Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-05-06T16:07:00Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ContribuicaoParaEstudo.pdf: 1968638 bytes, checksum: b4a928ba4707a4bdde75bb98db7eea5b (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-08-26T17:18:50Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ContribuicaoParaEstudo.pdf: 1968638 bytes, checksum: b4a928ba4707a4bdde75bb98db7eea5b (MD5) / Made available in DSpace on 2014-08-26T17:18:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ContribuicaoParaEstudo.pdf: 1968638 bytes, checksum: b4a928ba4707a4bdde75bb98db7eea5b (MD5) Previous issue date: 2010 / Para o registro de fitoterápicos e disponibilização deles para os usuários, a ANVISA estabelece parâmetros de eficácia, qualidade e segurança e, estipula requisitos de controle semelhantes àqueles aplicados aos medicamentos sintéticos. Este trabalho relata a investigação da casca de Himatanthus lancifolius e seus extratos, a fim de contribuir para a padronização dos derivados desta espécie vegetal; os ensaios foram desenvolvidos utilizando amostras comerciais Q e S e uma autêntica, E, fornecida pela EMBRAPA. A comparação microquímica, anatômica e cromatográfica de Q, S e E não permite que se caracterizem as amostras comerciais como H. lancifolius. A presença de uleína não pôde ser caracterizada em qualquer amostra, mesmo em E. Os dados de CCD e CLAE mostram que as três amostras têm perfil cromatográfico diferente. As características morfológicas e a caracterização microquímica das cascas de H. lancifolius mostram córtex com grupos de fibras do floema primário inclusos, com cristais e lactíferos na região do floema secundário, e positividade para alcalóides, flavonóides, açúcares redutores e amido. O método de quantificação desenvolvido mostra alta seletividade a 281nm, o que confere confiança para a detecção dos alcalóides. O método é robusto, de acordo com o regulamento em vigor e mostra linearidade, precisão e robustez, ao lado da acessibilidade, sendo ainda de fácil execução. A fração de alcalóides totais do extrato aquoso da amostra coletada (E) representa 0,219% do extrato seco. Espera-se com este trabalho ter contribuído para reduzir a insuficiência de métodos de controle da qualidade para fitoterápicos preparados a partir de Himatanthus lancifolius. / For the registration of phytomedicines and their availability to the users, ANVISA establishes quality, security and effectiveness parameters, stipulating control requirements similar to that ones applied to synthetic medicines. This work reports the investigation of the bark of Himatanthus lancifolius and its extracts aiming to contribute for the standardization of derivatives of this plant species, the assays were developed using commercial samples Q and S, and an authentic one provided by EMBRAPA – E. The microchemical, anatomical and chromatographic comparison of Q, S and E does not allow characterising both the commercial sample as H. lancifolius. The presence of ulein could not be characterised in any sample, even in E. The TLC and HPLC data show that the three samples have different chromatographic profile. The morphological and the microchemical characterisation of the barks of H. lancifolius shows cortex with groups of fibres of the primary phloem included, with crystals and lactifers in the region of the secondary phloem. The developed quantification method shows high selectivity at 281nm, what confers confidence for the detection of the alkaloids. The method is robust, according to the current regulation, and shows linearity, precision and accuracy, beside accessibility and is easy to execute. The total alkaloid fraction present in the aqueous extract of the collected sample (E) represents 0,219% of the dried extract. The author expects to have contributed for reducing the lack of methods for the quality control of phytomedicines from Himatanthus lancifolius.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-05-07T11:52:24Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ConcentracoesPlasmaticasPrimaquina.pdf: 1467763 bytes, checksum: 2b37691a17a357b8c5248bfb0114d8c9 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2014-08-28T16:54:24Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ConcentracoesPlasmaticasPrimaquina.pdf: 1467763 bytes, checksum: 2b37691a17a357b8c5248bfb0114d8c9 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-08-28T16:54:24Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_ConcentracoesPlasmaticasPrimaquina.pdf: 1467763 bytes, checksum: 2b37691a17a357b8c5248bfb0114d8c9 (MD5) Previous issue date: 2010 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A malária vivax é uma doença que a cerca de 40% da população mundial, utiliza-se no tratamento desta, cloroquina (150 mg) e primaquina (15 mg). Esta é uma 8- aminoquinolina com ação esquizonticida tecidual. Dentre seus efeitos adversos se destaca a capacidade de oxidar a hemoglobina, de maneira dose dependente, que é agravada nos indivíduos com deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase. Ao se considerar a ausência de estudos referentes aos teores de metemoglobina e sua correlação com as concentrações plasmáticas de primaquina nos pacientes com malária vivax, justifica-se a realização deste estudo empregando-se como ferramentas a monitorização das concentrações sanguíneas de primaquina e sua correlação com os teores de metemoglobina. Neste sentido, foi realizado seguimento clínico-laboratorial de 20 pacientes com malária vivax antes (D0) e após três (D3), sete (D7) e quatorze (D14) dias iniciado o tratamento, bem como a validação do método para determinação de primaquina por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A metemoglobinemia foi avaliada pela técnica de Hegesh et al. (1970) e a glicose-6-fosfato desidrogenase pelo teste colorimétrico de Brewer et al. (1962). A metodologia validada demonstrou parâmetros aplicáveis