquiries have surfaced in relation to the reduction of suffering to purely biological aspects, thereby excluding a comprehensive approach of health problems that would not be solely restricted to an intervention of endogenous biochemical alterations. The aim of this study is to identify how pharmacology and the antidepressant drugs were introduced to physicians and medical students in the second half of XX century and to analyze which argumentative strategies are utilized in justifying the use of such drugs via scientific discourse. In order to achieve this aim, we have analyzed the different editions of the primary textbook of pharmacology, used in various countries during the XX century as a means of disseminating scientific knowledge: Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, the commonly recognized #bible of Pharmacology#. Initially examined are the clinical conditions related to depression, a medical category that gave origin to #antidepressants#, by means of melancholia in the early days of biomedicine. Analyzed were texts from doctors such as Pinel, Esquirol, and Dagonet from earlier periods, in which modern medicine was #born#, the second half of the XVIII century, the XIX century, and a brief passage through the beginning of the XX century, when works from such authors as Kraeplin and Freud brought forth questions regarding the imprecision of medical diagnosis in the area of psychological distress. Goodman and Gilman#s textbooks, from the first edition (in 1941) through the eleventh edition (in 2006), have been analyzed from a historical perspective, using discourse analysis as a methodological strategy. We tried to identify issues that influenced both the development of knowledge in the area of pharmacology as well as the development of such medications labeled antidepressants. From the analysis of texts, one can conclude that: difficulties exist when specifying the situations in which the antidepressants are utilized, via the uncertainties of clinical diagnosis; the attempts, from de pharmacological knowledge, to establish a causal relationship between various endogenous substances and clinical symptoms are not supported in any of the textbook editions; the advances in the field of technicalscientific knowledge in order to control the symptoms have obtained a relative amount of success (at least short-term, for example, in the control of side effects and in the ease of administering medication), this being one aspect that has given strength to the expansion of antidepressants being used; these drugs, originally used to treat depressive symptoms (in the sense of little or low body activity), have had their use extended progressively to situations that are not related to the symptoms that initially gave them that name (antidepressants); the development of research in pharmacology is linked to understandings and practices from other areas of knowledge, which in turn determine the development of such drugs as antidepressants; and finally, that the pharmaceutical industry is associated to the development of pharmacology since its inception.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T00:13:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 292958.pdf: 4044585 bytes, checksum: 30597a5b732a080b5e5766348b28d352 (MD5) / Atualmente, drogas com atividade antidepressiva, como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, são os fármacos de primeira escolha no tratamento de um amplo espectro dos transtornos de ansiedade. Resultados pré-clínicos demonstraram que o tratamento agudo ou crônico com [Nphe1,Arg14,Lys15]N/OFQ-NH2 (UFP-101), antagonista peptídico competitivo do receptor NOP para nociceptina, apresentou um efeito do tipo antidepressivo. Entretanto, existem poucas evidências sobre os efeitos do bloqueio dos receptores NOP com UFP-101 nos comportamentos relacionados com medo e ansiedade. Assim, este trabalho teve como objetivo inicial avaliar os efeitos da administração central de UFP-101 no comportamento de ratos avaliados no labirinto em T elevado (LTE). O LTE é um modelo animal que permite a medida simultânea de dois comportamentos defensivos - a esquiva inibitória e a fuga, que estão relacionadas com o transtorno de ansiedade generalizada e o transtorno de pânico, respectivamente. A administração no ventrículo lateral de UFP-101 (1 e 3 nmol) promoveu, via receptor NOP, um efeito do tipo ansiolítico, pois o pré-tratamento