Le déclin des hormones sexuelles avec l'âge a été mis en cause dans le développement de nombreuses maladies. Chez les hommes, la baisse de la testostérone circulante est un prédicteur de la mortalité toutes causes mais son impact sur le risque cardiovasculaire est incertain. A partir de l'étude de cohorte des Trois Cités (3C), réalisée en France dans la population générale, j'ai étudié le rôle de la testostérone plasmatique dans la survenue des évènements artériels ischémiques chez les hommes de plus de 65 ans.J'ai montré, dans une première partie, que des taux diminués de testostérone étaient associés à des facteurs de risque cardiovasculaire. J'ai notamment confirmé le rôle central de la masse grasse et du diabète comme déterminants des androgènes. De plus, j'ai mis en évidence une association inverse entre la testostérone et l'épaisseur intima-media (EIM) des artères carotidiennes. J'ai montré que cette relation dépendait du statut inflammatoire systémique avec des variations significatives de l'EIM observées uniquement chez les hommes ayant des niveaux élevés de protéine C-réactive. En revanche, aucune association significative n'a pu être détectée entre les androgènes et la présence de plaques d'athérome.Dans une seconde partie, j'ai mis en évidence une relation originale en forme de J entre la testostérone et le risque de maladies artérielles ischémiques. Les hommes ayant des taux élevés ou diminués de testostérone présentaient un risque accru d'évènements artériels et cette relation ne dépendait pas des principaux facteurs de risque cardiovasculaire. Des résultats similaires étaient observés pour les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques.Ces résultats suggèrent que des taux moyens de testostérone totale circulante (4-5 ng/mL) protègent des maladies artérielles ischémiques. Ce rôle modulateur des androgènes pourrait être lié à un processus de vieillissement précoce non spécifique.

L’adiponectine, une adipokine aux niveaux plasmatiques inversement associés aux composantes du syndrome métabolique, protège contre l’athérosclérose et réduit les risques d’infarctus du myocarde. Les cellules progénitrices endothéliales (EPCs) jouent un rôle dans la réparation vasculaire et leur nombre est réduit chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Nous croyons que les effets de l’adiponectine peuvent s’expliquer entre autres via ses interactions avec les EPCs. Trois sous-population d’EPCs, isolées du sang de donneurs sains, ont été caractérisées par immunophénotypage par cytométrie en flux. L’expression des récepteurs de l’adiponectine, AdipoR1, AdipoR2 et H-cadherin par les EPCs et les cellules endothéliales a été évaluée par qPCR. Les effets de l’adiponectine sur la migration et l’apoptose des EPCs et sur l’apoptose des HUVECs ont été étudiés. L’expression de l’élastase des neutrophiles par les EPCs et son activité ont été testées. Les résultats de qPCR montrent que l’AdipoR1 est plus fortement exprimé que l’AdipoR2 alors qu’H-cadhérine n’est pas détectable dans les EPCs. Les EPCs précoces expriment aussi l’élastase. L’expression d’AdipoR1 a été confirmée par immunobuvardage. L’adiponectine augmente de façon significative la survie de deux sous-populations d’EPCs, mais pas celle des HUVECs, en condition de privation de sérum. L’activité de l’élastase a été confirmée dans le milieu conditionné par les EPCs. Les EPCs expriment les récepteurs de l’adiponectine et l’élastase. L’adiponectine protège les EPCs contre l’apoptose et pourrait augmenter leur capacité de réparation vasculaire. L’activité élastase des EPCs pourrait moduler localement l’activité de l’adiponectine par la génération de sa forme globulaire. / Adiponectin, an adipokine whose plasma levels are inversely correlated to metabolic syndrome components, protects against atherosclerosis and reduces myocardium infarction-associated risks. Endothelial progenitor cells (EPCs) are involved in vascular repair and their number is reduced in patients with cardiovascular disease. We hypothesized that positive effects of adiponectin against atherosclerosis are explained in part by its interaction with EPCs. EPCs were obtained from healthy volunteers’ venous blood by mononuclear cell isolation and plating on collagen-coated dishes. Three subpopulations of EPCs were characterized by flow cytometry immunophenotyping. Expression of adiponectin receptors, AdipoR1, AdipoR2 