Introdução: o carcinoma epidermoide invasor (CE) de vulva é uma doença rara, que corresponde a cerca de 3-5% dos tumores malignos do trato genital feminino e a 90% de todas as neoplasias malignas primárias da vulva. Existem duas vias para o desenvolvimento de neoplasias intraepiteliais (NIV) e CE vulvar: uma via não relacionada ao papilomavírus humano (HPV) e outra relacionada ao HPV, com características clínicas, patológicas e epidemiológicas distintas. Objetivos: estudar as duas vias da carcinogênese vulvar, realizando correlação da expressão imunohistoquímica do p53 com a histologia. Métodos: foi realizado estudo do tipo casocontrole com 76 casos. Esses foram reclassificados conforme a terminologia da Sociedade Internacional para o Estudo das Doenças Vulvares (ISSVD, 2004), tendo sido realizada imuno-histoquímica para p53 e revisão de dados clínicos. Resultados: foram identificados 26 casos normais, 15 casos da via associada ao HPV (12 de NIV usual; 3 de CE condilomatoso) e 13 da via não associada ao HPV (5 de NIV diferenciada; 8 de CE queratinizante). A expressão do p53 nas vias carcinogênicas apresentou diferenças significativas: na via não associada ao HPV o p53 apresentou maior percentagem de células coradas (>25%, p<0,001), padrão basal com extensão ao terço médio para as NIV diferenciadas e difuso ou infiltrativo para os CE (p<0,001). A via carcinogênica associada ao HPV apresentou marcação de p53 menos extensa (até 10% das células, p<0,001), com padrão basal para as NIV usuais, sendo negativo para p53nos CE condilomatosos (p<0,001). Encontramos diferenças entre as idades (p<0,05), sendo que as pacientes da via não associada ao HPV apresentaram média de 66 anos e as da via associada, média de 44 anos. Conclusão: existe um padrão característico, baseado na histologia e expressão do p53, que separa as lesões vulvares em duas vias carcinogênicas distintas. O uso rotineiro de imuno-histoquímica para o p53 simultânea ao diagnóstico histológico em todos os casos de NIV e CE vulvar poderá auxiliar na definição da via carcinogênica, permitindo um melhor acompanhamento clínico das pacientes. / Introduction: The squamous cell carcinoma of the vulva is a rare disease, which accounts for about 3-5 % of malignant tumors of the female genital tract and 90 % of all primary neoplasms of the vulva. There are two pathways for the development of intraepithelial neoplasia (VIN) and vulvar squamous cell carcinoma: a pathway unrelated to human papillomavirus (HPV) and other HPV-related, with significant differences in clinical, pathological and epidemiological aspects. Objectives: To study the two pathways of vulvar carcinogenesis, correlating the results of p53 with histology. Methods: A retrospective case-control with 76 cases. These were reclassified according to the terminology of the International Society for the Study of Vulvar Diseases (ISSVD, 2004). Was performed immunohistochemistry for p53 and review of clinical data. Results: We identified 26 normal cases, 15 cases of HPVrelated pathway (12 usual VIN; 3 warty squamous carcinoma) and 13 not related with HPV (5 differentiated VIN; 8 keratinizing squamous cell carcinoma). The p53 showed significant differences: in cases related to HPV p53 showed a higher percentage of stained cells (> 25 %, p<0.001 ), basal pattern extending to the middle third to the differentiated VIN and diffuse or infiltrative for keratinizing carcinoma (p< 0.001). The p53 in HPV-related cases was less extensive (up to 10 % of the cells, p<0.001), with a basal pattern for usual VIN and negative pattern for warty carcinoma (p< 0.001). We found significant differences between age groups, with the group of patients with HPV-related average of 44 years and the patients in the group unrelated to HPV average of 66 years. Conclusion: There is a characteristic pattern, based on the results of histology and p53, which separates the vulvar lesions in two distinct carcinogenic pathways. We propose the routine use of p53 simultaneously to histological diagnosis in all cases of VIN and vulvar squamous cell carcinoma, as this would assist in defining the carcinogenic pathway allowing better monitoring of the patient.