com N/OFQ (3 nmol), agonista NOP, preveniu a redução da latência de esquiva inibitória promovida pelo UFP-101. A latência de fuga e a atividade locomotora avaliada no campo aberto (CA) não foram alteradas por nenhum tratamento. O tratamento prévio com os inibidores de peptidase, bestatina (2 nmol) e fosforamidon (2 pmol) sugeriu que o efeito comportamental produzido pela administração no ventrículo lateral de UFP-101 (1 nmol) no LTE parece ser proveniente de um fragmento C-terminal produto da degradação enzimática do peptídeo, pois a bestatina, um inibidor de aminopeptidase-N, impediu esse efeito. Já o tratamento prévio com fosforamidon e a interação bestatina+fosforamidon não alterou o efeito do UFP-101 no LTE. Além disso, a latência de fuga no LTE e a atividade locomotora no CA não foram alteradas por nenhum tratamento. A inibição da síntese de serotonina com 4-cloro-DL-fenilalanina (PCPA, 100 mg/Kg, I.P., 4 dias) preveniu o efeito do tipo ansiolítico do UFP-101 (1 nmol) no LTE, indicando a participação do sistema serotonérgico neste efeito. A administração de UFP-101 (1, 3 ou 10 pmol) no núcleo dorsal da rafe reduziu a latência de esquiva inibitória no LTE. Novamente, a latência de fuga no LTE e a atividade locomotora no CA não foram alteradas. No teste de esconder esferas (TEE), a administração central de UFP-101 (0,3, 1 e 3 nmol) reduziu significativamente o número de esferas escondidas, indicando um efeito do tipo ansiolítico. Este efeito foi resistente ao bloqueio por naloxona (1 mg/Kg, I.P., sem efeito per se), um antagonista não seletivo de receptores opióides, não preveniu este efeito no TEE. Entretanto, as doses de 1 e 3 nmol de UFP-101 prejudicaram a atividade locomotora no CA. A participação dos neurônios noradrenérgicos do loco cerúleo (LC) no efeito do tipo ansiolítico do UFP-101 foi investigada através do registro dos potenciais de ação. A redução na taxa de disparo dos neurônios do LC promovida pela administração no ventrículo lateral de UFP-101 (0,3 e 1 nmol) foi prevenida com a administração endovenosa de naloxona (1 mg/Kg, sem efeito per se), indicando que esse efeito ocorre via receptores opióides e que a modulação da atividade elétrica dos neurônios noradrenérgicos do LC não parece ser um dos mecanismos responsáveis pelo efeito do tipo ansiolítico do UFP-101. Em resumo, o efeito do tipo ansiolítico observado no LTE após a administração central de UFP-101 parece ser proveniente de um fragmento C-terminal da degradação enzimática do peptídeo e ocorre via receptor NOP, sendo que o sistema serotonérgico, mas não o noradrenérgico, parece exercer um papel modulatório essencial nesse efeito.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2012-10-26T05:10:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 290986.pdf: 855012 bytes, checksum: 2ee1df4bc2480dab430d7c1075fb6ff2 (MD5)

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2009 / Made available in DSpace on 2012-10-24T08:40:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 274233.pdf: 2190208 bytes, checksum: c305632f61d7951c46e5ac8bf44c5c7a (MD5) / As espécies vegetais pertencentes ao gênero Passiflora são chamadas popularmente de maracujá e são utilizadas tradicionalmente na medicina popular como sedativo, ansiolítico natural, e no tratamento e prevenção da irritabilidade, insônia e nervosismo. Embora a Farmacopeia Brasileira considere como a espécie oficial do gênero Passiflora apenas a espécie Passiflora alata, a espécie Passiflora edulis variedade flavicarpa Degener, popularmente conhecida no Brasil como maracujá azedo ou maracujá amarelo, é a mais frequentemente usada tanto para a produção de suco pela indústria alimentícia quanto como remédio pela população. Esta tese investigou os efeitos neurofarmacológicos do extrato aquoso (EA), fração butanólica (FB) e fração aquosa residual (FAR) obtidos a partir do pericarpo dos frutos da espécie Passiflora edulis variedade flavicarpa (P. edulis). No teste da transição claro-escuro, o tratamento por via oral com o EA do pericarpo aumentou o tempo de permanência no compartimento claro do modelo, de maneira semelhante ao efeito do diazepam, sugerindo um efeito tipoansiolítico. Além disso, reduziu significativamente o tempo para início do sono induzido por éter etílico, além de aumentar a duração total do sono. No teste da suspensão pela cauda, o tratamento com o EA produziu efeito tipo-antidepressivo, representado pelo aumento