à determinação de primaquina, cujos teores médios em D3, D7 e D14 foram de 227±106 ng/mL, 191±97 ng/mL e 160±128ng/mL. Não foram obervadas diferenças significativas nas concentrações do fármaco quanto ao sexo dos pacientes participantes e nos diversos dias do estudo. Os teores médios de metemoglobina em D0, D3, D7 e D14 foram de 1,15±0,9%, 4,1±2%, 5,7±2% e 3±1,4%, respectivamente. Foi observado aumento no teor de metemoglobina após administração do fármaco, sem diferença quanto ao sexo. Não foi observada correlação significativa entre os teores de metemoglobina e as concentrações plasmáticas de primaquina em ambos os sexos. Os coeficientes de correlação de Pearson para os sexos masculino e feminino foram 0.8296 e 0.8137, respectivamente. Foi observada deficiência da expressão da enzima glicose-6- fosfato desidrogenase em seis pacientes do sexo masculino sem diferenças entre os teores de metemoglobina e das concentrações plasmáticas de Primaquina, quando comparados com pacientes com expressão normal da enzima. / The vivax malaria is a disease that effects around 40% of the world, to treat it, chloroquine (150 mg) and primaquine (15 mg). This is an 8-aminoquinoline with tissue schizonticide action. Among the adverse effects enhance the capacity to hemoglobin oxidation, dose-dependent, which is exacerbated in individuals with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. When considering the lack of studies concerning the methemoglobin levels and its correlation with primaquine concentrations plasma in patients with vivax malaria, is justified this study using as tools to monitor the plasma primaquine concentrations and its correlation with methemoglobin levels. In this sense, it was followed up clinically and laboratory findings of 20 patients with vivax malaria before (D0) and after three (D3), seven (D7) and fourteen (D14) days starting the treatment, as well as validation of the method for primaquine determination by high performance liquid chromatography (HPLC). Methemoglobinemia was evaluated using the method of Hegesh et al. (1970) and glucose-6-phosphate dehydrogenase by colorimetric method of Brewer et al. (1962 ). The methodology validated was demonstrated efficient for primaquine determination, whose average levels at D3, D7 and D14 were 227 ± 106 ng / mL, 191 ± 97 ng / mL and 160 ± 128 ng/mL. In the analysis according to gender was not observed differences significant in the drug levels in several days of study. The average methemoglobin levels in D0, D3, D7 and D14 were 1.15 ± 0.9%, 4.1 ± 2%, 5.7 ± 2% and 3 ± 1.4%, respectively. There was an increase in the methemoglobin level after drug administration, without difference by gender. There was not significant correlation between the methemoglobin levels and primaquine concentrations plasma in both sexes. The coefficients of Pearson correlation for males and females were 0.8296 and 0.8137, respectively. We observed impaired expression of the enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase in six male patients without differences between the methemoglobin levels and primaquine concentrations plasma, compared with patients with expression normal of the enzyme.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-05-06T14:43:24Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_CaracterizacaoFitoquimicaAvaliacao.pdf: 424265 bytes, checksum: 4cad69f86a06130c2bf1bcd9670dfe22 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-09-05T16:58:46Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_CaracterizacaoFitoquimicaAvaliacao.pdf: 424265 bytes, checksum: 4cad69f86a06130c2bf1bcd9670dfe22 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-05T16:58:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_CaracterizacaoFitoquimicaAvaliacao.pdf: 424265 bytes, checksum: 4cad69f86a06130c2bf1bcd9670dfe22 (MD5) Previous issue date: 2009 / Euterpe oleracea Mart. é uma típica palmeira da Amazônia, que cresce espontaneamente nos estados do Pará e Amapá, apreciada por sua atrativa beleza e valor nutricional. O fruto de Euterpe oleracea, comumente conhecido como açaí, tem demonstrado exibir significante capacidade anti-oxidante in vitro, o que pode ter benefícios à saúde. Estudos químicos revelaram a presença de ácidos graxos, antocianinas e esteroides. O objetivo deste trabalho foi caracterizar fitoquimícamente o óleo fixo dos frutos desta espécie (OEO) e avaliar em modelos inflamatórios e hiperalgésicos in vivo, o possível envolvimento dos compostos nas respostas inflamatória e analgésica. Para tanto, os modelos experimentais usados foram: teste de contorção induzida por ácido acético, edema de pata de rato, teste do granuloma em ratos, permeabilidade vascular em ratos, migração leucocitária em ratos e eritema de orelha induzida por óleo de cróton em camundongos. Doses orais de 500, 1000 e 1500 mg/kg de OEO inibiu o número de contorções em 33,67%, 45,88% e 55,58, respectivamente. O OEO produziu efeito dose-dependente, e a dose média efetiva encontrada foi de 1226,8mg/kg. Com a administração oral da dose de 1226,8 mg/kg, o OEO inibiu o processo inflamatório em 29,18% quando comparado ao grupo controle. A administração diária de OEO por 6 dias inibiu a formação do tecido granulomatoso em 36,66%. No eritema de orelha por óleo de cróton, o OEO provocou efeito inibitório significativo em 37,9%. No teste de permeabilidade vascular, o OEO inibiu a permeabilidade vascular em 54,5%. Na peritonite induzida por carragenina, o OEO reduziu o número de neutrófilos quando comparado ao grupo controle (inibição de 80,14%). A partir dos resultados obtidos, sugere-se que o OEO apresenta atividade anti-inflamatória, sobre os processos inflamatórios agudo e crônico, e atividade antinociceptiva, provavelmente de origem periférica. / Euterpe oleracea Mart. Is a typical palm tree from the Amazon, growing spontaneously in Pará and Amapá States, appreciated for its attractive beauty and for