and H-cadherin was evaluated by qPCR in EPCs and endothelial cells. Effects of recombinant adiponectin on apoptosis of EPCs and HUVECs were assessed. Expression of neutrophil elastase by EPCs and enzymatic activity on adiponectin processing were assessed. Quantitative PCR of EPCs and HUVECs mRNA showed a higher expression of AdipoR1 compared to AdipoR2 and no expression of H-cadherin in EPCs. Expression of AdipoR1 in EPCs was confirmed by Western Blot. We demonstrated that early EPCs express neutrophil elastase. Adiponectin significantly increased survival of two subpopulations of EPCs in condition of serum deprivation but had no effects on HUVECs. Neutrophil elastase activity was confirmed in EPCs conditioned media. Adiponectin protects some EPCs subpopulations against apoptosis and therefore could modulate their involvement in vascular repair. Neutrophil elastase activity of EPCs could locally modify adiponectin activity by its ability to generate the globular form of adiponectin.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Au cours de ma thèse, j'ai étudié la fonction cytotoxique des cellules dendritiques (DC) de patients cancéreux comparée à celle de sujets sains. Nous avons montré que les DC générées à partir des monocytes du sang périphérique peuvent acquérir des capacités cytotoxiques importantes après activation par des faibles doses de LPS. Le potentiel cytotoxique des DC générées à partir de patients cancéreux est comparable à celui de sujets sains. Nous avons identifié le mécanisme de cytotoxicité qui fait intervenir la production de peroxynitrite. Après avoir tué les cellules tumorales, les DC phagocytent des fragments tumoraux, surexpriment des molécules de costimulation et induisent la prolifération des lymphocytes. Un deuxième axe de recherche au cours de ma thèse a consisté en l'étude des macrophages inflammatoires et de leur implication dans l'athérosclérose. Les macrophages sécrètent la CETP (cholesteryl ester transfert protein), protéine-cible des récepteurs LXR (liver X receptor). Nous avons montré que l'expression de la CETP, en réponse aux agonistes LXR, n'est pas augmentée dans les macrophages inflammatoires. Ceci suggère que les macrophages inflammatoires ne participeraient pas à l'augmentation du pool plasmatique de CETP en cas de traitement par des agonistes LXR.

Ce travail de thèse a pour ambition le développement d'outils favorisant l'aide au diagnostic des patients atteints de la maladie cardiovasculaire. Il s'inscrit dans un programme de recherche qui vise à développer les nouvelles méthodologies de caractérisation in-vivo des plaques d'athéroscléroses coronariennes et de la prédiction de leur rupture spontanée. Ce travail s'inscrit dans la problématique de la résolution des problèmes inverses en mécanique des milieux continus, soit la recherche des propriétés locales d'un milieu à partir de la mesure de champs de déplacement en un grand nombre de points de ce milieu, ou " full-field measurements " en anglais. Dans ce cadre, nous proposons l'utilisation de critères de détection d'hétérogénéités permettant un préconditionnement des méthodes classiques de recherche de la répartition du module de Young. L'utilisation de tels critères est effectuée en employant un modèle paramétrique piloté par une segmentation itérative du domaine. L'outil développé au cours de cette thèse, l'iMOD (pour imaging modulography) a été validé en utilisant dans un premier temps des données simulées de type champs de déformation. Dans un second temps, nous avons utilisé des modèles physiques en polymère reproduisant des parois artérielles contenant des hétérogénéités. Cette phase expérimentale nous a permis d'estimer la précision de la méthode d'identification du module d'Young grâce à une comparaison avec les résultats de la mesure issue de l'aspiration par micropipette. Enfin, nous avons estimé la répartition locale du module de Young de quatre plaques d'athérosclérose humaines à partir de données cliniques acquises in-vivo. L'iMOD se révèle être un outil prometteur permettant de révéler la morphologie de la plaque pour aider au diagnostic. De plus, cet outil pourra aider à comprendre les mécanismes de développement de la plaque d'athérosclérose, puisqu'il délivre des informations sur les caractéristiques mécaniques des tissus de la plaque, qui sont directement reliées à leur composition biologique.

