Les triterpènes sont des composés en C30 issus de la cyclisation du 2,3-epoxysqualène. L’utilisation industrielle et l’intérêt thérapeutique des triterpènes représentent un enjeu capital dans le domaine de la recherche des substances naturelles. Quant au cholestérol, il a été largement connu dans la littérature par son rôle modulateur des membranes naturelles aussi bien que synthétiques. Dans notre travail de thèse, nous nous sommes intéressés à étudier l’effet des triterpènes et du cholestérol sur la fluidité et la perméabilité des liposomes de dipalmitoylphosphatidylcholine. Deux approches sont utilisées pour réaliser ces études par le biais des liposomes charges ou des liposomes préformés. Les études de perméabilité sont réalisées par la spectroscopie de fluorescence à travers le suivi d’un fluorophore hydrophile, la sulforhodamine B en fonction du temps. Les études de la fluidité sont réalisées par la résonance paramagnétique électronique. Ces sondes permettent d’évaluer la fluidité à l’interface de la membrane ainsi qu’au cœur hydrophobe de la membrane. Les données obtenues de la cinétique de libération de la sulforhodamine sont quantifiées par des modèles mathématiques. Cers derniers serviront comme des outils pour prédire les mécanismes de libération. Nos résultats montrent que la perméabilité ainsi que la fluidité de la membrane sont réduites suite à l’ajout du cholestérol. L’effet des triterpènes sur les propriétés physiques des membranes dépend étroitement de la composition de la membrane, le taux du cholestérol, la structure du principe actif et le temps d’incubation / Triterpenes are C30 compounds derived from the cyclization of 2,3-epoxysqualene. The industrial use and the therapeutic interest of the triterpenes represent a capital importance in the field of the research of the natural substances. As for cholesterol, it has been widely known in the literature by its modulating role of natural as well as synthetic membranes. In our thesis work, we were interested in studying the effect of triterpenes and cholesterol on the fluidity and permeability of dipalmitoylphosphatidylcholine liposomes. Two approaches are used to carry out these studies via liposomes fillers or preformed liposomes. Permeability studies are carried out by fluorescence spectroscopy through the monitoring of a hydrophilic fluorophore, sulforhodamine B as a function of time. Studies of fluidity are carried out by electronic paramagnetic resonance. These probes make it possible to evaluate the fluidity at the interface of the membrane as well as at the hydrophobic core of the membrane. The data obtained from the release kinetics of sulforhodamine are quantified by mathematical models. These latter will serve as tools to predict the release mechanisms. Our results show that the permeability as well as the fluidity of the membranes are reduced following the addition of cholesterol. The effect of triterpenes on the physical properties of membranes is highly dependent on membrane composition, cholesterol level, the drug structure and incubation time

La bactérie Helicobacter pylori est responsable de l’infection la plus répandue dans la population mondiale. Cette bactérie est considérée comme le principal agent étiologique de la gastrite chronique, de l’ulcère duodénal et du cancer gastrique non-héréditaire. La thérapeutique prescrite pour l’éradication de cette infection est inefficace pour un nombre de plus en plus élevé de patients, dû à l’induction constante de souches résistantes aux antibiotiques habituellement prescrits.H. pylori a aussi d’autres façons d’assurer sa survie dans le milieu gastrique que l’induction de résistances aux antibiotiques. En particulier en intéragissant avec le cholestérol des cellules épithéliales gastriques. De ce fait, l’utilisation de molécules inhibitrices de la croissance de H. pylori, autres que les antibiotiques classiques, est une stratégie importante pour combattre cette infection.L’objectif majeur de ce travail a été de mettre en évidence de nouvelles molécules inhibitrices de la croissance et de la viabilité de H. pylori, permettant ainsi le développement de solutions alternatives à la thérapeutique classiquement utilisée. Les acides gras polyinsaturés et l’acide docosahexaenoic (DHA) se mettre en lumière pour réunir incontestable propriété anti-inflammatoires et anti-tumoral. Nous avons émis l’hypothèse que le DHA influence la survie de H. pylori, et peut moduler la disponibilité des acides gras et du cholestérol cellulaires.Nos résultats montrent que le DHA inhibe la croissance de H. pylori in vitro et affecte sa capacité à coloniser la muqueuse gastrique dans le modèle souris. Dans ces conditions, le DHA diminue la réponse inflammatoire gastrique induite par l’infection. Au niveau des cellules épithéliales gastriques, des modifications du profil des acides gras et du cholestérol avec des conséquences sur le métabolisme et la signalisation cellulaire sont observées. De plus, un