nutritional purposes. The fruit of Euterpe oleracea, commonly known as açaí, has been demonstrated to exhibit significantly high antioxidant capacity in vitro, and, therefore, may have possible health benefits. Phytochemical studies have revealed the presence of fatty acids, anthocyanins and steroids. The aim of this work was study the fatty oil of this species (OEO) on inflammatory and hyperalgesic models in vivo, in order to detect the possible involvement of its compounds on the inflammatory and algesic responses. The following experimental models were used: writing test in mouse, rat paw edema, granulomas testing rat, vascular permeability in rat, migration test in rats and ear erythema by croton oil in mice. The oral doses of 500, 1000 and 1500 mg/kg of OEO inhibited the number of writhes by 33,67%, 45,88% and 55,58%, respectively. The OEO produced dose-dependent effect, and the median effective dose (ED50) was 1226,8mg/kg, the OEO inhibited the inflammatory process by 29,18% on the 4 hour of the assay (edema peak) when compared to the untreated control. The daily administration of OEO for 6 days inhibited the granulomatous tissue formation in 36,66%. In the ear erythema by croton oil, the OEO, provoked the significant inhibitory effect of 37.9%. In the vascular permeability test, the OEO inhibited the vascular permeability in 54.5%. Pretreatment (60min) of rats with OEO significantly decreased neutrophil migration on carrageenan-induced peritonitis (with inhibition of 80.14%). The results suggest that OEO shows anti-inflammatory activity in both acute and chronic inflammatory processes, and analgesic activity, probably of peripheral origin.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-05-07T11:47:21Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AnalisesCromatograficasTermogravimetricas.pdf: 2218934 bytes, checksum: 0249d3d9d9942efdae03cf4b859fbe79 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-09-08T12:55:13Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AnalisesCromatograficasTermogravimetricas.pdf: 2218934 bytes, checksum: 0249d3d9d9942efdae03cf4b859fbe79 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-08T12:55:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AnalisesCromatograficasTermogravimetricas.pdf: 2218934 bytes, checksum: 0249d3d9d9942efdae03cf4b859fbe79 (MD5) Previous issue date: 2010 / Para o controle de qualidade da amostra comercial de Echinodorus macrophyllus, foram realizadas análises botânicas, farmacognósticas e físico-químicas. Para realização dos cortes anatômicos foi reidratado, seccionado com lâmina de aço e fixado em lâminas semi-permanentes. Os cortes foram clarificados em NaClO a 20% e corados com azul-de-astra seguido de fucsina básica. Em secção transversal as epidermes são unisseriadas, com células de formatos retangulares, heterodimensionais, paredes lisas e fina cutícula. Para realização da termogravimetria foi utilizada tanto a droga quanto o extrato seco em razão de aquecimento de 5, 10 e 15 graus Celsius. A cromatografia foi feita em HPLC e a amostra utilizada foi proveniente de cromatografia em coluna e eluída por gradiente com metanol e água ácida. O tecido paliçádico é constituído por duas camadas de células. As células do parênquima esponjonso têm paredes delgadas, heterodimensionais, formatos variados e espaços intercelulares bem desenvolvidos. A folha é anfiestomática com estômatos paracíticos. O pecíolo, em secção transversal, tem forma triangular a hexagonal. A epiderme é uniestratificada com células de formato poligonal, paredes lisas, grande quantidade de aerênquimas onde, algumas vezes, ocorrem diafragmas. As amostras da lâmina foliar têm características da espécie E. macrophyllus, porém a anatomia do pecíolo mostrou-se diferente dos descritos para a espécie, o que indica pertencer ao gênero Echinodorus, no entanto sugere possível contaminação do material fornecido com outras espécies vegetais. As análises termogravimétricas contribuíram bastante para estabelecer parâmetros e caracterizar a amostra. / For quality control of the commercial sample of Echinodorus macrophyllus were analyzed with botanical, pharmacognostic and physical-chemical properties. To achieve the anatomical cuts was rehydrated, sectioned with steel blade and fixed on slides semi-permanent. The sections were cleared in 20% NaClO and stained with astra blue-to-follow basic fuchsin. In cross section the epidermis is uniseriate with cells of rectangular shapes, heterodimensional, smooth and thin cuticle. For realization of thermogravimetry was used both drugs as solids at a heating rate of 5, 10 and 15 degrees Celsius. The chromatography was performed in HPLC and sample was obtained from column chromatography and eluted by gradient with methanol and acidic water. The palisade tissue consists of two layers of cells. The parenchyma spongy cells have thin walls, heterodimensional, different formats and well-developed intercellular spaces. The vascular bundles are collateral. The leaf is amphistomatic with stomata paracytic. Petiole in cross section, has a triangular to hexagonal. The epidermis is uniseriate with cells of polygonal shape, smooth walls, large amounts of aerenchyma which sometimes occur diaphragms. Samples of the leaf have characteristics of the species E. macrophyllus, but the anatomy of the petiole showed different structures from those described for the species, which belong to the genus Echinodorus, however suggests possible contamination of the material supplied with other plant species. Thermogravimetric analysis contributed significantly to establish parameters and characterize the sample.