Orientador: Edgard Graner / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-09T14:11:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Agostini_Michelle_D.pdf: 6485719 bytes, checksum: f82ba343c6049746e2b63420116af03c (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: O sistema ubiquitina-proteossomo degrada proteínas marcadas com etiquetas de Ub. A ubiquitinação é um processo reversível e moléculas de Ub podem ser desconjugadas pelas enzimas desubiquitinantes (DUBs), que evitam a degradação e aumentam a meia vida de seus substratos. A DUB USP2a foi identificada na próstata humana, é regulada por andrógenos e tem sua expressão aumentada em adenocarcinomas. USP2a protege a enzima ácido graxo sintase (FAS) da degradação, a qual é superexpressa em vários tipos de tumores, inclusive nos carcinomas espinocelulares (CECs) bucais. O objetivo deste trabalho foi estudar a expressão desta DUB e seu papel biológico em células derivadas de CECs bucais humanos. Foram detectados RNAs mensageiros para USP2a nas quatro linhagens celulares estudadas, principalmente nas linhagens SCC-4 e -15. Os níveis protéicos de USP2a foram semelhantes nas quatro linhagens, sendo ligeiramente maiores na SCC-9 e -25. Portanto, não foi encontrada uma correlação entre a quantidade de RNAs mensageiros e dos produtos protéicos de USP2a. Através de experimentos de imunofluorescência, demonstramos USP2a no citoplasma das células SCC-9, havendo uma concentração na região perinuclear em algumas células. A expressão forçada de USP2a nas células SCC- 9 não conferiu vantagem proliferativa, no entanto, a superexpressão de um duplomutante parece ter diminuído a proliferação. Ao contrário do que ocorre nas células LNCaP, a inibição da expressão de USP2a através de RNAi nas células SCC-9 causou discreta indução de apoptose. O tratamento das células SCC-9 com diferentes concentrações do fator de crescimento epidérmico (EGF) foi capaz de modular a expressão de USP2a, interferindo na quantidade de formas ubiquitinadas de FAS. Também foi investigada neste trabalho a possível interação entre USP2a e a proteína clatrina. De acordo com resultados prévios de experimentos realizados no laboratório do Dr. Massimo Loda, no Dana-Farber Cancer Institute, a cadeia pesada de clatrina é também substrato de USP2a. Clatrina é uma proteína que participa do processo de internalização e endocitose de proteínas localizadas na membrana plasmática. Demonstramos que USP2a e a cadeia pesada de clatrina estão co-localizadas no citoplasma de células AR-iPrEC e SCC-9 e que a produção de clatrina é regulada por andrógenos em células LNCaP. Houve uma maior produção de clatrina em células que superexpressam de forma estável USP2a. Um achado interessante foi que USP2a, além de presente no citoplasma, foi também encontrada na membrana plasmática de células LNCaP e o tratamento com EGF interferiu na localização sub-celular desta DUB, como ocorre com clatrina durante a endocitose. Estes resultados sugerem que USP2a participe do processo de endocitose mediada por clatrina / Abstract: The ubiquitin (Ub)-proteasome pathway controls cellular protein turnover by degrading targeted intracellular proteins tagged with poly-Ub chains. Ubiquitination is a reversible process and the deubiquitinating enzymes (DUBs) are proteases that specifically cleave off Ub from Ub-protein conjugates. They can act in a preproteasomal level removing the poly-Ub tag from specific substrates and preventing and modulating their degradation. The DUBs USP2a and USP2b were recently identified in the prostate of men and rats. USP2a is androgen-regulated, overexpressed in prostate cancer, and interacts with and stabilizes fatty acid synthase (FAS) and the protein murine double minute (Mdm2). FAS is overexpressed in several human malignancies, including oral squamous cell carcinoma, and is correlated with a poor prognosis for some tumors. Mdm2 is an Ub-protein ligase responsible for its own ubiquitination and ubiquitination of p53, that is degraded by the proteasome. When overexpressed in nontransformed cells USP2a exhibits oncogenic behavior both in vitro and in vivo and prevents apoptosis induced by chemotherapeutic agents. Considering that USP2a stabilizes FAS and Mdm2 and then protects tumoral cells from apoptosis, the purpose of the present study was to investigate the USP2a expression and its biological role in human oral squamous carcinoma cells. mRNAs for USP2a were detected in the four studied cell lines, mainly in SCC-4 and -15. The USP2a protein levels were similar in all cell lines, being slightly higher in SCC-9 and -25. By using immunofluorescence we showed that USP2a is located in the cytoplasm of SCC-9 cells and eventually concentrated around the nuclei. No significant differences were found in the proliferative rates of USP2a overexpressing SCC-9 cells, however, cells overexpressing mutant USP2a had lower proliferative potential. In contrast with LNCaP cells, USP2a silencing by siRNA slightly induced apoptosis. The treatment with different concentrations of EGF was able to modulate the USP2a expression in SCC-9 cells and change the amount of ubiquitinated forms of FAS. We also show in the present study experiments performed in the laboratory of Dr. Massimo Loda at the Dana-Farber Cancer Institute, in which the possible interaction between USP2a and clathrin was analyzed. Clathrin is involved in the internalization and endocytosis of proteins located in at the plasma membrane. Here we show that USP2a and clathrin heavy chain colocalize in the cytoplasm of AR-iPrEC and SCC-9 cells and that clathrin protein expression is regulated by androgens in LNCaP cells. We found higher amounts of clathrin in cells that stably express USP2a than in the controls. USP2a was found at the plasma membrane in LNCaP cells and after EGF stimulation a granular positivity for USP2a was observed in the cytoplasm. These results suggest that USP2a may have a role in the clathrin mediated endocytosis / Doutorado / Patologia

Presente estudo teve como objetivo avaliar a utilização da tecnologia de banda estreita com filtros ópticos (TBE) no rastreamento do carcinoma espinocelular do esôfago (CEC), utilizando como método comparativo a cromoscopia com a solução de Lugol. Trata-se de um estudo prospectivo de teste de diagnóstico, para o qual foram avaliados 129 pacientes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), com diagnóstico de carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço, em programa de rastreamento de tumores secundários, no período de agosto de 2006 a fevereiro de 2007. Os exames de endoscopia convencional, TBE e a cromoscopia com Lugol foram realizados consecutivamente em um mesmo procedimento, e as lesões encontradas foram registradas e submetidas a biópsias. Foram calculados para cada método valores da sensibilidade, especificidade, acurácia, valores preditivos positivos e negativos, valores de verossimilhança positivo e negativo. Foram diagnosticados nove carcinomas superficiais (7%), sendo cinco carcinomas in situ e quatro carcinomas intramucosos, todos detectados pelo