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Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) affecte 5 à 20% de la population générale et est associée à des complications cardiovasculaires, ce qui en fait un véritable problème de santé publique. Les épisodes itératifs d’obstruction pharyngée nocturne qui le caractérisent aboutissent à une hypoxie intermittente, elle-même impliquée dans ces complications cardiovasculaires. A ce jour, les mécanismes reliant SAOS et athérosclérose restent méconnus. De plus, le traitement de référence du SAOS par pression positive continue présente dans certaines populations une efficacité limitée sur les conséquences cardiovasculaires du SAOS, d’où la nécessité de développer de nouvelles thérapeutiques ciblant spécifiquement le processus athéromateux. Des perturbations du métabolisme de l’acide arachidonique à l’origine de la synthèse d’eicosanoïdes pro-inflammatoires ont déjà été décrites au cours du SAOS et ont été associées au processus athéromateux. Le but de ce travail a donc été de préciser par une approche translationnelle le rôle de certains de ces eicosanoïdes, à savoir le thromboxane A2 et les cystéinyl-leucotriènes dans l’athérogénèse associée au SAOS et de les évaluer en tant que potentielles cibles thérapeutiques. Ces travaux ont montré non seulement une activation des voies métaboliques du thromboxane A2 et des cystéinyl-leucotriènes au cours du SAOS, mais également leur association avec le processus athéromateux. Enfin, des traitements pharmacologiques ciblant spécifiquement ces médiateurs étaient capables de ralentir la progression de l’athérosclérose en lien avec le SAOS dans un modèle murin de SAOS. Ces travaux démontrent donc le rôle du thromboxane A2 et des cystéinyl-leucotriènes dans l’athérosclérose associée au SAOS, et positionnent ces deux voies métaboliques comme des cibles thérapeutiques potentielles pour traiter les conséquences cardiovasculaires du SAOS. / Obstructive sleep apnea (OSA) is a really public health problem since it affects 5 to 20% of general population and is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. Repetitive nocturnal pharyngeal obstruction leads to intermittent hypoxia, which is responsible of premature atherosclerosis and also cardiovascular complications.Nevertheless, mechanims linking OSA and atherosclerosis remains poorly understood. In addition, continuous positive airway pressure (CPAP) application, which is the gold standard treatment of OSA, has poor effect on OSA cardiovascular consequences in some populations, highlighting the need of alternative therapeutic strategies. Alterations of several eicosanoids resulting to arachidonate metabolism had already been described during OSA, these latter being associated with vascular remodeling. The aim of this work was to precise trough a translational approach the contribution of some eicosanoids, especially thromboxane A2 and cysteinyl-leukotriene on OSA related-atherogenesis and also to evaluate these latter as therapeutic target.We had shown an activation of both thromboxane A2 and cysteinyl-leukotriene pathways in OSA, this latter being associated with vascular remodeling. In addition, pharmacological treatment by cyclooxygenase type 1 inhibitor or CysLT1 receptor antagonist reduced OSA-related atherosclerosis progression in an OSA mouse model.Finally, these works had demonstrated the implication of both thromboxane A2 and cysteinyl-leukotrienes activation in OSA-related atherosclerosis, but also the potential therapeutic of these targets to treat cardiovascular consequences of OSA.

Ces travaux de thèse portent sur le développement d’outils et de méthodologies innovantes permettant la caractérisation de la paroi artérielle coronarienne. Ce développement est nécessaire pour aider au diagnostic des maladies cardiovasculaires. L’approche mécanique a été utilisée pour mettre en place des méthodes de résolution inverse restituant des informations clés sur les propriétés mécaniques des tissus. La résolution du problème inverse en mécanique utilise entre autres des champs de déformation dont l’estimation est réalisée à l’aide d’algorithmes d’élastographie de déformation. Deux outils de caractérisation ont été étudiés : l’un visant à faciliter la détection par une palpation virtuelle et l’autre l’identification par la reconstruction de cartographies locales du module de Young. Ces outils de palpographie et de modulographie peuvent faciliter la caractérisation in vivo des plaques d’athérosclérose. Les contributions apportées portent successivement sur l’élastographie, la palpographie et la modulographie.Nous avons tout d’abord amélioré l’outil de modulographie iMOD (application existante de reconstruction du module de Young) en l’adaptant aux nouvelles contraintes liées aux modalités IVUS dites de haute définition (HD-IVUS). Les performances de ce nouvel outil perfectionné nommé E-iMOD (Extended iMOD) ont été évaluées en l’appliquant sur des données d’élastographie simulées.Ensuite, nous avons développé une nouvelle version de l’algorithme d’élastographie de déformation. En effet, l’estimation des déformations est un point critique conditionnant la bonne résolution du problème inverse en mécanique. Il a été montré que les améliorations introduites permettent l’amélioration des estimations sur des données simulées et sur des données expérimentales de fantôme.Dans un troisième temps, une analyse de l’apport de la technologie HD-IVUS vis-à-vis de l’imagerie IVUS actuelle a été menée sur données simulées et expérimentales. Elle a montré que les résultats peuvent être prometteurs mais que des efforts de développement sur l’élastographie sont encore nécessaires afin d’exploiter pleinement les avancées techniques de la HD.Une dernière partie traite de l’outil de palpographie relatif à la détection des lésions. Tout d’abord, ce volet est l’occasion de mettre en œuvre une phase expérimentale sur des acquisitions d’artères animales. Le traitement de ces données participe à une phase de validation d’une