da latência para a primeira imobilidade e redução do tempo total de imobilidade, de maneira semelhante ao efeito da imipramina. A FB produziu efeitos semelhantes, tanto no teste da transição claro-escuro, quanto no da suspensão pela cauda, enquanto a FAR mostrou-se desprovida de ação neurofarmacológica. A presença de flavonoides Cglicosídeos, identificados como vicenina-2, 6,8-di-C-glicosilcrisina, spinosina e isoorientina, o último como composto majoritário, tanto no EA quanto na FB, foi associada aos efeitos neurofarmacológicos observados. O tratamento por via oral com a isoorientina isolada promoveu tanto um efeito tipo-ansiolítico no teste da transição claroescuro, quanto um efeito tipo-antidepressivo no teste da suspensão pela cauda. No teste da transição claro-escuro, o pré-tratamento com flumazenil, antagonista benzodiazepínico, não bloqueou o efeito tipoansiolítico da isoorientina, enquanto o pré-tratamento com AY- 100635, antagonista 5-HT1A, bloqueou tal efeito. No teste da suspensão pela cauda, o pré-tratamento com p-clorofenilalanina, inibidor da síntese de serotonina, bloqueou o efeito tipo-antidepressivo da isoorientina, enquanto não houve bloqueio após o pré-tratamento com prazosina, antagonista adrenérgico. Esses resultados sugerem que a atividade neurofarmacológica do pericarpo de P. edulis, observada pela primeira vez neste trabalho, está relacionada à presença de flavonoides Cglicosídeos, principalmente a isoorientina, a qual parece promover atividade tipo-ansiolítica e antidepressiva via mecanismos serotonérgicos de neurotransmissão. O presente trabalho descreve, portanto, a atividade neurofarmacológica de uma parte da planta a casca que é considerada resíduo industrial e, portanto, descartada. Cerca de 300 mil toneladas de cascas dos frutos de P. edulis são descartadas anualmente, o que representa um desperdício de material que poderia ser utilizado como matéria-prima para diferentes tipos de indústria, inclusive, ou principalmente, a farmacêutica.

SOUSA, C. N. S. Efeitos comportamentais e neuroquímicos de ácido alfa-lipóico e desvenlafaxina em modelo animal de depressão induzido por corticosterona. 2015. 95 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-27T15:38:27Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_cnssousa.pdf: 2402692 bytes, checksum: 530ccb7569d6c03057492095d795edcd (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-27T15:38:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_cnssousa.pdf: 2402692 bytes, checksum: 530ccb7569d6c03057492095d795edcd (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-27T15:38:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_cnssousa.pdf: 2402692 bytes, checksum: 530ccb7569d6c03057492095d795edcd (MD5) Previous issue date: 2015-06-25 / Depression is a serious and disabling psychiatric disorder that affects people of all socioeconomic classes, ethnicities and ages. Recent studies have suggested a possible involvement of oxidative stress in the pathogenesis of depression and substances with antioxidant potential may be used to treat this disorder. Based on this assumption, the present study investigated the behavioral and neurochemical effects of repeated administration of α-lipoic acid (ALA), alone or associated with desvelafaxine (DVS), in depression model induced by chronic administration of corticosterone (CORT). Swiss female mice (25-30g) were used and these were given subcutaneously, vehicle or CORT 20 mg/kg for 14 days. From 15th to 21st day of treatment, different animals received DVS 10 or 20 mg/kg, ALA 100 or 200 mg/kg or combinations DVS10 + ALA100, DVS20 + ALA100, DVS10 + ALA200 or DVS20 + ALA200. One hour after last administration, animals were subjected to object recognition tests, Y-maze, social interaction and sucrose preference. Twenty-four hours later, animals were decapitated and the brain areas prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC) and striatum (ST) were dissected to measure the levels of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). The results showed that treatment with CORT for 21 days caused cognitive impairment, deficit in social interaction and anhedonia-like behavior in animals. In object recognition test, ALA200 and associations of DVS10 with both doses of ALA reversed deficits in short term memory, while DVS20 and associations of ALA200 with both doses of DVS reversed deficits in long-term memory. Already in