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-05-06T14:57:30Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AcetilbergeninaObtencaoAvaliacao.pdf: 2388077 bytes, checksum: 3f26985093628bd1d9d14ed01a2995bc (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-09-09T14:44:03Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AcetilbergeninaObtencaoAvaliacao.pdf: 2388077 bytes, checksum: 3f26985093628bd1d9d14ed01a2995bc (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-09T14:44:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AcetilbergeninaObtencaoAvaliacao.pdf: 2388077 bytes, checksum: 3f26985093628bd1d9d14ed01a2995bc (MD5) Previous issue date: 2010 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae), uma planta da Amazônia brasileira, comumente conhecida como “uxi” é utilizada na medicina popular para o tratamento de diversas patologias, como artrite. Bergenina, um dos constituintes químicos das cascas do caule de E. uchi, tem várias atividades biológicas, incluindo antiinflamatória e antinociceptiva. Visando a obtenção de um derivado mais potente que a bergenina decidiu-se acetilar esta substância. Acetilbergenina foi testada em modelos de nocicepção e de inflamação. Bergenina foi isolada a partir do fracionamento por cromatografia por via úmida do extrato aquoso das cascas do caule de E. uchi e acetilbergenina a partir da acetilação da bergenina. As substâncias foram identificadas com base na análise espectral de RMN 1H, RMN 13C, DEPT e COSY, e comparação com dados da literatura. Nos modelos de nocicepção foram realizados os testes de contorção abdominal, placa quente e formalina. Enquanto que nos modelos de inflamação foram realizados os testesdermatite induzida pelo óleo de cróton, edema de pata induzido por carragenina e dextrana e peritonite induzida por carragenina. Além disso, para avaliar o potencialulcerogênico de acetilbergenina foi utilizado o modelo de úlcera gástrica induzida por estresse. No teste de contorção abdominal induzida por ácido acético 0,6%, acetilbergenina nas doses de 1, 5, 10, 15 e 25 mg/kg bloqueou o número de contorções abdominais em 28,2%, 52,7%, 61,1%, 68,3% e 95,0%, respectivamente, e de maneira dose-dependente quando comparada ao grupo controle. DE50 calculada foi de 6,8 mg/kg. No teste da placa quente (55 ºC), acetilbergenina (6,8 mg/kg) não induziu alterações no tempo de latência quando comparada ao grupo controle. No teste da formalina, acetilbergenina (6,8 mg/kg) inibiu em 88,3% o estímulo álgico na 2ª fase (inflamatória) quando comparada ao grupo controle. Além disso, a naloxona reverteu o efeito de acetilbergenina nessa 2ª fase do teste. Na dermatite induzida por óleo de cróton, acetilbergenina (6,8 mg/kg) provocou efeito inibitório de 75,60% em relação ao grupo controle. No edema de pata induzido por carragenina, acetilbergenina (6,8 mg/kg) foi capaz de reduzir o desenvolvimento do edema da 2ª à 5ª hora em comparação ao grupo controle. No edema de pata induzido por dextrana, acetilbergenina (6,8 mg/kg) reduziu o edema em todos os tempos. Na peritonite induzida por carragenina, acetilbergenina (6,8 mg/kg) bloqueou em 70% o número de neutrófilos quando comparada ao grupo controle. No ensaio de úlcera gástrica, acetilbergenina bloqueou em 78,55% a geração de lesões gástricas por estresse quando comparada ao grupo indometacina. Os resultados sugerem que acetilbergenina apresenta atividade antinociceptiva e atividade antiinflamatória, provavelmente, de origem periférica. / Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae), a Brazilian Amazon plant, commonly known as “uxi”, is used in folk medicine for the treatment of several pathologies, such as arthritis. Bergenin, one of the chemical constituents of E. uchi, has several biological activities, including anti-inflammatory and antinociceptive activities. In order to obtain a more potent derivative than bergenin it has decided to acetyl this substance. Acetylbergenin was tested in nociception and inflammation models. Bergenin was isolated from the chromatographic fractionation of aqueous extract from stem bark of E. uchi and the acetylbergenin was obtained by acetylation of bergenin. The substances were identified based on spectral analysis of 1H NMR, 13C NMR, DEPT and COSY, and comparison with literature data. For nociception models were carried out the abdominal writhing test, hot plate test and formalin test, while in the inflammation models were carried out the croton oil-induced ear edema, rat paw edema induced by carrageenan and dextran, carragenin-induced peritonitis test. Furthermore, the model of gastric ulcer induced by stress was used to assess the potential ulcerogenic of the substance. In the abdominal writhing test induced by acetic acid 0.6%, acetilbergenin doses of 1, 5, 10, 15 and 25 mg / kg blocked the number of writhing in 28.2%, 52.7%, 61.1 %, 68.3% and 95.0%, respectively, and dose-dependent manner when compared to the control group. The calculated ED50 was 6.8mg/kg. In the hot plate test (55ºC), acetylbergenin (6.8 mg/kg) did not induce alterations in the latency time when compared to the control group. In the formalin test, acetylbergenin (6.8mg/kg) inhibited 88.30% the algic stimulus in the second phase (inflammatory) compared to the control group. Furthermore, naloxone reversed the effect of acetylbergenin the second phase of this test. In the croton oilinduced dermatitis, acetylbergenin (6.8 mg/kg) provoked inhibitory effect in 75.60% in comparison to the control group. In the paw edema induced by carrageenan, acetylbergenin (6.8 mg/kg) was able to reduce the development of edema from the 2nd to the 5th hours compared to the control group. In the paw edema induced by dextran, acetylbergenin (6.8 mg/kg) reduced edema at all times. In carragenininduced peritonitis, acetylbergenin (6.8mg/kg) blocked 70% of the neutrophils number compared to the control group. In the trial of gastric ulcer, acetylbergenin blocked 78.55% in the generation of gastric lesions by stress when compared to indomethacin. The results suggest that acetylbergenin has an antinociceptive and anti-inflammatory activity which, according to the tests employed, is probably of peripheral origin.