TBE e pelo Lugol, porém apenas seis foram diagnosticados pelo exame convencional e destes, nenhum foi menor ou igual a 10 mm. A tecnologia de bandas estreitas com filtros ópticos (TBE) sem magnificação de imagem apresentou resultados superponíveis a cromoscopia com Lugol, método atualmente de escolha para rastreamento do CEC esofágico em grupos de pacientes de alto risco, portadores de tumores de cabeça e pescoço / Background and study aims: The aim of this study was to compare narrow band imaging (NBI) without magnification and chromoendoscopy with Lugols solution for detecting superficial esophageal squamous cell carcinoma in patients with head and neck cancer. Patients and methods: This is a prospective observational study of 129 patients with primary head and neck tumors consecutively referred to the Gastrointestinal Endoscopy Unit of Hospital das Clínicas, São Paulo University Medical School (FMUSP), Brazil, between August 2006 and February 2007. Conventional examinations, NBI and Lugol chromoendoscopy were consecutively performed, and the detected lesions were mapped, recorded and sent for biopsy. The results of the three methods were compared regarding sensitivity, specificity, accuracy, positive predictive value, negative predictive value, positive likelihood value and negative likelihood value. Results: Of the 129 patients, nine (7%) were diagnosed with carcinomas, five of which were in situ and four intramucosal. All carcinomas were detected through NBI and Lugol chromoendoscopy. Only six lesions were diagnosed by conventional examination, all of which were larger than 10 mm. Conclusions: Narrow-band imaging technology with optical filters has high sensitivity and high negative predictive value for detecting superficial esophageal squamous cell carcinomas and produces results comparable to those obtained with 2.0% Lugol chromoendoscopy in patients with head and neck cancer

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2017-03-23T13:56:07Z No. of bitstreams: 2 Tese - Paulo Marcelo de Faria Vasconcelos - 2016.pdf: 2907269 bytes, checksum: 8be002cc2fa5b671e5695027d86a00dd (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-03-24T11:00:39Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Paulo Marcelo de Faria Vasconcelos - 2016.pdf: 2907269 bytes, checksum: 8be002cc2fa5b671e5695027d86a00dd (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-24T11:00:39Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Paulo Marcelo de Faria Vasconcelos - 2016.pdf: 2907269 bytes, checksum: 8be002cc2fa5b671e5695027d86a00dd (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-09-30 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG / The larynx has important functions in the body, such as speech and breath. A particular pathology that affects this anatomical site will bring serious physiological problems, having a significant impact on quality of life of the patient. The aim of this study was to evaluate the clinical and epidemiological data, social-demographic and molecular patients diagnosed with squamous cell carcinoma (SCC) of the larynx of the Registro de Câncer de Base Populacional of Goiania (RCBP) of the Associação de Combate ao Câncer in Goiás (ACCG), analyzing the data of 63 patients followed over a period of 6 years. This study was conducted at the Núcleo de Pesquisa Replicon (PUC-GO) and LaGene (SES-GO), in order to evaluate the clinical and epidemiological characteristics and molecular related to cancer of the larynx. This study found no association between biometabolism genes of xenobiotics (CYP1A1, GSTM1 and GSTT1) and susceptibility to SCC of the larynx. Additionally, the study of polymorphism in codon 72 of TP53 revealed that individuals Pro/Pro develop cancer of the larynx later than the Arg/Arg and Arg/Pro patients. Comparing the case and control groups were observed an increased risk of developing cancer of the larynx in the presence of the Arg/Pro genotype 2.7 times. The HPV genome rate was 3% of analyzed samples (HPV16/45 and HPV11), all for Arg/Arg individuals. The SCC larynx, in this study, occurred 3.5 times more men than women. Patients with tobacco habits and chronic alcoholic and concomitant feature a significantly lower survival compared to patients without such habits at an interval of six years. Additionally, the overall survival of the larynx was approximately 66% in six years. This observation is directly related to smoking and concomitant alcoholic habits, strengthening the participation of these factors in the initiation and progression of SSC larynx. Additional changes in previously studied areas and the investigation of other factors associated with laryngeal carcinomas can be important tools in estimating the prognosis of tumor progression and hence improving the quality of life of patients. / A laringe possui funções importantes para o organismo, como fonação e respiração. Uma determinada patologia que acomete esse sítio anatômico trará sérios problemas fisiológicos, tendo um impacto expressivo na qualidade de vida do paciente. O objetivo deste estudo foi avaliar os dados clínico-epidemiológicos, sócio-demográficos e moleculares de pacientes diagnosticados com carcinoma espinocelular da laringe do Registro de Câncer de Base Populacional de Goiânia (RCBP) da Associação de Combate ao Câncer em Goiás (ACCG), analisando os dados de 63 pacientes acompanhados num período de 6 anos. O presente estudo foi conduzido no Núcleo de Pesquisas Replicon (PUC-GO) e no LaGene (SES-GO), no qual foram avaliadas as características clínico-epidemiológicas e moleculares relacionadas ao câncer da laringe. O presente estudo não observou associação entre os genes de biometabolismo de xenobióticos (CYP1A1, GSTM1 e GSTT1) e a suscetibilidade de câncer de células escamosas (CCE) de laringe. Adicionalmente, o estudo do polimorfismo do códon 72 do gene TP53 revelou que indivíduos Pro/Pro desenvolveram câncer da laringe mais tardiamente do que os pacientes Arg/Arg e Arg/Pro. Comparando os grupos caso e controle, foi observado um risco maior de desenvolver câncer de laringe com a presença do genótipo Arg/Pro de 2,7 vezes. A frequência do genoma do HPV foi de 3% das amostras analisadas (HPV11 e 16/45), todos para indivíduos Arg/Arg. O CCE de laringe, no presente estudo, acometeu 3,5 vezes mais homens, do que mulheres. Os pacientes com hábitos tabagista e etilista crônicos e concomitantes apresentam uma sobrevida consideravelmente menor, quando comparados aos pacientes que não apresentam tais hábitos em um intervalo de 6 anos. Adicionalmente, a sobrevida geral da laringe foi de aproximadamente 66% em seis anos. Tal observação está diretamente relacionada aos hábitos tabagistas e etilistas concomitantes, reforçando a participação desses fatores na iniciação e progressão do CCE de laringe. Alterações adicionais em regiões previamente estudadas e a investigação de outros fatores associados aos carcinomas laríngeos poderão vir a ser ferramentas importantes na estimativa do prognóstico da progressão tumoral e, consequentemente, na melhoria da qualidade de vida dos pacientes.