traitement antibiotique classique combiné à une administration de DHA aux souris infectées diminue de façon drastique la récidive de l’infection. En conclusion, cette étude démontre un effet inhibiteur du DHA sur l’infection par H. pylori et sa récidive. Ces résultats justifient la proposition du DHA comme coadjuvant thérapeutique, constituant ainsi une stratégie prophylactique alternative de l’éradication de l’infection par H. pylori. / H. pylori infection is extremely common worldwide and is recognized as a major etiological factor in chronic active gastritis, gastric duodenal ulcers and gastric cancer development. H. pylori eradication treatment has not changed to a large extent in the last decades and can raise some concern mainly due to recurrence of infection, and most importantly, acquired resistance to classically used antibiotics. In this context, the use of compounds other than antibiotics that could decrease H. pylori infection in a safe way could provide an alternative to tackle this problem. It is known that H. pylori extracts cholesterol from host cell-membrane rafts, modifies it into an α-glycosylated form, and uses this mechanism to increase its survival. The main aim of this thesis work was to explore the role of different non-antibiotic molecules in inhibiting H. pylori growth. Among molecules known to affect in vitro H. pylori growth and viability are certain polyunsaturated fatty acids (PUFAs). Within the many molecules available, we concentrated our efforts on the study of docosahexaenoic acid (DHA). We also pursued the hypothesis that DHA affects survival of H. pylori by modulating the host epithelial cell levels of fatty acids and cholesterol availability.Our results show that DHA inhibits H. pylori growth both in vitro and in vivo, and attenuates the host inflammatory response. Additionally, we demonstrate that DHA induces morphological and cell wall protein composition changes that altogether decrease bacteria-gastric epithelial cell adherence, inflammation and survival. Also, we demonstrated that DHA alters cholesterol levels in epithelial cells, thereby influencing H. pylori ability to uptake and use epithelial cholesterol. This will ultimately impair H. pylori survival. Importantly, the combination of DHA and antibiotic standard treatment decreased the recurrence of H. pylori infection in a mouse model. Our results have gathered important evidence to pave the way for DHA use in the clinical setting and in prophylactic/preventive strategies against H. pylori infection.

Chaque cadre doit contenir un résumé de 1700 caractères maximum, espaces compris. En cas de dépassement, la coupure sera automatique. Le doctorant adresse son texte sous forme électronique selon les recommandations de la bibliothèqueLes "Liver X receptors " (LXR) sont des récepteurs nucléaires impliqués dans Phoméostasie du cholestérol. Dans les macrophages, la stimulation de la voie LXR accroît la clairance des corps apoptotiques et réprime la réponse inflammatoire. Les LXR inhibent également la prolifération et la survie de cellules malignes.L'activation des LXR dans les cellules dendritiques plasmocytoïdes (PDG) augmentent la clairance des microparticules (MP), via l'induction du récepteur au phosphatidylsérines BAIL L'internalisation des MP active la voie NF-KB ou la voie LXR pour des MP dérivées respectivement, de cellules endothéliales (EMP) ou plaquettaires (PMP). Ces deux voies de signalisation se réprimaient mutuellement, déterminant la réponse inflammatoire des PDG.La contrepartie leucémique des PDC (LPDC) est à l'origine d'une leucémie aiguë agressive, la BPDCN. Nous avons observé une dérégulation de Phoméostasie du cholestérol dans ces cellules. L'activation de la voie LXR entraine un efflux du cholestérol associé à un effet cytotoxique et antiprolifératif. Ils peuvent impliquer : la répression de NF-KB ; ainsi que l'inhibition de la signalisation induite par le facteur de survie IL-3 (incluant STAT5 et Akt). L'utilisation d'un modèle xénogénique murin de BPDCN traitée par agoniste LXR montre une diminution de la cytopénie induite par les LPDC et des infiltrats spléniques et médullaires.Ces travaux démontrent la fonctionnalité de la voie LXR dans les PDC et LPDC, ainsi qu'une régulation croisée avec NF-KB. L'activation de cette voie a démontré son implication dans la clairance des MP et la régulation de la réponse inflammatoire des PDC, ainsi qu'un effet anti-leucémique sur les LPDC. / Nuclear Liver X Receptors (LXR) are involved in cholesterol homeostasis. In macrophages, LXR promote apoptotic body/cell clearance and repress inflammatory responses. LXR are also shown to inhibit proliferation and survival of malignant cells.In plasmacytoid dendritic cells (PDC), LXR stimulation increases microparticle (MP) engulfment via the increased expression of the PS receptor, BAIL MP engulfment induced NF-icB or LXR activation, depending on the endothelial (EMP) or platelet (PMP) origin of MP, respectively. Overall, we