Made available in DSpace on 2017-05-12T14:36:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DEFESA_SARAH_M_MARTINS.pdf: 1948811 bytes, checksum: b506b11e5b86370135e564286deabd70 (MD5) Previous issue date: 2015-11-24 / In recent years, the interest of the pharmaceutical industry for new drugs delivery system has been growing, especially aiming the optimization of therapy and reduction of side effects caused by conventional treatments. The multiparticulate systems, besides their techonological and biopharmaceutical advantages when compared to the monolithic systems, allow obtaining different ways of drug delivery, such as the biphasic system, capable of delivering the drug in separate fractions into the bloodstream, and ideal for the treatment of circadian diseases. Thus, this study aimed to obtain a multi particulate system biphasic release, lasting 24 hours, using a combination of polymeric materials hydroxypropyl methylcellulose and ethyl cellulose, as well as a full factorial design 2² to optimize the development stage. Furthermore, it was developed and validated analytical method by UV spectroscopy able to quantify the model drug used, propranolol hydrochloride (PROP) test and the content of dissolution of the dosage form. Using the sugar spheres coating technology, it was possible to obtain the proposed system with a reduced number of experiments. Pellets produced and used in the biphasic formulations showed mechanical characteristics within the expected quality parameters, showing that the technique is robust and can be applied on an industrial scale. The analytical method for the quantification of the proposed drug was linear, precise, accurate, robust against variations in wavelength of mark and sonication solvent in a concentration range of 0.80 - 96 mg L-1 and stable the experimental conditions analyzed, showing a method capable of generating highly reliable results and therefore able to be used in the laboratory routine quality control. / Nos últimos anos, o interesse da indústria farmacêutica por novos sistemas de liberação de fármacos vem crescendo, visando sobretudo a otimização da terapêutica e a diminuição dos efeitos colaterais ocasionados pelos tratamentos convencionais. Os sistemas multiparticulados, além de possuírem vantagens tecnológicas e biofarmacêuticas quando comparadas aos sistemas monolíticos, possibilitam a obtenção de diferentes padrões de liberação de drogas, como por exemplo, o sistema bifásico, capaz de disponibilizar o fármaco em frações distintas para a corrente sanguínea, sendo ideais para o tratamento das doenças circadianas. Desta maneira, o presente trabalho teve como objetivo a obtenção de um sistema multiparticulado de liberação bifásica, com duração de 24 horas, utilizando a combinação dos materiais poliméricos hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose, bem como um planejamento fatorial completo 2² para a otimização da etapa de desenvolvimento. Além disso, foi desenvolvido e validado um método analítico por espectroscopia de UV capaz de quantificar o fármaco modelo utilizado, cloridrato de propranolol (PROP), nos ensaios de teor e dissolução desta forma farmacêutica. Utilizando-se a tecnologia de revestimento de núcleos inertes de sacarose, foi possível a obtenção do sistema proposto com um número reduzido de experimentos. Os péletes produzidos e utilizados nas formulações bifásicas apresentaram características mecânicas dentro dos parâmetros de qualidade esperados, demostrando que a técnica é robusta e pode ser aplicada em escala industrial. O método analítico proposto para a quantificação do fármaco, mostrou-se linear, preciso, exato, robusto em relação a variações no comprimento de onda, marca de solvente e sonicação na faixa de concentração de 0,80 96 μg mL-1 e estável nas condições experimentais analisadas, evidenciando um método capaz de gerar resultados de alta confiabilidade e portanto apto a ser utilizado na rotina laboratorial de controle de qualidade.

Made available in DSpace on 2017-05-12T14:36:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissetaccao_ jaina convertido encadernadora.pdf: 2928797 bytes, checksum: 85949e85bf169f2b4b0fd1a4a31a60bf (MD5) Previous issue date: 2015-12-08 / The! xylanolytic! complex! is! formed! by! a! group! of! enzymes! capable! of! acting! on! multiple!binding!sites!in!the!chain!of!xylan,!hemicellulose!one!found!in!plant!cell!walls! and! to! degrade! it! into! Xylooligosaccharides,! xilotrioses,! xilobioses! and! xylose.! The! endoI1,4IβIxylanases! (1,4IβIDIxylan!xylanohydrolasen!EC!3.2.1.8),!which!hydrolyze! the! xylan! backbone! randomly,! producing! a! mixture! of! xylooligosaccharidesn! βI xylosidases!(EC!3.2.1.37)!which!hydrolyze!only!xylan!short!chains,!releasing!xylosen! Acetyl! xylan! esterases! (EC! 3.1.1.72)! which! hydrolyse! acetate! groups! of! the! main! chain!and!αILIarabinofuranosidases!(EC!3.2.1.55)!which!hydrolyse!arabinofuranose! side!chains.!In!recent!decades,!interest!in!microbial!xylanase!has!increased!because! of! its! potential! for! biotechnological! applications:! they! have! been! used! in! various! industrial!sectors,!including:!the!supplementation!of!feed!monogastric!animalsn!in!the! preIbleaching!of!pulp!and!paper!pulpn!the!saccharification!of!lignocellulosic!biomass,! in!the!textile!industry,!in!baking!and!clarification!of!juices!and!wines.!In!this!context,! this!study!aimed!to!purify!and!characterize!biochemically!the!xylanaseII!of!the!fungus! Penicillium#crustosum!using!corn!stover!as!inducer!source!in!liquid!culture,!and!their! biotechnological!applications.!The! xylanaseII! of!P.# crustosum!was!purified! from! the! crude!extract!obtained! from! stationary! liquid!culture!supplemented!with!corn! stover! 2%.! After! three! chromatographic! columns! (DEAE,! CMISephadex! and! filtration! column! Sephadex! GI75)! the! enzyme! exhibited! homogeneity! and! presented! a! molecular!mass!of!23.44!kDa!single!band.!The!xylanaseII!exhibited!optimum!pH!5.0! and! stability! in! the! pH! range! from! 4.0! to! 7.0.! The! optimum! temperature! of! the! xylanase!was!50!°C,!with!a!half!life!of!62!minutes!at!50!°C,!but!at!40!°C!and!45!°C! the!enzyme!showed!halfIlife!(T½)!of!120!minutes!and!74!minutes,!respectively.!The! kinetic! parameters! for! the! Beechwood! xylan! substrate! Km! was! 1.56! mg/mL! and! Vmax!1,000!mol/!min!/!mL.!EDTA!compounds!and!Mn2+!increased!xylanase!activity! by!47%!and!75%,!respectively,!while!Na+!and!Ca2+!inhibited!the!enzyme!activity!18%! and! 22%! at! a! concentration! of! 5! mM.! The! crude! extract! and! purified! xylanaseII! showed! no! cytotoxic! effect,! thus! they! can! be! applied! in! the! food! industry.! The! xylanaseII!was!effective! in! clarifying! the!guava! juice,!pear!and!mango,! resulting! in! turbidity! of! 91,! 