technique de palpographie développée dans l’équipe. Dans un second volet, une revue de littérature de différentes techniques de palpographie nous permet de mettre en avant les points forts et les faiblesses de ces techniques sur des données simulées. Nous introduisons également un nouvel indice de palpation adapté aux milieux anisotropes. Enfin, une méthode théorique originale repensant les résultats de la palpographie a été proposée. Cette approche permet le calcul d’un premier modulogramme pouvant améliorer le pré-conditionnement des processus d’optimisation de type E-iMOD / This work focuses on the development of innovative tools and methodologies for coronary artery wall characterization. These tools are required to support the diagnosis of cardiovascular disease. A mechanical approach was used to implement inverse resolution methods that provide key data about the mechanical properties of tissues. Resolution of inverse problems in mechanics uses strain fields, which are computed thanks to elastography algorithms. Two main characterization tools were used: one aimed to allow lesions detection by applying a virtual palpation technique and the other aimed to identify a reconstructed distribution of the Young's modulus. Palpography and Modulography tools can facilitate in vivo atherosclerotic plaques characterization. The current dissertation brings contribution in the elastography, palpography and modulography fields.We started by improving the iMOD Modulography tool (previously developed application to compute the Young's modulus map). We adapted iMOD to the new constraints related to high definition IVUS modality (HD-IVUS). This new advanced tool was named E-iMOD (Extended iMOD) and its performances were was evaluated with simulated elastography data.In next step, we developed a new version of the strain elastography algorithm. Indeed, strains estimations are critical to solve of the inverse problem in mechanics. It was shown that the introduced enhancements improved estimation for both vessel simulations and phantom experimental data.In a third stage, an analysis was lead to access the contribution of HD-IVUS technology to current IVUS imaging on simulated and experimental data. Even though hopeful results were showed, further efforts in the elastography algorithm are required in order to fully exploit the HD improvements.The last part of this work deals with the palpography tool that allows the detection of lesions. First, experimental ultrasound acquisitions from animal arteries were processed. These data were involved in a validation prototcol of palpography technique developed in our team. In a second part, a review of several palpography techniques allowed us to highlight their strengths and weaknesses on simulated data. A new palpation index adapted to anisotropic material was also introduced. Finally, an original theoretical method rethinking the results of palpography was proposed. This approach computes a first modulogram to improve the prior preconditioning of optimization processes, such as the optimization process of E-iMOD

La thrombose est souvent liée à la survenue d’une rupture de la plaque d’athérosclérose qui expose le tissu sous endothélial thrombogène aux plaquettes sanguines circulantes. L’un des problèmes actuels est l’identification des mécanismes qui sont à l’origine de la fracture. Nous avons testé l’hypothèse que la vasoconstriction, induite par le LTC4 ou le thromboxane A2 (TXA2), joue un rôle dans la rupture de plaques d’athérosclérose et dans la formation de l’athérothrombose. Dans ce travail nous avons adapté la technique classique de la microscopie électronique pour observer les ruptures survenues sur une plaque d’athérosclérose. Avec cette méthode, nous avons montré qu’une vasoconstriction peut engendrer des ruptures de plaques, mais seulement lorsque ces plaques sont fragilisées (dites ‘vulnérables’) soit par un régime riche en graisse ou après exposition de la souris à un lipopolysaccharide extrait de membranes bactériennes. Nous avons montré aussi que la plaque produit du TXA2, et que l’absence de son récepteur chez les souris apoE-/- déficientes en TP prévient la rupture des plaques vulnérabilisées. La vasoconstriction constitue donc un élément déterminant dans la rupture des plaques vulnérables. Les résultats de ce travail identifient le TXA2 comme étant une éventuelle cible thérapeutique pour prévenir les ruptures des plaques. D’autre part, les analyses par microscopie électronique à balayage de la thrombose in vivo, et les analyses en microscopie électronique en transmission (MET) de l’ultrastructure des plaquettes agrégées in vitro, ont montré que les plaquettes activées fusionnent entre elle permettant ainsi la cicatrisation de l’endothélium lésé. / Rupture of atherosclerotic plaques exposes sub-endothelial thrombogenic material to circulating platelets, frequently leads to thrombus formation. At present, the mechanisms behind plaque ruptures are not well understood. We studied the hypothesis that vasoconstriction induced by LTC4 or thromboxane A2 (TXA2) plays an important role in plaque rupture and formation of atherothombosis. We used scanning electron microscopy to study rupture of the plaque in detail. We were able to show that vasoconstriction leads to plaque rupture, but only after plaques have been vulnerabilized by high fat diet, or by exposure of mice to lipopolysaccharide extracted from bacterial membranes. We could also show that plaques produce TXA2. As consequence the absence of TP, a receptor for TXA2 in apoE-/- mice prevented rupture of vulnerable plaques. Vasoconstriction is hence a determining factor in the rupture of vulnerable plaques. Our work has identified TXA2 as a potential therapeutic target in preventing plaque rupture. Moreover, analysis of the thrombosis in vivo by scanning electron microscopy, and the in vitro study of the ultra structure of aggregated platelets by transmission electron microscopy, showed that activated platelets fuse together to heal the injured endothelium.