Les avancées technologiques endovasculaires des dernières décennies ont été nombreuses ; la diversion de flux en fait partie. Lorsqu’une nouvelle approche permet de traiter de façon efficace et sûre un certain nombre de patients présentant des défis jusque-là difficiles à surmonter, son adoption en pratique clinique peut-être précoce, voire prématurée. Nous avons dans un premier travail réalisé une revue systématique sur les stents dits «Flow Diverters» (FD) et les modèles animaux. Puis nous avons mené quatre expérimentations animales évaluant l’efficacité des FDs dans différents modèles d’anévrismes canins adaptés à l’hypothèse de travail par l’application d’une méthodologie rigoureuse. Nous avons été en mesure de montrer que la technique de diversion de flux est plus à même d’occlure les anévrismes avec de petits collets, des anévrismes dont la branche couverte par le FD est occluse, ou encore quand la porosité du FD en regard de l’anévrisme est diminuée par l’opérateur. Dans le sixième travail, nous avons expérimenté les résultats de la mise en place d’un clip chirurgical sur ces FDs avant d’en déconseiller la pratique. Puis nous avons étudié la variabilité dans la décision des opérateurs d’implanter un FD pour le traitement d’un anévrisme à l’aide d’un questionnaire et ainsi montré l’importante variabilité présente. Enfin nous rapportons le design de l’étude randomisée, pragmatique, multicentrique FIAT (Flow diversion In Aneurysm Treatment) ainsi que ces résultats. / Flow Diversion is one of the relevant technical improvements of the past decade in the endovascular treatment of cerebral aneurysms. When the efficacy and safety of a new tool allow treating challenging aneurysms, this adoption in daily practice can be fast even if the benefit of use is not clearly, scientifically show. We performed a systematic review of studies of these stents called “Flow Diverters” (FD) in animal models. Then we performed 4 animal studies in models we create in order to isolate the propriety of the FD we wanted to study. By using this methodology, we have been able to show that Flow Diversion is more likely to occlude small neck aneurysms, aneurysms in which the jailed branch has been occluded, or when the operator compact the FD in order to decrease the porosity of the device. In a 6th study, we test the result of the use of a clip to occlude a FD. Regarding the results of the test, we recommand to avoid clipping FDs.Then by using a questionaire; we showed the poor agreement of using FD in daily practice by using clinical vignettes. Then we presented the design and the result of the first randomized clinical study on flow diverters FIAT (Flow diversion In Aneurysm Treatment).

Introduction : En France, comme ailleurs, la prévalence de la dépression post-partum (DPP) (environ 10% des femmes) n'est pas plus importante que celle d'autres formes de dépression mais elle pose un important problème de dépistage car, les femmes consultent moins rendant difficile sa prévention. Les recherches visant à améliorer la prévention de la DPP s'appuient sur deux modèles principaux, le modèle de la vulnérabilité au stress et le modèle bio-psycho-social. L'un comme l'autre décrivent le stress psychologique prénatal comme étant un important déterminant de la DPP. Néanmoins, si le stress est fréquemment évalué, il n'est mesuré en général qu'une fois et tardivement dans la grossesse. Il n'est donc actuellement pas possible de connaître ni son évolution ni l'effet de cette évolution sur la DPP. En conséquence, un premier objectif de ce travail doctoral est d'identifier et de caractériser des trajectoires de stress afin d'évaluer leurs effets sur la DPP. Par ailleurs, certaines recherches montrent que les complications obstétricales lors de l'accouchement ont un effet délétère sur la santé psychologique des femmes en postpartum et d'autres que le stress prénatal augmente le risque de complications obstétricales. Nous faisons donc l'hypothèse qu'une élévation du stress associée à des complications obstétricales à l'accouchement augmente considérablement le risque de DPP, mais que cela diffère d'une femme à l'autre en fonction du niveau des déterminants du stress.Méthode : La santé des mères, leur trait d'anxiété et des variables socio-économiques ont été relevées chez 164 femmes avant la fin des deux premiers mois de la grossesse. Le stress perçu, l'état d'anxiété, le soutien social et les stratégies de coping ont été évalués à 2, 6 et 9 mois de grossesse pour 163 femmes puis à 1 et 6 mois postpartum pour 91 d'entre elles. Par ailleurs, les résultats du dépistage prénatal des pathologies fœtales, le terme de la grossesse, le poids de naissance du bébé, ses résultats à l'Apgar et le type d'accouchement (dystocique versus eutocique) ont également été relevés. Enfin, la mesure de la DPP a été effectuée 6 mois après l'accouchement. Nous avons calculé des trajectoires individuelles de stress et mesuré l'effet de ces trajectoires sur les variables liées à l'accouchement pour 163 femmes puis sur la DPP pour 91 d'entre elles.Résultats : Trois trajectoires ont été identifiées en prépartum comme en postpartum. Une première où le stress est faible en début de grossesse, augmente jusqu'en début de post-partum et diminue légèrement en fin de période postnatale. Une seconde où le stress est modéré en début de grossesse, diminue jusqu'au milieu de la grossesse, augmente en fin de grossesse et se stabilise en période postnatale. Une dernière où le stress est élevé en début de grossesse, puis diminue jusqu'en fin de grossesse et continue de diminuer en période postnatale. Lorsque