87! e! 89%,! respectively.! Therefore,! the! xylanaseII! P.! crustosum! showed! relevant! properties! for! application! in! food! industry,! especially! for! clarifying! juices!process.! / O!complexo! xilanolítico!é! formado!por!um!grupo!de!enzimas!capazes!de!atuar!em! vários! sítios! da! cadeia! do! xilano,! uma! hemicelulose! encontrada! na! parede! celular! das!plantas,!e!degradáIlo!em!xilooligossacarídeos,! xilotrioses,! xilobioses!e! xiloses.!! As!endoI1,4IβIxilanases!(1,4IβIDIxilano!xilanohidrolasen!EC!3.2.1.8)!que!hidrolisam! a! cadeia! principal! do! xilano! de! modo! aleatório,! produzindo! uma! mistura! de! xilooligossacarídeosn! βIxilosidases! (E.C.! 3.2.1.37),! que! hidrolisam! apenas! cadeias! curtas! de! xilano,! liberando! xilosen! acetil! xilano! esterases! (E.C.! 3.1.1.72)! que! hidrolisam! grupos! acetato! da! cadeia! principal! e! a! αILIarabinofuranosidases! (E.C.! 3.2.1.55),!que!hidrolisam!arabinofuranose!das!cadeias!laterais.!Nas!últimas!décadas,! o! interesse! por! xilanases! microbianas! tem! aumentado! devido! o! seu! potencial! de! aplicação! biotecnológica,! elas! têm! sido! utilizadas! em! vários! setores! industriais,! incluindo:! na! suplementação! da! ração! de! animais! monogástricos,! no! préI branqueamento! da! polpa! de! papel! e! celulose,! na! sacarificação! de! biomassa! lignocelulósica,!na!indústria!têxtil,!na!panificação!e!na!clarificação!de!sucos!e!vinhos.! Neste! contexto,! este! estudo! teve! como! objetivo! purificar! e! caracterizar! bioquimicamente! a! xilanaseII# do! fungo! Penicillium# crustosum! utilizando! palha! de! milho! como! fonte! indutora! em! cultivo! líquido,! bem! como! sua! aplicação! biotecnológica.!A!xilanaseII!do!fungo!P.#crustosum!foi!purificada!a!partir!do!extrato! bruto! obtido! de! cultivo! líquido! estacionário! suplementado! com! palha! de! milho! 2%.! Após! três! colunas! cromatográficas! (DEAE,! CMISephadex! e! coluna! de! filtração! Sephadex! GI75)! a! enzima! exibiu! homogeneidade! e! apresentou! massa! molecular! com! uma! única! banda! de! 23,44! kDa.! A! xilanaseII! exibiu! pH! ótimo! de! 5,0! e! estabilidade!na!faixa!de!pH!entre!4,0I7,0.!A!temperatura!ótima!da!xilanase!foi!50!°C,! com!meia!vida!de!62!minutos!a!50!°C,!porém!a!40!°C!e!45!ºC!a!enzima!exibiu!meia! vida!(T½)!de!120!minutos!e!74!minutos,!respectivamente.!!Os!parâmetros!cinéticos! para! o! substrato! xilano! de! Beechwood! foram! Km! de! 1,56! mg/mL! e! Vmáx! 1.000! μmol/min/mL.!Os! compostos!EDTA! e!Mn2+! aumentaram! a! atividade! xilanásica! em! 47%!e!75%,!respectivamente,!enquanto!que!o!Na+!e!Ca2+!inibiram!a!ação!enzimática! em!18%!e!22%!na!concentração!de!5!mM.!O!extrato!bruto!e!a!xilanaseII!purificada! não!apresentou!efeito! citotóxico,!consequentemente!estes!podem!ser!aplicados!na! indústria!alimentícia.!A!xilanaseII!foi!eficaz!na!clarificação!dos!sucos!de!goiaba,!pêra! e!manga! resultando!em!turbidez!de! 91,! 87! e!89%! respectivamente!em!relação!ao! controle.!Assim,!a! xilanaseII! de!P.# crustosum!exibiu!propriedades! interessantes!de! aplicaçã

Made available in DSpace on 2017-05-12T14:36:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Iara _Fernanda Rocha (1).pdf: 1203704 bytes, checksum: 3b3c626c8325feae1cf11ce8968fd774 (MD5) Previous issue date: 2015-12-03 / Diatraea saccharalis is an important insect pest of sugarcane and other crops, so it has been the focus of research. In general, the insects present innate immune system, which come with a range of immune responses against microorganisms. Many antimicrobial peptides have been isolated and characterized from model insects such as Drosophila melanogaster and Bombyx mori. In the 5th instar larvae of Diatraea saccharalis has already been reported a protein of Gloverin family with antimicrobial activity. Considering these facts, the objectives of this study were to determine the protein profile of hemolymph larvae from Diatraea sacharalis at 5th instar challenged with Escherichia coli (ATCC 11224) and Bacillus subtilis (ATCC 6623), identify differentially expressed proteins and polypeptides by analyzing the proteomic data, and verifying the antimicrobial activity of crude extract on plates by inhibition of microbial growth. Proteins from the hemolymph of larvae of D. sacharalis challenged and unchallenged were extracted. The samples were quantified and subjected to two-dimensional electrophoresis (2-DE) to obtain a proteomic profile of native hemolymph, challenged by E. coli and B. subtilis. Each gel showed an average of 300 protein spots and 92 spots were correspondents in these gels on three conditions. Were taken 41 different protein spots from gels, these spots were digested with trypsin and analyzed by mass spectrometry of the type MALDI-TOF/TOF. In this analysis, it was possible to identify 10 proteins from MS and MS/MS spectra. Among these proteins were expressed by induction with both bacteria such as chitinase and antimicrobial peptides: protein homologous to the turandot (turandot the like-protein), protein homologous to attacin (Attacin like-protein), and protein homologous peptidoglycan recognition. Another antimicrobial peptide was found, the homologous to β-defensin (β-defensin-like protein), induced only in the hemolymph of the larvae challenged by B. subtilis. A homologous protein Cyclophilin (Cyclophilin-like protein) was found in the hemolymph of larvae challenged and non-challenged. In addition, were also found proteins with hatching activity, hydrolytic not characterized and hypothetical protein of unknown function. Additionally, it also tested the antimicrobial activity of crude extracts from the hemolymph, by testing inhibition of microbial growth plate area, and this analysis was observed inhibition of growth of B. subtilis with the hemolymph extract from larvae challenged with B. subtilis. This is the first analysis of proteomic profile of hemolymph of a major agricultural pest, which verified the expression of some proteins with several functions and four related proteins immune response. These results contribute to the understanding of the immune system D. saccharalis under condition of infection. / Diatraea saccharalis é um importante inseto praga da cana-de-açúcar e de outras culturas agrícolas, por isso, tem sido foco de pesquisas. De uma forma geral, os insetos apresentam sistema imunológico inato, que os provêm com uma gama de respostas imunológicas contra microrganismos. Inúmeros peptídeos antimicrobianos têm sido isolados e caracterizados a partir de insetos modelo, como