the Y-maze test, ALA200 and associations of DVS20 with both doses of ALA reversed the deficits caused by CORT in the working memory of the animals. Talking about social interaction, only ALA at both doses was able to reverse the effects of CORT on this behavior. In contrast, treatment with both drugs in monotherapy or associated were effective in improving anhedonia-like behavior when compared with the CORT group. DVS10 alone reversed CORT-induced decrease in BDNF in all brain areas studied. ALA200 achieved this effect in the HC and ST. ALA200 associated to DVS reversed CORT-induced alterations and even, in some cases, increased levels of BDNF when compared to vehicle-treated animals in HC and ST. In compiling, these data show that combination of DVS and ALA proves to be more effective than drug therapy alone. Furthermore, these findings provide subsidies antioxidants for use in the treatment of depressive disorders and support studies that suggest the antidepressant effect of ALA. Coupled to this, our results are apparently promising since combination of conventional therapy with natural antioxidant ALA may possibly reduce the dose of DVS and consequently the side effects of the therapy. / A depressão é um transtorno psiquiátrico grave e incapacitante que atinge pessoas de todas as classes socioeconômicas, etnias e idades. Estudos recentes têm sugerido um possível envolvimento do estresse oxidativo na patogênese da depressão e que substâncias com potencial antioxidante podem ser utilizadas no tratamento desse transtorno. Baseado neste pressuposto, o presente estudo investigou os efeitos comportamentais e neuroquímicos da administração repetida de Ácido α-Lipóico (ALA), sozinho ou associado à Desvenlafaxina (DVS), no modelo de depressão induzido pela administração crônica de Corticosterona (CORT). Foram utilizados camundongos Swiss fêmeas (25-30g) e estes receberam, por via subcutânea, veículo ou CORT 20 mg/kg durante 21 dias. Outros grupos receberam veículo ou CORT durante 14 dias e, do 15º ao 21º dia de tratamento, DVS 10 ou 20 mg/kg, ALA 100 ou 200 mg/kg, ou as combinações DVS10 + ALA100, DVS20 + ALA100, DVS10 + ALA200 ou DVS20 + ALA200. Uma hora após a última administração, os animais foram submetidos aos testes de reconhecimento de objetos, labirinto em Y, interação social e preferência por sacarose. Vinte e quatro horas depois os animais foram decapitados e as áreas cerebrais córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE) foram dissecadas para mensuração dos níveis de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF). Os resultados obtidos mostraram que o tratamento com CORT durante 21 dias causou déficit cognitivo, comprometimento na interação social e comportamento do tipo-anedonia nos animais. No teste de reconhecimento de objetos ALA na maior dose, assim como as associações de DVS10 com ambas as doses de ALA reverteram os déficits na memória de curta duração, enquanto DVS20 e as associações de ALA200 com ambas as doses de DVS reverteram os déficits na memória de longa duração. Já no teste de labirinto em Y, ALA200 e as associações DVS20 com ambas as doses de ALA reverteram os déficits causados por CORT na memória operacional dos animais. No que diz respeito a interação social, apenas ALA em ambas as doses foi capaz de reverter os efeitos de CORT sobre este comportamento. Já no teste de preferência por sacarose, tanto o tratamento com as drogas em monoterapia quanto associadas foram eficazes em melhorar o comportamento do tipo-anedonia quando comparados com o grupo CORT. DVS10 sozinho reverteu o déficit de neurotrofinas induzido por CORT em todas as áreas cerebrais estudadas, enquanto ALA200 causou este efeito no HC e CE. Além disso, ALA200 associado com DVS reverteu as alterações induzidas por CORT e até mesmo, em alguns casos, este aumento foi significativo quando comparado com o grupo veículo em HC e CE. Em compilação esses dados evidenciam que a associação de DVS e ALA mostra-se mais eficaz que a terapia com fármacos isolados. Além disso, esses achados fornecem subsídios aos antioxidantes para serem utilizados no tratamento de transtornos depressivos e reforçam os estudos que sugerem o efeito antidepressivo de ALA. Atrelado a isso, nossos resultados são aparentemente promissores já que a terapia associada ao antioxidante natural ALA pode possivelmente reduzir a dose de DVS e, consequentemente, os efeitos colaterais da terapia.