show a crosstalk involving LXR and NF-KB, which dictates the inflammatory fate of PDC engulfing MP.The leukemic PDC counterpart (LPDC) is responsible of an aggressive hematologic malignancy, called blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN). In contrast to healthy PDC and other acute leukemias (including lymphoid and myeloid acute leukemias), we report here a specific downregulation of cholesterol homeostasis-related genes in LPDC. LXR pathway activation increases cholesterol efflux and inhibits cell proliferation and survival. This may involve: inhibition of NF-KB signaling pathway and of signaling pathways induced by the survival factor IL-3 (involving Akt and STAT5). Using a xenogeneic mouse model of BPDCN, LXR agonist treatment reduces BPDCN-induced cytopenia as well as bone marrow and spleen LPDC infiltration.Overall, we demonstrate that LXR receptors are functional in PDC and LPDC and are involved in a cross-regulation mechanism with NF-KB. LXR receptors promote MP clearance and control inflammatory responses in PDC, as well as exert an anti-leukemic therapeutic effect in BPDCN via several mechanisms, including cholesterol efflux.

L'effet protecteur des HDL sur les pathologies cardio-vasculaires est principalement attribué à leur rôle central dans le Transport Retour du Cholestérol (TRC). Ce processus assure l'efflux du cholestérol excédentaire des cellules périphériques vers le foie, au niveau duquel il est éliminé dans les sécrétions biliaires. Dans ce contexte, notre équipe a identifié à la surface des cellules hépatiques la présence d’un complexe enzymatique, très proche de l’ATP synthase mitochondriale, comme étant un récepteur de haute affinité pour l’apoA-I (protéine majoritaire des HDL). Cette ATP synthase de surface, également appelée ecto-F1-ATPase, joue un rôle clé dans l’endocytose hépatique des HDL. En effet, la liaison de l’apoA-I stimule l’activité ATPasique de l’enzyme, entrainant la production d’ADP extracellulaire puis l’activation spécifique du récepteur nucléotidique P2Y13, aboutissant in fine à l’endocytose des HDL. Ainsi, l’équipe a montré le rôle clé de la voie ecto-F1-ATPase/P2Y13 dans l’endocytose hépatique des HDL et par conséquent dans les effets protecteurs de ces derniers dans l’athérosclérose.Les travaux de thèse présentés ici visent à déterminer les mécanismes de régulation de cette ecto-F1-ATPase. Compte tenu de l’importance de la régulation des taux d’ADP et d’ATP extracellulaires dans l’endocytose des HDL, nous nous sommes intéressés dans un premier temps aux acteurs moléculaires qui pourraient réguler le métabolisme nucléotidique à la surface cellulaire. Nous avons mis en évidence la présence, à la surface des cellules HepG2, de l’adénine nucléotide translocase (ANT), une autre protéine classiquement localisée à la mitochondrie. Nous avons montré que l’ecto-ANT est impliquée dans la régulation des taux des nucléotides adényliques ADP et ATP extracellulaires et que son fonctionnement est lui-même dépendant du taux de ces derniers dans le milieu extracellulaire. / The cardioprotective effect of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) is mostly attributed to their metabolic functions in reverse cholesterol transport (RCT), a process whereby excess cell cholesterol is taken up from peripheral cells and processed in HDL particles, and later delivered to the liver for further metabolism and bile excretion. ATP synthase, classically known to be located in the mitochondrial inner membrane, has been unexpectedly found expressed at the plasma membrane of hepatocytes, as a receptor for apoA-I, playing a role in HDL-cholesterol uptake. On hepatocytes, apoA-I binding to ecto-F1-ATPase stimulates extracellular ATP hydrolysis into ADP, which subsequently activates a P2Y13-mediated HDL endocytosis pathway. The strict dependence of HDL endocytosis on extracellular ADP level led us to study first, whether other plasma membrane proteins than ecto-F1-ATPase could regulate extracellular ADP level. We highlighted the presence on hepatocytes cell surface of Adenine Nucleotide Translocase (ANT), another transmembrane protein of the inner mitochondrial membrane. We showed that ecto-ANT activity could increase or reduce extracellular ADP level, depending on the extracellular ADP/ATP ratio. Furthermore, we demonstrated that pharmacological inhibition of ecto-ANT activity increased extracellular ADP level when ecto-F1-ATPase was activated by apoA-I. This increase in the bioavailability of extracellular ADP accordingly translated into an increase of HDL endocytosis in human hepatocytes. We then sought to explore the molecular mechanisms involved in targeting ecto-F1-ATPase to the plasma membrane. Indeed, F1-ATPase ectopic expression at the plasma membrane has been described on several cell types and has been related to several physiological and pathophysiological processes however, the pathway involved in its transport to the cell surface remains unknown.