Bombyx mori e Drosophila melanogaster. Em larvas de 5º ínstar de Diatraea saccharalis já foi reportada uma proteína da família Gloverina com atividade antimicrobiana. Considerando estes fatos, os objetivos deste trabalho foram determinar o perfil de proteínas da hemolinfa de larvas de Diatraea sacharalis em 5º ínstar desafiadas com Escherichia coli (ATCC 11224) e Bacillus subtilis (ATCC 6623), identificar proteínas e polipeptídios diferencialmente expressos através da análise dos dados proteômicos, e verificar a atividade antimicrobiana do extrato bruto em placas por meio da inibição do crescimento microbiano. Foram extraídas proteínas da hemolinfa de larvas de D. sacharalis desafiadas e de não desafiadas. As amostras foram quantificadas e submetidas à eletroforese bidimensional (2-DE) para obtenção de um perfil proteômico da hemolinfa nativa, de larvas desafiadas por E. coli e B. subtilis. Cada gel apresentou em média 300 spots protéicos e 92 destes spots eram correspondentes nos géis nas três condições. Foram retirados 41 spots protéicos diferentes dos géis, estes spots foram digeridos com tripsina e analisados por espectrometria de massas do tipo Maldi-ToF/ToF. Nesta análise, foi possível identificar 10 proteínas a partir dos espectros MS e MS/MS. Entre elas, proteínas que foram expressas pela indução com ambas as bactérias, como a quitinase, e os peptídeos antimicrobianos: proteina homóloga à turandot A (turandot A like-protein), proteina homóloga à Atacina (Attacin like-protein), proteína homóloga de reconhecimento de peptideoglicano. Outro peptídeo antimicrobiano encontrado, o homólogo à β-defensina (β-defensin like-protein), foi induzido somente na hemolinfa das larvas desafiadas por B. subtilis. Uma proteína homológa á Ciclofilina (Cyclophilin like-protein) foi encontrada na hemolinfa da larvas desafiadas e não-desafiadas. Além disso, também foram encontradas proteínas com atividade de eclosão, hidrolítica, não caracterizada e proteína hipotética com função desconhecida. Adicionalmente, foi também testada a atividade antimicrobiana dos extratos brutos da hemolinfa, pelo ensaio de zona de inibição do crescimento microbiano em placa, e nesta análise, foi verificada a inibição do crescimento de B. subtilis com o extrato da hemolinfa de larvas desafiadas com B. subtilis. Esta é a primeira análise do perfil proteômico da hemolinfa de uma importante praga agrícola, na qual verificou-se a expressão de algumas proteínas com funções diversas e quatro proteínas relacionadas a resposta imunulógica. Estes resultados contribuem para a compreensão do sistema imunológico da D. saccharalis sob condição de infecção.

Made available in DSpace on 2017-05-12T14:36:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAcaO_ Final.pdf: 7044304 bytes, checksum: 2c043ef6d78e2a532d7a87d8a9b74434 (MD5) Previous issue date: 2015-12-04 / The computer-aided drug design field have attracted attention with regard to the discovery of new antiretroviral for use in AIDS pharmacotherapy. Thus, the aim of this study was to develop mathematical models that can predict the anti HIV1-IN activity of analogues not synthesized from pyrimidones, pyrimidines and pyridopyrazine carboxamides, reducing the time to obtain new prototypes of drugs. Therefore, it was selected from the literature, a set of 199 compounds described as strand transfer reaction inhibitors and developed 2D and 3D QSAR studies. For the 2D QSAR was used the Ordered Predictors Selection (OPS) methodology in order to develop the variable selection and Fractional Factorial Design (FFD) and OPS for the 3D QSAR. The models in both studies were constructed using partial least squares (PLS). Regarding the 3D QSAR studies, were employed two different methodologies for the calculation of the molecular interaction fields (MIFs): GRID and GRIND (GRid-INdependent descriptors). In addition, they were also used descriptors of pharmacokinetic properties from the Volsurf+ software (extracted from MIFs generated with GRID) for building models in combination with 2D descriptors. The statistical models with good quality were used to predict the activities of a second data set (prediction set, N=145). The resultants predictions were satisfactory. The Williams and Euclidean applicability domains for the set of samples reveal that the predictions did not occur by extrapolation. Moreover, the descriptor ET (total energy of the molecule), selected by the QSAR 2D model is consistent with earlier findings. Further, for the 3D study, the most relevant characteristics (N1-N1 interactions and DRY-O) are coherent with the pharmacophore of the class under study. / O campo do planejamento de fármacos auxiliado por computador tem atraído atenção no que se refere à descoberta de novos antirretrovirais para uso na farmacoterapia da AIDS. Com isso, o objetivo deste trabalho foi desenvolver modelos matemáticos que possam prever a atividade anti HIV1-IN de análogos ainda não sintetizados de pirimidonas, pirimidinas e piridopirazinas carboxamidas, agilizando assim a obtenção de novos compostos protótipos de fármacos. Desta maneira, foi selecionado da literatura um conjunto de 199 compostos descritos como inibidores da reação de transferência de fita e desenvolvido estudos de QSAR 2D e 3D. Para o primeiro utilizou-se a metodologia de seleção de variáveis Ordered Predictors Selection (OPS) e para o segundo Planejamento Fatorial Fracionário (Fractional Factorial Design, FFD) e OPS. Os modelos em ambos os estudos foram construídos através da regrressão por quadrados mínimos parciais (PLS). Em relação aos estudos de QSAR 3D, foram empregadas duas diferentes metodologias para o cálculo dos campos de interação molecular (Molecular Interaction Fields, MIFs): GRID e GRIND (GRId-INdependent descriptors). Ademais, foram também utilizados descritores de propriedades farmacocinéticas provenientes do software Volsurf+ (extraídos de MIFs gerados com GRID) para construção de modelos em associação com descritores 2D. Os modelos com boa qualidade estatística, foram empregados para predição das atividades de um segundo conjunto de dados (conjunto de predição, N=145). Os resultados para as previsões foram satisfatórios. Os domínios de aplicabilidade de Willians e Euclidiano em relação as amostras do conjunto de predição revelam que as predições não ocorreram por extrapolação. Além disto, o descritor ET (energia total da molécula), selecionado para o modelo QSAR 2D é consistente com achados bibliográficos prévios. Em relação ao estudo 3D, as características mais relevantes (interações N1-N1 e DRY-O) se mostram coerentes com o farmacóforo da respectiva classe sob estudo.