A instabilidade genômica tem sido amplamente usada para caracterizar células cancerosas. Alterações genéticas em queratose actínica (QA) e carcinoma espinocelular (CEC) foram investigadas pelo método de random amplified polymorphic DNA (RAPD) e análise de microssatélites com o objetivo de encontrar marcadores moleculares para auxiliar o prognóstico e o diagnóstico médico. O DNA foi obtido de pacientes brasileiros cirurgiados e tratados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, totalizando oito QAs, 24 CECs, e tecidos normais e/ou leucócitos correspondentes. Os microssatélites estudados foram D6S251, D6S252, D9S15, D9S50, D9S52, D9S180, D9S196, D9S280 e D9S287, tendo em vista a detecção de instabilidade genômica representada por perda de heterozigosidade (LOH) e instabilidade de microssatélites (MSI). Os \"primers\" usados para comparar os padrões de RAPD foram OPA-2, OPA-7, OPA-13, OPA-17, OPB-8, OPB-13, OPB-17 e OPB-19. Foi obtida correlação significativa na progressão de QA (1/8) para CEC (5/22) referente ao microssatélite D6S251. As diferenças nos padrões de DNA obtidos pelo método RAPD comparados aos controles foram maiores em lesões com maior grau de severidade segundo critério histológico. O mesmo padrão RAPD foi observado no controle e no tumor em 27% QA, 24% CEC I, 9% CEC II e 0% CEC III. Estes resultados mostram que o microssatélite D6S251 e o método de RAPD são informativos, podendo ser potenciais candidatos para auxílio no diagnóstico e prognóstico de QA e CEC. / Genomic instability has been widely used to characterize cancer cells. Genetic alterations in human actinic keratosis (AK) and squamous cell carcinomas (SCC) were investigated by the random amplified polymorphic DNA (RAPD) method, and microsatellite analysis. DNA was obtained from Brazilian patients diagnosed and treated in the School of Medicine of University of Sao Paulo out Clinics Hospital. Eight AKs, 24 SCCs, and 4 BCCs, matched to normal skin tissue and/or leukocytes were studied. Microsatellite patterns were obtained with primers specific to amplify D6S251, D6S252, D9S15, D9S50, D9S52, D9S180, D9S196, D9S280, and D9S287, in search of detection Loss of heterozygosity (LOH) and Microsatellite instability (MSI). The RAPD primers were: OPA-2, OPA-7, OPA-13, OPA-17, OPB-8, OPB-13, OPB-17, and OPB-19. A significant correlation was obtained regarding the progress of AK (1/8) to SCC (5/22) detected with the D6S251 microsatellite. DNA fingerprint obtained with RAPD primers were altered in increasing number of samples, according to their histological degree of differentiation. Similar RAPD patterns were observed in tumor and control in 27% AK, 24% SCC I, 9% SCC II, and zero SCC III. These results suggest microsatellite D6S251 and RAPD method to be potential tools in diagnosis and prognosis of AK and SCC.

O carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECP) é um problema de saúde relevante no mundo, por sua prevalência e agressividade. Os papéis do tabaco e do álcool estão bem definidos na sua etiologia, mas uma minoria crescente dos pacientes acometidos pela doença não é tabagista ou etilista. A infecção pelo papilomavirus humano (HPV) parece ser responsável por parte desses casos. Sugere-se que o CECP que acomete pacientes não tabagistas e não etilistas (NTNE) tenha processos carcinogênicos e evolução clínica distintos daqueles de pacientes tabagistas e etilistas (TE). Os objetivos desse estudo foram verificar se os aspectos demográficos, clínicos e histopatológicos de pacientes com CECP são diferentes conforme os hábitos tabágico e etílico; verificar se os CECPs de pacientes NTNE e TE diferem em relação à positividade para HPV; e comparar a sobrevida específica pela doença e a expressão de marcadores biológicos em amostras tumorais e de mucosa normal do trato aerodigestório de pacientes NTNE e de pacientes TE. Para tanto, realizamos estudo transversal de pacientes com carcinomas epidermóides de cavidade oral (exceto lábio), orofaringe, laringe e hipofaringe, prospectivamente incluídos em um banco de tumores de CECP de 2001 a 2009, pelo grupo de pesquisa multi-institucional GENCAPO. Seus dados demográficos, clínicos e patológicos foram analisados conforme os hábitos de tabagismo e etilismo. Através de análise de pareamento, pacientes NTNE e TE foram comparados em relação à sobrevida, à positividade para o HPV no tumor por reação em cadeia da polimerase (PCR) e aos marcadores imunohistoquímicos p53, FHIT, Ki-67, VEGF, EGFR e p16 tanto em amostras tumorais como de epitélio não tumoral. Dos 1633 pacientes selecionados, 80 eram NTNE (4,9%), 1374 TE (84,1%), 140 tabagistas atuais ou no passado mas não etilistas (TNE:8,6%) e 39 apenas etilistas atuais ou no passado, mas não tabagistas (NTE:2,4%). O grupo de pacientes NTNE constituiu-se principalmente por mulheres, preferencialmente idosas, com tumores da cavidade oral, diferentemente de pacientes tabagistas e/ou etilistas (p<0,001). Considerando os diferentes padrões de hábitos, pacientes TE eram geralmente mais jovens (p<0,001), pacientes TNE apresentaram proporcionalmente mais tumores de laringe (p<0,001) e pacientes NTNE apresentaram menor número de parentes de primeiro grau tabagistas (p<0,001). Observou-se um provável efeito do álcool na ocorrência de metástases ganglionares (p<0,001), enquanto o tabaco pareceu relacionar-se a menor grau de diferenciação tumoral à histologia e a menores índices de massa corpórea (p<0,001). Detectou-se a presença de material genético