OLIVEIRA, T. Q. Efeito antidepressivo da associação de mirtazapina e ácido lipóico via mecanismos antioxidativos. 2015. 67 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-27T16:17:12Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_tqoliveira.pdf: 934412 bytes, checksum: 425936671ad7dcc272c6bb2faf66d3d9 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-27T16:20:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_tqoliveira.pdf: 934412 bytes, checksum: 425936671ad7dcc272c6bb2faf66d3d9 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-27T16:20:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_tqoliveira.pdf: 934412 bytes, checksum: 425936671ad7dcc272c6bb2faf66d3d9 (MD5) Previous issue date: 2015-07-01 / Depression is a chronic, serious illness that affects about 350 million people worldwide. The objective of this work was to study the antidepressant effects of lipoic acid (ALA) associated with mirtazapine (MIRT) via antioxidative mechanisms in animal models of depression induced by corticosterone. Adult male mice received 0.3% Tween 80, corticosterone (Cort 20 mg / kg) MIRT (3 mg / kg), ALA (100 or 200 mg / kg), alone or associated for 21 days. On the last day of treatment the animals were subjected to the following tests: open field, elevated plus maze, tail suspension, preference for sucrose, route rod and sleep time. Oxidative changes (reduced glutathione and GSH-peroxidation lipídica- MDA) and nitrite in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC) and striatum (CE); and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the CPF and HC were also addressed. Chronic administration of CORT developed some kind-depressive behaviors were reversed with MIRT and / or ALA. The association of ALA and MIRT reversed the sedative effect caused by the administration alone MIRT, as hypersomnia caused by the chronic administration of CORT. The administration CORT ALA 200 and associated MIRT showed significant increase in GSH levels in the prefrontal cortex (113%), hippocampus (90.27%) and striatum (127%) compared to the group treated with CORT alone; Similar effects were observed on lipid peroxidation and nitrite levels with reduction of MDA and nitrite levels in the hippocampus and striatum in the groups treated with the combination CORT ALA MIRT 200 and compared with the group treated with CORT alone respectively. Overall, ALA seems to be an alternative for treatment of depression associated with MIRT when, for neuroprotection increases and reduces the side effect of sedation. / A depressão é uma doença crônica, grave que afeta cerca de 350 milhões de pessoas no mundo. O objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos antidepressivos do ácido lipóico (ALA) associado a mirtazapina (MIRT) via mecanismos antioxidativos em modelo animal de depressão induzido por corticosterona. Camundongos machos adultos receberam 0,3% Tween 80, Corticosterona (CORT 20 mg/kg), MIRT (3 mg/kg), ALA (100 ou 200 mg/kg), sozinhos ou associados por 21 dias. No último dia de tratamento os animais foram submetidos aos seguintes testes: campo aberto, labirinto em cruz elevado, suspensão de cauda, preferência por sacarose, rota rod e tempo de sono. Alterações oxidativas (glutationa reduzida-GSH e peroxidação lipídica- MDA) e nitrito no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE); e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no CPF e HC também foram abordadas. A administração crônica de CORT desenvolveu alguns comportamentos tipo-depressivos que foram revertidos com MIRT e/ou ALA. A associação de ALA e MIRT reverteu o efeito sedativo provocado pela administração de MIRT sozinha, assim como a hipersonia causada pela administração crônica de CORT. A administração de CORT, ALA 200 e MIRT associados mostrou um aumento significativos nos níveis de GSH no córtex pré-frontal (113%), hipocampo (90,27%) e corpo estriado (127%) quando comparado com o grupo tratado com CORT sozinha; efeitos semelhantes foram observados na peroxidação lipídica e nos níveis de nitrito, com redução dos níveis de MDA e nitrito no hipocampo e corpo estriado dos grupos tratados com a associação de CORT, ALA 200 e MIRT quando comparados com o grupo tratado com CORT sozinha, respectivamente. No geral, ALA parece ser uma alternativa para o tratamento da depressão quando associado com MIRT, pois aumenta a neuroproteção e reduz o efeito colateral de sedação.