La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est une lipidose lysosomale complexe due à une mutation d’un des gènes NPC1 ou NPC2, qui codent pour ces protéines localisées dans les compartiments endo-lysosomaux (LE/LY). Leur absence altère le trafic intracellulaire et induit l’accumulation du cholestérol (Chol) dans les LE/LY. De plus, l’AnxA6 semble participer au transport vésiculaire du Chol en interagissant avec les microdomaines membranaires enrichis en Chol, ou avec le Chol lui-même. Dans ce travail, nous avons isolé des microdomaines membranaires résistant au Triton X-100 (également appelés DRMs pour detergent resistant membranes) à partir de lignée cellulaire NPC L1 ou de cellules saines. Les fibroblastes NPC contiennent plus de DRMs que les fibroblastes sains. Ceci semble être corrélé aux problèmes de transport du Chol dans les cellules NPC. Nous avons aussi montré qu’en présence de calcium, une partie de l’AnxA6 est associé aux DRMs, suggérant que l’AnxA6 participe à l’organisation de la membrane et par ce bias à l’étiologie de la maladie de NPC. Nous avons alors analysé les interactions de l’AnxA6-1 avec les microdomaines riches en Chol ainsi que l’implication de sa région flexible et de la séquence VAAEIL dans ces interactions. Leurs interactions avec des monocouches de Langmuir constituées de phosphatidylcholine, Chol et/ou d’acétate de cholestéryle. Nos résultats montrent que l’AnxA6 a la plus grande affinité pour les monocouches contenant du Chol ainsi que l’implication du groupement hydroxyle du Chol lors de ces interactions. / The Niemann-Pick type C (NPC) disease is a lysosomal lipid storage disorder caused by mutations in one of the two genes NPC1 or NPC2 encoding proteins of the late endosome/lysosome compartment (LE/LY). Defect in these proteins alters vesicular transport and leads to abnormal accumulation of cholesterol (Chol) in LE/LY. There are some lines of evidence suggesting that annexin A6 (AnxA6) participates in vesicular transport of Chol and may interact with membrane domains enriched in Chol and bind Chol. In this work we characterized the membrane microdomains resistant to Triton X-100, i.e., detergent-resistant membranes (DRMs) isolated from NPC patient-derived fibroblasts and from control cells. NPC cells contain a significantly higher amount of DRMs than the control cells that is consistent with the defect in Chol turnover in NPC cells. We also studied the mechanism of AnxA6 involvement in the NPC-induced changes in the membrane organization and showed that in the presence of calcium some AnxA6 molecules associate with the DRMs. This suggests that AnxA6 may play a role in the membrane lateral organization, contributing thus to the etiology of NPC disease. We then focused on the interaction of AnxA6-1 with Chol-rich membranes and on the involvement of its flexible region and VAAEIL sequence in these interactions. For this purpose, kinetics of the interfacial adsorption of human recombinant AnxA6 to Langmuir monolayers containing phosphatidylcholine, Chol and/or cholesteryl acetate were measured. Our data suggest that AnxA6 exhibits the highest affinity to Chol-containing monolayers and that the hydroxyl group of Chol plays a pivotal role in the AnxA6-lipid interactions in vitro.