do HPV em 32,8% dos tumores de pacientes NTNE. Desses tumores positivos para o HPV, metade apresentou também hiperexpressão pelo p16. Foi observado menor risco de óbito pela doença em pacientes NTNE quando apresentavam expressão tumoral intensa do p16 (p=0,011 / RR = 0,07; IC 0,01-0,55) e menor sobrevida se apresentavam marcação pelo FHIT em camada basal de margem não tumoral (p= 0,031). Ao comparar pacientes NTNE e TE, não se observaram diferenças na sobrevida específica pela doença ou na positividade para o HPV de forma independente de sexo, idade, sítio tumoral, grau de diferenciação, variante morfológica, estádio T e presença de metástases linfonodais. Pacientes NTNE apresentaram marcação nuclear pelo FHIT em camada basal menos frequentemente do que pacientes TE (p=0,021) / Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a major health problem worldwide, due to its prevalence and aggressiveness. The role of tobacco and alcohol in its etiology is well established; however, a growing minority of patients with HNSCC neither smokes nor consumes alcohol. Human Papillomavirus (HPV) infection seems to be responsible for some of these cases. It is suggested that HNSCC affecting non smoking and non drinking (NSND) patients has different carcinogenesis and outcomes than those in smoking and drinking (SD) subjects. The objectives of this study were to test if demographic, clinical and pathological aspects of patients with HNSCC vary according to smoking and drinking habits; to test if HNSCC in NSND and SD patients differ in terms of HPV positivity; and to compare NSND and SD patients with HNSCC according to survival and biomarkers in tumor and mucosal samples of the aerodigestive tract. We conducted a cross-sectional study of patients with oral cavity (lips excluded), oropharynx, larynx and hypopharynx tumors prospectively included in a multi-institutional HNSCC tumor bank - GENCAPO, from January 2001 to February 2009. Demographic, clinical and pathological data were analyzed in regards of smoking and drinking habits. Using matched-pair analysis, we compared NSND and SD patients in relation to disease-free survival, HPV positivity through polymerase chain reaction (PCR) and Immunohistochemical staining of p53, FHIT, Ki-67, VEGF, EGFR and p16 biomarkers in tumor and mucosal samples. From 1633 patients, 80 were NSND (4.9%), 1374 SD (84.1%), 140 current or past smokers, but non drinkers (SND:8.6%) and 39 current or past drinkers, but non smokers (NSD:2.4%). NSND patients were most frequently women, remarkably elderly, with oral cavity cancers more commonly than the other groups (p<0.001).Comparing to the other groups, SD patients were younger (p<0.001); SND patients were more frequently affected by larynx tumors (p<0.001) and NSND patients had fewer smoking first degree relatives (p<0.001). We observed that alcohol may influence the presence on node metastasis (p<0.001) whereas tobacco may be related to less differentiated tumors and lower body mass indexes (p<0.001). We found HPV DNA in 32.8% of tumors of NSND subjects. Half of the HPV positive tumors were also positive for p16 staining. A lower risk of death from disease was observed among NSND patients with intense p16 staining (p=0.011 / RR = 0.07; CI 0.01-0.55) and lower survival rates in patients with positive nuclear staining for FHIT at the basal layer of mucosal epithelium (p=0.031). We found no differences in disease-free survival of NSND and SD patients in an independent manner of gender, age, tumor site, differentiation grade at histology, pathological variants, T stage and the presence of node metastasis. NSND patients presented less frequently with nuclear staining for FHIT at the basal layer of mucosal epithelium than SD patients (p=0.021)

O carcinoma espinocelular é o principal tipo histológico de neoplasia esofágica, com o pico de incidência ocorrendo na 6ª década de vida, o que sugere a ação prolongada de agente(s) carcinogênico(s) do ambiente externo como fator etiológico. A associação entre câncer de cabeça e pescoço e esôfago é conhecida de longa data, ocorrendo em 2 a 36% dos pacientes, com risco relativo 10 a 30 vezes maior comparado ao da população em geral. Uma das hipóteses sobre a ocorrência de tumores malignos múltiplos baseia-se na teoria da cancerização de área (field cancerization) descrita por Slaughter et al. em 1953, a qual explica a ação de fatores causais atuando em conjunto sobre o trato aerodigestivo e originando a carcinogênese. No Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil, foi realizado um estudo retrospectivo com a finalidade de examinar pacientes portadores de neoplasia primária de cabeça e pescoço quanto a: prevalência de câncer esofágico, consumo de etanol, tabaco e hábitos alimentares como fatores de risco. No período de dezembro de 1995 a outubro de 2000, 326 pacientes com neoplasia primária de cabeça e pescoço foram avaliados clínica e endoscopicamente com auxílio de corante (cromoendoscopia com lugol). Foram detectados 36 casos de câncer esofágico (prevalência: 11,04%) e nos pacientes que desenvolveram segunda neoplasia maligna do esôfago, os seguintes fatores foram relevantes: idade precoce de início do consumo de etanol (p<0,05), maior duração e consumo semanal de etanol (p<0,05). Não se observou um risco maior de incidência de câncer de esôfago em relação ao consumo de tabaco isoladamente (p>0,05), porém, o consumo conjunto de tabaco e etanol foi relacionado a um risco maior de neoplasia de esôfago (p<0,05). Não foi demonstrada associação entre hábitos alimentares e a presença de um segundo tumor maligno de esôfago. / Spinocellular carcinoma is the predominant histological type of esophageal cancer with its peak incidence in the sixth decade of life, which suggests the long-term action of external carcinogenic agents as an etiologic factor. The association between head and neck cancer and esophageal cancer has long been known, occurring in 2 to 36% of the patients, with a relative risk 10 to 30 times higher compared to that of the general population. One of the hypothesis on the occurrence of multiple malignant tumors is based on the \"field cancerization\" theory described by Slaughter et al. in 1953. It explains the combined action of causal factors on the aerodigestive tract which leads to carcinogenesis. A retrospective study was conducted in Hospital das Clinicas of the Medical School of the University of São Paulo, Brazil, aiming at investigating patients with head and neck primary tumors for: the predominance of esophageal cancer, ethanol consumption, tobacco smoking and dietary habits as risk factors. From December 1995 to October 2000, 326 patients with primary head and neck tumors were clinically and endoscopically assessed with the use of Lugol\'s dye chromoendoscopy. 36 cases of esophageal cancer were detected (prevalence:11,04%) and in those patients that developed a second malignant tumor in the esophagus the following factors were relevant: ethanol consumption beginning at adolescence (p<0,05), longer duration of drinking habit and weekly consumption of ethanol (p<0,05). No increased risk of esophageal cancer was found associated with tobacco smoking alone (p>0,05), however, combined alcohol and tobacco consumption was found to increase the risk of esophageal cancer (p<0,05). No association was found between dietary habits and the presence of a second malignant tumor of the esophagus.

Foram analisados retrospectivamente os prontuários de 97 pacientes portadores de carcinoma do esôfago quanto às complicações intra-operatórias, complicações pós-operatórias precoces, complicações pós-operatórias tardias, alterações digestivas e nutricionais, mortalidade pós-operatória, qualidade de vida e sobrevida até 24 meses, após a reconstrução do trânsito esofágico, comparando esofagocoloplastia versus esofagogastroplastia. Os pacientes foram divididos em dois grupos: A, reconstruídos com o colon (55 pacientes) e B, reconstruídos com o tubo gástrico (42 pacientes). A histologia foi carcinoma espinocelular nos grupos A e B em 96,4% e 92,9%, respectivamente, e adenocarcinoma nos grupos A e B em 3,6% e 4,8% respectivamente. A faixa etária média nos grupos A e B foi de 55,1anos e 58,1anos. As complicações intra-operatórias mais importantes foram a hemorragia nos grupos A e B respectivamente, (1,8% e 28,6%) com diferença significativa, e lesão do nervo recorrente laríngeo (grupos A e B 5,5% e 0%, respectivamente). As complicações pós-operatórias precoces mais freqüentes foram às fístulas cervicais com os seguintes percentuais: grupos A e B 36,4% e 50,0%, e as infecções com destaque para as broncopneumonias (nos grupos A e B 14,6% e 23,8%). Estenose de anastomose ocorreu nos grupos A e B em 14,6% e 14,3%, com boa resolução através da dilatação endoscópica. As complicações pós-operatórias precoces totais foram maiores nos pacientes do grupo B do que nos do grupo A, com significância estatística. A mortalidade pós-operatória nos grupos A e B foi de 9,1% e 14,3%. O ganho ponderal variou de 0 a 12kg nos 6 primeiros meses de pós-operatório, com média nos grupos A e B de 3,3kg e 3,2kg. A capacidade de deglutição foi definida como boa, quando o paciente não apresentasse nenhuma dificuldade em ingerir sólidos, pastosos e líquidos e verificou-se nos pacientes dos grupos A e B os seguintes dados: 54,6% e 42,9%, boa capacidade de ingestão. A satisfação com o procedimento, traduzindo assim uma melhor qualidade de vida em relação ao período pré-operatório, alcançou nos grupos A e B 54,6% e 42,9%. A sobrevida até 24 meses nos grupos A e B registrou 67,3% e 42,9%. Conclui-se que a esofagogastroplastia associou-se a maior sangramento intra-operatório, e maior taxa de complicações totais no pós-operatório precoce, cabendo a ressalva da diferença entre operações realizadas em um único e dois tempos cirúrgicos. Estenoses tardias ocorrem em ambos os grupos, as quais foram resolvidas facilmente através de dilatações endoscópicas com uma média de três para cada paciente, com intervalo entre uma e outra de três a quatro semanas. Ganho ponderal e alterações digestivas e nutricionais foram semelhantes nos dois grupos. A sobrevida até 24 meses foi maior entre os pacientes do grupo A, com significância estatística. A coloplastia foi superior a gastroplastia em relação a alguns aspectos pós-operatórios tardios, sendo que para a maioria das variáveis ambos os procedimentos se equipararam / Medical records of 97 patients with carcinoma of the esophagus were reviewed, retrospectively, to determine intra-operatory complications, as well as early and late post-operatory complications, digestive and nutritional changes, post-operatory mortality, quality of life and survival up to 24 months after the reconstruction of the esophageal transit, by comparing esophagocoloplasty and esophagogastroplasty. The patients were divided in two groups: Group A, those who had undergone colon reconstruction (55 patients) and Group B, those who had