ROCHA, Marina Becker Sales. Influência da alimentação na biodisponibilidade da venlafaxina administrada em cápsulas de liberação prolongada. 2012. 174 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-06-06T13:38:25Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_mbsrocha.pdf: 2798754 bytes, checksum: 82c2f46b3c90172b177b4ab6949adf3a (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-06-06T13:40:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_mbsrocha.pdf: 2798754 bytes, checksum: 82c2f46b3c90172b177b4ab6949adf3a (MD5) / Made available in DSpace on 2013-06-06T13:40:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_mbsrocha.pdf: 2798754 bytes, checksum: 82c2f46b3c90172b177b4ab6949adf3a (MD5) Previous issue date: 2012 / The success of a therapeutic treatment depends upon the bioavailability of the drug, which can be influenced by food intake. This study aimed to evaluate the influence of food in the bioavailability of two formulations of venlafaxine administered at extended-release capsules in healthy volunteers. This open, randomized, crossover clinical trial was consisted of four periods, two sequences, in which healthy adult volunteers received 01 extended-release capsule of venlafaxina 75mg of test formulation and another of reference formulation in each distinct period under fasting or fed conditions, with an interval of seven days. 24 Blood samples were collected at predetermined times. Venlafaxine concentrations were determined through a HPLC-MS/MS method. The food did not influence the venlafaxine bioavailability when the 90 percent of confidence interval for the geometric ratio between fed and fasted treatment was contained in the equivalence limits of 80-125% for AUC0-inf, AUC0-t and Cmax when compared to administration of the drug in fasting condition. Adverse events were monitored during the study. Thirty-three subjects were included, 51.5% were male (17 men) and were 48.5% female (16 women). The mean age was 28.2 years ± 8.6 years, mean weight was 66 kg ± 11.1 kg, mean height was 160 cm ± 0.1 cm and the mean body mass index (BMI) was 24.4 kg/m2 ± 3.0 kg/m2.. The most frequent adverse events were: headache representing 32.4%, drowsiness with 16.2% and nausea with 14.7% of all events. There was no significant difference in the frequency of occurrence in the groups (reference and test) related to the fasting or fed state. Regarding the pharmacokinetic parameters, in the statistical comparison, no difference was found in the AUC0-t and the AUC0-inf in the fasted versus fed conditions in the reference and test formulation groups. The Tmax was lower and the Cmax higher in both fed groups and the T1/2 was lower in the fed state in the test formulation. The confidence interval for all parameters required to evaluate the effect of food on the bioavailability of the reference and test formulations were within the range of 80-125%. Regarding the bioequivalence of drugs, both formulations in fed and fasted state were within the established range (80-125%). Although the food did change some pharmacokinetic parameters, feeding did not influence the bioavailability of venlafaxine in both reference and test formulations. The studied capsules of venlafaxine extended-release (test and reference products) showed similar bioavailability when administered a single oral dose of 75mg to healthy adult volunteers, fasting and fed and, thus, were considered bioequivalent to the rate and extent of absorption. / O sucesso do tratamento terapêutico depende da biodisponibilidade do fármaco, que pode ser afetada pela presença de alimentos. Este estudo teve como objetivo avaliar a influência da alimentação na biodisponibilidade de duas formulações de venlafaxina, administrada em cápsulas de liberação prolongada em voluntários sadios. Tratou-se de um estudo clínico, aberto, randomizado, cruzado, quatro períodos, duas sequências, nos quais voluntários sadios de ambos os sexos receberam 01 cápsula de venlafaxina 75mg de liberação prolongada da formulação teste e outra da formulação referência em cada período distinto