Le développement d'outils performants de criblage de nouvelles molécules capables d'induire une réponse cellulaire identique à celle d'un ligand (agoniste/ antagoniste, etc...), est un enjeu important pour la recherche pharmaceutique. Les principales cibles utilisées aujourd'hui sont les récepteurs trans-membranaires couplés aux protéines G (RCPG), dont l'activation déclenche une cascade de réactions intracellulaires (signalisation) régulant des fonctions essentielles de la cellule. L'objectif de ce travail de thèse est la détection de l'initiation de la signalisation cellulaire par spectrométrie de fluorescence pour le récepteur d opioïde murin (mDOR) qui induit un changement conformationnel responsable d'un épaississement de sa partie transmembranaire lors de la signalisation, au niveau de la membrane plasmique de cellules eucaryotes in vivo. Ce changement est supposé générer des modifications de phase lipidique de la membrane plasmique lors de cette interaction RCPG/agoniste, avec des redistributions locales de certains lipides comme le cholestérol, conduisant à la génération d'une phase liquide-ordonnée (lo). Pour cela deux nouvelles sondes fluorescentes membranaires de la famille des Pyrènecholestérol ont été synthétisées, le 3b-hydroxy-pregn-5-ène-21-(1-méthylpyrényl)-20-one 1 et le 3b- hydroxy-pregn-5-ène-21-(1-méthylpyrényl)-20-méthylidène 2. Dans un premier temps la comparaison du comportement de ces sondes vis-à-vis du cholestérol a été analysée dans différentes membranes modèles phospholipidiques. Les données de microcalorimétrie et de RMN-2H indiquent que ces composés induisent des perturbations des lipides comparables à celle du cholestérol. Les données d'absorption, combinées à la propriété hypochromique du chromophore pyrène, ont permis de mettre en évidence un comportement autoassociatif de ces sondes. Nous extrapolons ce résultat à celui du cholestérol car des simulations en dynamique moléculaire déduisaient cette même associativité. Nous retrouvons qu'elle augmente avec le degré d'insaturation des chaînes acyles et qu'elle diminue quand la quantité de cholestérol croît (plus grande miscibilité des sondes dans les membranes enrichies en cholestérol). Dans un deuxième temps la sensibilité du spectre d'émission de fluorescence à la polarité de l'environnement a été vérifiée et mise à profit dans des membranes modèles pour discriminer les membranes en phase ld de celles en phase lo (où la polarité du coeur de la membrane est plus faible). Enfin, l'incorporation de la sonde 2 dans la membrane plasmique de cellules vivantes CHO qui sur-expriment mDOR, a permit le suivi dans le temps, par spectrofluorimétrie et microspectrofluorimétrie, de la perturbation de phase induite par un agoniste de ce récepteur. Les bases d'un criblage sélectif sont donc posées.

Le couplage excitation-contraction (EC) du muscle squelettique s'articule sur les interactions entre le détecteur de potentiel membranaire (récepteur des dihydropyridines, DHPR), et le canal calcique du réticulum (récepteur de la ryanodine, RyR). Le DHPR est localisé dans les tubules transverses et les cavéoles, deux structures sarcolemmales enrichies en cholestérol. De plus, les cavéoles contiennent la synthase de l'oxyde nitrique (NO). Le travail présenté apporte des éléments nouveaux concernant la modulation fonctionnelle du couplage EC par le cholestérol et le NO, à l'aide d'une approche d'électrophysiologie cellulaire combinée à des mesures de fluorescence. La teneur membranaire en cholestérol régule les fonctions de canal calcique et de détecteur de potentiel du DHPR. Le NO cible spécifiquement le RyR. À des niveaux physiologiques, il module l'activation du canal lors d'une dépolarisation ; en excès, il maintient certains RyR en configuration activée

Dans le plasma, la protéine humaine de transfert des esters de cholestérol joueun rôle central dans le métabolisme des lipoprotéines plasmatiques en catalysant le transfert net massique d'esters de cholestérol des HDL vers les lipoprotéines contenant de l'Apo.B, et de triglycérides des VLDL vers les HDL et LDL. Bien que le rôle de la CETP sur l'athérogénicité du profil lipoprotéique reste à l'heure actuelle encore ambigu, l'étude des mécanismes de régulation de cette protéine suscite un intérêt croissant d'un point de vue pharmacologique en particulier en ce qui concerne le développement d'inhibiteurs. <br />Une approche in vitro nous a permis de montrer que des composés amphipathiques (acides gras non estérifiés et rétinoïdes) constitués d'une chaîne carbonée hydrophobe et d'un groupement carboxylique ionisable induisaient une augmentation de l'activité de transfert des esters de cholestérol en augmentant l'électronégativité des particules lipoprotéiques. <br />In vivo, nos études ont permis de mettre en évidence une corrélation significative entre la concentration en acides gras non estérifiés liés aux protéines et l'activité de la CETP plasmatique chez des sujets normolipidémiques. L'effet des acides gras non estérifiés est encore plus marqué dans des situations pathologiques associées à une redistribution des AGNE de l'albumine vers les lipoprotéines plasmatiques (analbuminémie ou syndrôme néphrotique). La mise au point d'une méthode électrophorétique spécifique nous a permis de confirmer que, chez des sujets analbuminémiques, les échanges d'esters de cholestérol s'effectuent préférentiellement avec les lipoprotéines les plus électronégatives dont le contenu en AGNE est le plus élevé.<br />Globalement, les résultats de cette étude montrent que les AGNE constituent des modérateurs potentiels de l'activité de transfert des esters de cholestérol au niveau plasmatique et qu'ils pourraient ainsi influencer l'athérogénicité du profil lipoprotéique.