their gastric tube reconstructed (42 patients). Histology was consistent with spinocellular carcinoma in groups A and B, with 96.4% and 92.9% respectively, while adenocarcinoma was a finding in groups A and B for 3.6% and 4.8% individuals, respectively. The average age for group A and B patients was 55.1 and 58.1 years. The most important intra-operatory complications were hemorrhage in group A and B patients, representing, respectively, 1.8% and 28.6%, with a significant difference, and a lesion of the recurrent laryngeal nerve (the figures for groups A and B are 5.5% and 0%, respectively). The most frequent early post-operatory complications were cervical fistulas, with the following percentages for group A and B patients, 36,4% and 50.0%, followed by infections. The most prevalent of those were bronchopneumonias (which represented 14.6% and 23.8% in group A and B patients, respectively). Stenoses of the anastomosis were noticed in 14.6% and 14.3% patients of groups A and B, with good resolution through endoscopic dilation. Total early post-operatory complications were higher for group B patients than for group A patients, with statistical significance. Post-operatory mortality in groups A and B was of 9.1% and 14.3%. Weight gain varied between 0 to 12 kg, in the first 6 months after the procedure, and the average figures were 3.3 kg and 3.2kg, for group A and B patients. The ability to swallow was defined as good when the patient didn\'t have any problems ingesting solid, creamy and liquid food, and it was possible to observed the following percentages in the two groups: 54.6% and 42.9%. In groups A and B 70.9% and 64.3% of the patients were satisfied with the procedure, which would represent better quality of life. relative to the pre-operatory status. Survival up to 24 months in groups A and B was recorded as 67,3% and 42,9%. It is then possible to conclude that an esophagogastroplasty was associated with more intra-operatory bleeding and a higher rate of total complications during the early post-operatory phase. It is worthwhile pointing out, at this time, that there was an outcome difference between surgery being performed as one or two separate procedures. Late stenoses happened in both groups and were easily solved through endoscopic dilations, an average of 3 per patient, at three to four week intervals. Weight gain and digestive and nutritional changes were similar for both groups. Survival within 24 months was greater for group A patients, a fact which proved to be statistically significant. Coloplasty was considered a better procedure than gastroplasty with regards to some late post-operatory aspects, but for most of the variables, both procedures can be considered equivalent

O carcinoma epidermóide é uma neoplasia que pode ter origem do revestimento mucoso de vários sítios das vias aerodigestivas superiores, sendo a língua o sítio primário com maior incidência. Entre os fatores de risco para a doença estão a idade, as mutações genômicas, o hábito tabagista e principalmente o consumo de etanol. O etanol é considerado um agente cocarcinogênico no processo de desenvolvimento do câncer de boca. Por outro lado, o acetaldeído, subproduto da oxidação do etanol, é tóxico e participa diretamente na carcinogênese. Assim, polimorfismos genéticos que alteram a oxidação de etanol para acetaldeído promovendo seu acúmulo podem alterar o risco de câncer oral. Os resultados sugerem que pacientes portadores do polimorfismo do gene ADH1C Ile350Val possuem maior risco de tornarem-se etilistas crônicos (OR=2,0199), mas o risco de desenvolverem câncer não é alterado quando comparado aos não portadores. Já os portadores dos polimorfismos nos genes ADH1B Arg47His (OR=0,3445), CY2E1 (ins) (OR=0,3261) e ALDH2 (GA) (OR=0,4811) apresentaram menores riscos de desenvolverem câncer oral, mas estes polimorfismos não estavam associados ao risco de tornarem-se etilistas crônicos. Observou-se também uma possível interação entre a baixa atividade da enzima ALDH2 e a expressão do gene CYP2E1 como um fator protetor no desenvolvimento do câncer de boca. Entretanto, há necessidade de mais estudos para comprovar esses achados / Squamous cell carcinoma is a neoplasm that may originate from the mucosal tissue from various sites of the upper aerodigestive tract, the tongue being the primary site with the highest incidence. Among the risk factors for the disease are age, genomic mutations, smoking habit, and especially the consumption of ethanol. Ethanol is considered a co-carcinogenic agent in the development of oral cancer. Moreover, acetaldehyde, ethanol oxidation product, is toxic and is directly involved in carcinogenesis. Thus, genetic polymorphisms that alter the oxidation of ethanol to acetaldehyde by promoting its accumulation can alter the risk of oral cancer. The results suggest that patients with the ADH1C Ile350Val polymorphism have increased risk of becoming chronic drinkers (OR = 2.0199), but the risk of developing cancer is not changed when compared to non carriers. Since the carriers of polymorphisms in genes ADH1B Arg47His (OR = 0.3445), CY2E1 (ins) (OR =0.3261) and ALDH2 (GA) (OR = 0.4811) lower risk of developing oral cancer, but these polymorphisms were not associated with risk of becoming chronic drinkers .There was also a possible interaction between the low activity of the enzymeALDH2 and CYP2E1 gene expression as a protective factor in the development of oral cancer. However, we need more studies to confirm these findings