Made available in DSpace on 2017-05-12T14:36:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 EFEITO DA QUERCETINA OVARIECTOMIZADAS.pdf: 2103814 bytes, checksum: ae46af8ec18f6634ae18e23c19f6e393 (MD5) Previous issue date: 2015-12-07 / Tamoxifen was discovered in 1970 and classified as selective estrogen receptor modulator (SERM) being used as therapy in the treatment of breast cancer. Although benefits has been proven, side effects are intense, and are related to different mechanisms of toxic action, such as oxidative stress and changes in the glycolytic pathway that induce a hyperglycemia and liver damage. The administration of quercetin, a flavonoid with antioxidant potential, that has inhibitory effect on enzyme butyrylcholinesterase, an enzyme possibly associated with hepatotoxicity and hyperglycemia, has benefits on the adverse effects caused by tamoxifen. Thus, first to determine the effect of quercetin on the hyperglycemia caused by tamoxifen, ovariectomized rats were treated orally, with tamoxifen and quercetin; concluding that effects of quercetin are dependent on ratio quercetin/tamoxifen coadministered and the 4.5 ratio is more effective. After, trying to elucidate the mechanisms involved in changes in the glycolytic pathway, oxidative stress and liver damage perfusion was performed in rat liver, studying especially glycogenolysis and gluconeogenesis, using as an indicator of liver damage of butyrylcholinesterase activity and monitoring the oxidative stress. The results showed that quercetin has inhibitory effect on glucose production and enhances the effects generated by tamoxifen in gluconeogenesis, concluding that although quercetin is known for antioxidant activity, in certain concentrations (400 μM) intensifies the damage initially caused by tamoxifen, this effect doesn't occur with lower concentrations of quercetin (200 μM). Therefore, although quercetin has shown to be effective in reducing hyperglycemia caused by tamoxifen, the interaction of quercetin with tamoxifen should be viewed with caution since the effect of this interaction in carbohydrate metabolism is intense, can alter the intracellular redox environment, compromising its integrity and causing serious damage to liver tissue. / O tamoxifeno, descoberto em 1970 foi classificado como modulador seletivo de receptor de estrógeno (SERM) sendo utilizado no tramento e prevenção do câncer de mama e embora seja terapia de escolha no período pós-menopausa seus efeitos colaterais são intensos, e estão relacionados a diferentes mecanismos de ação tóxica, como o estresse oxidativo e alterações na via glicolítica que induzem a hiperglicemia e causam danos hepáticos. A coadministração de quercetina, um flavonoide com potencial antioxidante e que possui efeito inibitório na enzima butirilcolinesterase, enzima essa possivelmente associada a hepatotoxicidade e a hiperglicemia, traria benefícios diante dos efeitos adversos gerados pelo tamoxifeno. Sendo assim, primeiramente, para determinar o efeito da quercetina diante da hiperglicemia causada pelo tamoxifeno, ratas ovariectomizadas foram tratadas via oral com quercetina e tamoxifeno; concluindo que os efeitos da quercetina são dependentes da razão Quercetina/Tamoxifeno coadministrado, e na razão 4,5 a quercetina mostra-se altamentente eficaz. Após, buscando elucidar os mecanismos envolvidos nas alterações na via glicolítica, os danos hepáticos e o estresse oxidativo, foram realizados perfusão em fígado isolado de ratas, estudando em especial a glicogenólise e a gliconeogênese, utilizando como indicador dos danos hepáticos a atividade da butirilcolinesterase e monitorando o estresse oxidativo. Os resultados mostraram que a quercetina possui efeito inibitório (200 μM) sobre a produção de glicose e intensifica os efeitos gerados pelo tamoxifeno na gliconeogênese, concluindo que embora a quercetina seja reconhecida pela sua atividade antioxidante, em determinadas concentrações (400 μM) ela acentua os danos inicialmente causados pelo tamoxifeno, não ocorrendo esse efeito com concentrações mais baixas de quercetina (200 μM). Sendo assim, embora a quercetina tenha se mostrado eficaz, reduzindo a hiperglicemia causada pelo tamoxifeno via oral, a interação da quercetina com tamoxifeno deve ser vista com cautela, pois os resultados mostram que o efeito dessa interação no metabolismo de carboidratos é intenso, podendo alterar o ambiente redox intracelular, comprometer a integridade celular e causar danos graves no tecido hepático.