em jejum ou alimentado, com um intervalo de sete dias. Foram coletadas 24 amostras de sangue em horários previamente determinados. A concentração da venlafaxina foi determinada utilizando o método HPLC-MS/MS. A ausência de efeito dos alimentos sobre a biodisponibilidade da venlafaxina foi indicada quando o intervalo de confiança de 90% para a razão geométrica entre os estado em jejum e alimentado, esteve contido nos limites de equivalência de 80-125% para o ASC0-inf, ASC0-t e Cmax quando comparado com a administração do fármaco no estado em jejum. Os eventos adversos foram monitorados durante todo o estudo. Trinta e três voluntários foram incluídos, 51,5% eram do sexo masculino (17 homens) e 48,5% do sexo feminino (16 mulheres). A idade média encontrada foi de 28,2 anos ± 8,6 anos, peso médio de 66 kg ± 11,1 kg, altura média de 1,60 metros ± 0,1 m e índice de massa corporal médio (IMC) de 24,4 kg/m2 ± 3,0 kg/m2. Os eventos adversos mais encontrados foram: cefaleia, representando 32,4%, sonolência com 16,2% dos casos e náuseas, que representou 14,7%, dos episódios, não havendo ocorrência mais frequente em algum grupo (referência ou teste) ou em estado alimentado ou jejum. Em relação à farmacocinética, não foi encontrada diferença estatisticamente significante na ASC0-túltimo e na ASC0-inf nos estados jejum versus alimentado nos grupos do medicamento referência e teste; o Tmax foi menor e Cmax maior em ambos os grupos alimentados, o T1/2 foi menor no estado alimentado no medicamento teste. Em todos os parâmetros exigidos para avaliação do efeito dos alimentos na biodisponibilidade da medicação referência e teste estava contido no intervalo de confiança de 80-125%. Em relação à bioequivalência dos medicamentos, as formulações referência e teste no estado alimentado e em jejum também estavam dentro deste intervalo. Apesar de modificar alguns parâmetros farmacocinéticos, a alimentação não influenciou a biodisponibilidade da venlafaxina referência e teste. As formulações estudadas, cápsulas de liberação prolongada de venlafaxina (produto teste e produto referência) apresentaram biodisponibilidades semelhantes, quando administradas em dose única de 75 mg, por via oral a voluntários sadios de ambos os sexos, em jejum e alimentados, sendo então consideradas bioequivalentes para a velocidade e extensão de absorção.

LOPES, I. S. Efeito da riparina II na reversão de alterações comportamentais e neuroquímicas em camundongos submetidos ao modelo de depressão induzida por corticosterona. 2017. 82 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-08-03T15:57:23Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_islopes.pdf: 1783027 bytes, checksum: a0d5cff5598886ebefdc8cd5094445e2 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-08-04T12:16:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_islopes.pdf: 1783027 bytes, checksum: a0d5cff5598886ebefdc8cd5094445e2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-04T12:16:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_islopes.pdf: 1783027 bytes, checksum: a0d5cff5598886ebefdc8cd5094445e2 (MD5) Previous issue date: 2017-07-05 / Depression is a common and recurrent disorder, and the leading cause of disability in the world. Studies have suggested the involvement of oxidative stress and neurotrophic factors in the pathogenesis of depression, which has directed the search for new therapeutic agents that present antioxidant and neuroprotective activity. Riparin II (RIP II) is an isolated alkamide of Aniba riparia that presented antidepressant and anxiolytic activity in models of acute stress. This study aimed to investigate the activity of RIP II in an animal model of depression induced by corticosterone (CORT). Female Swiss mice, 22-26g, were used in the experiments and received CORT (20 mg/kg) or vehicle subcutaneously once daily for 22 days. From the 14th day onward, RIP II (50 mg/kg) or Fluvoxamine (50 mg/kg, standard antidepressant) was given orally following CORT injection during the last 8 days of treatment with the hormone. The mice were exposed to the following