INTRODUÇÃO: A resposta ao tratamento no carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECCP) varia significantemente em diferentes casos e muitos pacientes não respondem ao tratamento e são expostos aos seus efeitos. A cisplatina é o quimioterápico mais utilizado no tratamento de CECCP e a quimioradioterapia é o método terapêutico usado nos carcinomas localmente avançado. Neste trabalho foram estudados possíveis marcadores de resposta a quimioradioterapia e sobrevida em pacientes portadores de CECCP, dentre eles a osteopontina (OPN) que tem sido associada à agressividade tumoral em vários cânceres e também tem sido relacionada a sobrevida, formam estudados também alguns polimorfismos em genes que estão relacionados com a cisplatina, seja na detoxificação deste fármaco, Glutationas S transferase (GSTP1, GSTT1 e GSTM1), seja no reparo dos danos causados no DNA pela via de excisão de nucleotídeos (XPD -751 e ERCC 118). CASUÍSTICA E MÉTODOS: Amostras de 69 pacientes localmente avançados submetidos à quimioterapia adjuvante ou exclusiva com cisplatina tiveram a sua OPN dosada pelo imunoensaio elisa em coletas realizadas antes e depois do término do tratamento. Para a análise dos polimorfismos, amostras de 95 pacientes localmente avançados tratados com quimioradioterapia com cisplatina exclusiva foram analisadas por PCR RFLP. RESULTADOS: Com relação à OPN, dos 69 pacientes estudados, a concentração da OPN antes do início da quimioradioterapia no grupo como um todo, foi de 102,5 ng/mL com uma mediana de 82,1 ng/mL. O correspondente valor da OPN após o tratamento n=46 foi de 104,0 ng/mL e mediana de 92,9 ng/mL. A OPN se mostrou mais elevada nos pacientes com maior tamanho tumoral, p=0,009 (ANOVA). Em análises correlacionado reposta ao tratamento e concentração de OPN, observamos que os pacientes que obtiveram resposta completa apresentaram menores níveis de OPN do que aqueles que não responderam ao tratamento. Quando realizamos uma análise multivariada notamos correlação entre baixa OPN antes do tratamento e uma melhor sobrevida global. Na análise dos polimorfismos (n=95), observamos que para os genes de reparo de DNA, XPD e ERCC, o genótipo mais freqüente foi C/T (n=43) e A/A (n=44), respectivamente. Para a GSTP1 a maior freqüência foi de A/G (47,4%) e para a GSTT1 e M1, vimos que a maioria dos pacientes, 83,2% mostrou ter GSTT1 funcional, enquanto 58,9% tiveram GSTM1 não funcional. Neste grupo de pacientes, não notamos nenhuma associação significante entre os genótipos dos pacientes e a resposta a quimioradioterapia, assim como não foi possível uma correlação entre a sobrevida global e os genótipos. CONCLUSÃO: Em síntese, a OPN após o término do tratamento pareceu estar associada com a resposta ao tratamento e com uma melhor sobrevida no grupo estudado e em relação aos polimorfismos, um aumento do número de amostras possa talvez mostrar alguma associação com resposta ao tratamento e a sobrevida global em pacientes com CECCP localmente avançados. / INTRODUCTION: The response to treatment in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) varies significantly in different cases and many patients do not respond to treatment and are exposed collateral effects. Cisplatin is a chemotherapeutic used to treat HNSCC and chemoradioterapy is the major strategy used in locally advanced carcinomas. In this work, we studied potential markers for chemoradioterapy response and survival in HNSCC patients, such as osteopontin (OPN), which has been associated with tumor aggressiveness and survival. Furthermore, it was studied some genetic polymorphisms related to cisplatin detoxification (glutathione - S transferase, subtypes GSTP1, GSTT1 and GSTM1), as well genes involved in the repair of DNA damage by nucleotide excision (ERCC and XPD -751 - 118). METHODS: Plasmatic OPN levels, before and end of treatment, were measured in 69 patients with locally advanced tumors submitted to adjuvant chemotherapy with cisplatin only by ELISA. For polymorphism analysis, samples from 95 patients with locally advanced tumors treated with cisplatin alone were analyzed by PCR - RFLP. RESULTS: The OPN levels before the chemoradioterapy in the group (n=69) was 102.5 ng/mL with a median of 82.1 ng/mL. The corresponding value of OPN after treatment (n= 46) was 104.0 ng/mL and a median of 92.9 ng/mL. The OPN was higher in patients with larger tumor size, p = 0.009 (ANOVA). In tests correlated to treatment response and concentration of OPN, we observed that patients who achieved complete response had lower levels of OPN than those who did not respond to treatment. The multivariate analysis revealed that lower OPN levels before treatment significant a better overall survival. In the analysis of the polymorphisms (n = 95) the frequency of genotype for the DNA repair genes (XPD and ERCC), was C / T (n = 43) and A / A (n = 44), respectively. The most frequent genotype for GSTP1 was A/ G (47.4%), in 83.2% of the patients, the GSTT1 was functional, while in 58.9% of patients presented GSTM1 non-functional. In this group of patients, there was no any significant association between the genotypes and chemoradiotherapy response nor overall survival. CONCLUSION: In summary, plasmatic OPN levels after treatment cisplatin seemed to be associated with treatment response and better survival. However, larger sample size would be demonstrating some association with treatment response and overall survival in patients with locally advanced HNSCC.