Durant la dernière décennie, la problématique de santé liée aux perturbateurs endocriniens (PE) s'est étendue à la toxicité des mélanges. L'objectif de ce travail était de définir les conséquences d'une exposition continue à des cocktails des PE, à des doses faibles et définies comme "non nocives " par les autorités réglementaires. Des mélanges associant la génistéine, la vinclozoline, et le Bisphénol A, ont fait l'objet d'étude intégrative et multi-générationnelle chez le rat qui prend en compte le comportement maternel, le comportement alimentaire et le développement. Nos résultats montrent que ces mélanges peuvent: a) diminuer le comportement maternel, b) modifier les préférences gustatives (sucré, salé), c) affecter le développement dès la période utérine (malformations) jusqu'à l'âge adulte (surpoids), d) perturber le bilan métabolique (femelles) et l'expression par la glande salivaire de gènes codant des protéines impliquées dans la gustation, d'engendrer des effets épigénétiques sur sur la génération F2 non exposée. L'étude in vitro confirme que la Génistéine et/ou la Vinclozoline, introduites durant l'induction de la différenciation adipocytaire affectent le développement des 3T3-L1et leur activité endocrine (leptine; triglycérides), et révèle que la Vinclozoline potentialise l'effet anti-adipogénique de la Génistéine.En conclusion, ce travail montre qu'une exposition à des mélanges de PE peut altérer le comportement et le développement, et prédisposer l'organisme à développer des maladies métaboliques telles que le diabète et l'obésité, mais que les propriétés hormonales de chaque composant ne sont pas prédictives des effets cocktails

Le cancer du sein et le diabète de type II sont deux pathologies chroniques majeures chez la femme, qui sont suspectées de partager de nombreux facteurs de risque. Mais leurs étiologies demeurent encore partiellement inconnues,notamment en ce qui concerne certains facteurs alimentaires, ou encore certaines composantes du syndrome métabolique. Les données de la cohorte française E3Nont ainsi été utilisées pour évaluer les associations entre la consommation d'alcool, decafé, de viande, les apports en vitamine D et les risques de cancer du sein et dediabète de type II. De plus, s'il est avéré que le syndrome métabolique est associé àun sur-risque de diabète, des questions persistent quant à l'influence de certainescomposantes du syndrome métabolique, tels que le taux de cholestérol ou certainsfacteurs anthropométriques, sur le risque de cancer du sein. Dans l'évaluation desrisques respectifs de cancer du sein et de diabète de type II, nos travaux ont mis enévidence qu'une consommation élevée de café était associée à une diminution derisque de diabète de type II, qu'un taux sérique élevé de vitamine D, ou un apportélevé en vitamine D alimentaire parmi les femmes résidant dans les zones de forteexposition solaire, étaient associés à une diminution de risque de cancer du sein. Siune consommation nulle ou modérée d'alcool s'est avérée être associée à une absencede sur-risque de diabète de type II, la consommation d'alcool était quant à elleassociée à un sur-risque de cancer du sein. Nos résultats sont également en faveurd'une limitation de la consommation de viande préparée industriellement. Parailleurs, maintenir un indice de masse corporelle et un tour de hanche le plus faiblepossible, à l'aide d'un régime alimentaire équilibré et une activité physique régulière,permettrait également de réduire les risques de cancer du sein et de diabète detype II.