behavioral tests: forced swimming, tail suspension, open field, sucrose preference, elevated plus maze and Ymaze. After behavioral evaluation, brain areas (pre-frontal cortex, striatum and hippocampus) were dissected for neurochemical evaluation: oxidative stress parameters (MDA, nitrite and GSH) and BDNF dosage. Statistical analysis of the data was performed by one-way ANOVA, followed by Newman-Keuls post-hoc test. The treatment with CORT developed depressive and anxiety-like behavior, and cognitive deficits in the animals. The subchronic administration of RIP II, similarly to the standard antidepressant, showed antidepressant activity decreasing the immobility time in the forced swimming and tail suspension tests, being devoid of effect on the locomotor activity of the animals, as demonstrated in the open field. In addition, RIP II showed anxiolytic activity in the elevated plus maze and reversed the cognitive deficit caused by CORT in the Ymaze. RIP II was also able to reverse the oxidative damage caused by CORT, decreasing levels of nitrite and MDA in the three areas evaluated, in addition to reversing the decrease of GSH in the prefrontal cortex. BDNF levels, which were decreased with CORT administration, were increased with RIP II administration. These results show the antidepressive and neuroprotective effect of RIP II against the stress damages, suggesting that it can later be used as a pharmacotherapeutic alternative in the treatment of depression. / A depressão é um transtorno comum e recorrente, e a principal causa de incapacidade no mundo. Estudos têm sugerido o envolvimento do estresse oxidativo e de fatores neurotróficos na patogênese da depressão, o que tem direcionado a busca por novos agentes terapêuticos, que apresentem atividade antioxidante e neuroprotetora. A riparina II (RIP II) é uma alcamida isolada de Aniba riparia que apresentou atividade antidepressiva e ansiolítica em modelos de estresse agudo. Este estudo teve como objetivo investigar a atividade de RIP II em um modelo animal de depressão induzida por corticosterona (CORT). Camundongos Swiss fêmeas, 22-26g, foram utilizados nos experimentos e receberam CORT (20 mg/kg) ou veículo por via subcutânea uma vez ao dia durante 22 dias. A partir do 14º dia, foi administrado, por via oral, veículo ou RIP II (50 mg/kg) ou Fluvoxamina (50 mg/kg, antidepressivo padrão) após a injeção de CORT, durante os últimos 8 dias de tratamento com o hormônio. Os camundongos foram expostos aos seguintes testes comportamentais: nado forçado, suspensão da cauda, campo aberto, preferência por sacarose, labirinto em cruz elevado e labirinto em Y. Após a avaliação comportamental, as áreas cerebrais (cortex pré-frontal, corpo estriado e hipocampo) foram dissecadas para a avaliação neuroquímica: parâmetros de estresse oxidativo (MDA, nitrito e GSH) e dosagem de BDNF. A análise estatística dos dados foi realizada por one-way ANOVA, seguida pelo teste post hoc de Newman-Keuls. O tratamento com CORT desenvolveu comportamento tipo depressivo, ansioso e déficit cognitivo nos animais. A administração subcrônica de RIP II, de maneira semelhante ao antidepressivo padrão, apresentou atividade antidepressiva, diminuindo o tempo de imobilidade nos testes de nado forçado e suspensão da cauda, sendo desprovida de efeito sobre a atividade locomotora dos animais, como demonstrado no campo aberto. Além disso, RIP II aprensentou atividade ansiolítica no labirinto em cruz elevado e reverteu o déficit cognitivo causado por CORT no labirinto em Y. RIP II também foi capaz de reverter o dano oxidativo causado por CORT, diminuindo os níveis de nitrito e MDA nas três áreas cerebrais avaliadas, além de reverter a diminuição de GSH no córtex pré-frontal. Os níveis de BDNF, que foram diminuídos com a administração de CORT, foram aumentados com a administração de RIP II. Esses resultados mostram o efeito antidepressivo e neuroprotetor de RIP II contra os danos causados pelo estresse, sugerindo que, posteriormente, esta poderá ser usada como alternativa farmacoterapêutica no tratamento da depressão.