le stress suit les trajectoires 2 et 3, la durée de gestation est plus courte, F(2,138) = 3,45, p < 0,05, η2 = 0,048, l'usage de la césarienne est plus fréquent, OR = 2,62,p < 0,05, IC95% = [1,01 – 6,75] ainsi que l'accouchement dystocique, OR = 3,54, p < 0,005, IC95% = [1,18 – 10,52]. En revanche, les trajectoires de stress n'ont pas d'effet sur la DPP.Discussion : Nos résultats sont encourageants et permettent de montrer que l'évolution de la perception du stress pendant la grossesse a un effet sur la durée de gestation, les complications obstétricales et l'usage de la césarienne. En revanche, elle n'en a pas sur la DPP. Cependant nos résultats suggèrent que le stress pourrait avoir un effet uniquement chez les femmes vulnérables et que la DPP s'insèrerait dans un continuum dépressif, alors contigu à la vulnérabilité au stress. Les recherches ultérieures devraient donc évaluer le lien entre des trajectoires individuelles de dépression et de stress du début de la grossesse en fin de postpartum afin de tester cette hypothèse. / Introduction : In France, as well as in other countries, the prevalence of postpartum depression (PPD) (about 10% of women) is not more important than other forms of depression, but it is a major problem of screening, because women less consult, making prevention difficult. Researches to improve the prevention of DPP are essentially based on two models, the stress-vulnerability model and the bio-psycho-social model. The both models describe the prenatal psychological stress as an important determinant of the PPD. However, if stress is frequently assessed, it is usually measured only once and late in pregnancy. So, by now, it is not possible to know its evolution or to know its effects on PPD. Accordingly, a primary objective of this doctoral work is to identify and characterize trajectories of stress to assess their effects on the DPP. Moreover, some researches showed that obstetric complications during childbirth have a deleterious effect on the psychological health of postpartum women. Others proved that prenatal stress increases the risk of obstetric complications. So we assume that an elevated stress associated with obstetric complications in childbirth significantly increases the risk of PPD. Neverthless it differs from one woman to another depending on the level of stress determinants.Method: The health of mothers, their anxiety-trait level and socio-economic variables were recorded among 164 women before the end of two months of pregnancy (T0). Perceived stress, state anxiety, social support and coping strategies were evaluated at 2, 6 and 9 months of pregnancy for 163 women and at 1 and 6 months postpartum for 91 of them. Moreover, the results of prenatal screening for fetal pathologies, the term of pregnancy, baby's birth weight, results of Apgar and type of delivery (dystocic versus eutocic) were recorded. Finally, the measurement of the PPD was performed 6 months after delivery. We calculated trajectories of stress and we measured the effect of these trajectories on the variables related to childbirth for 163 women and on DPP for 91 of them.Results: Three trajectories were identified in prepartum and postpartum. A first trajectory where the stress is low in early pregnancy, increases until early postpartum and decreased slightly at the end of the postnatal period. A second where the stress is moderate in early pregnancy decreases until the middle of pregnancy, increases in late pregnancy and postpartum. A final trajectory where stress is high in early pregnancy and then decreases until the end of pregnancy and continues to decrease in postpartum. When the stress follows the paths 2 and 3, the gestation period is shorter, F(2,138) = 3.45, p <0.05, η2 = 0.048, the use of cesarean section is more common, OR = 2.62, p < 0.05, CI 95% = [1.01- 6.75] as well as dystocic labor, OR = 3.54, p <0.005, CI 95% = [1.18-10.52]. In contrast, the trajectories of stress does not have an effect on the PPD.Discussion: Our results are encouraging and show that the perception of stress during pregnancy has an effect on the duration of pregnancy, obstetric complications and the use of cesarean section. However it has no effect on the DPP, but our results suggest that stress may have an effect only among vulnerable women and that the DPP would fit into a depressive continuum, while adjacent to the vulnerability to stress. In conclusion, future researches should assess the link between trajectories of stress and depression from early pregnancy to late postpartum to test this hypothesis.

Os objetivos do estudo foram avaliar as características clínicas das embolias arteriais sistêmicas no curso da endocardite infecciosa, a distribuição temporal, os fatores de risco de embolia e a influência prognóstica da embolia no curso da doença. Foram estudados 629 episódios de endocardite infecciosa. A idade dos pacientes variou de 2 meses a 83 anos (média 37,9 anos; desvio padrão 17,3). Ocorreram 396 (63%) episódios em homens e 233 (47%) em mulheres. Em 538 (85%) episódios, os pacientes eram portadores de doença cardíaca prévia, 272 (43%) com valvopatia, 224 (36%) portadores de prótese valvar cardíaca, 29 (5%) com doença cardíaca congênita, 13 (2%) com outras cardiopatias e 91 (14%) pacientes não apresentavam evidência de cardiopatia prévia. Os agentes etiológicos foram os estreptococos em 297 (47%) pacientes, os enterococos em 51 (8%), os Staphylococcus aureus em 77 (12,6%), os Staphylococcus epidermidis em 56 (9%), as bactérias gram-negativas em 33 (5%), os fungos em nove (1,4%), e outros microorganismos em 27 (4%). Em 79 (13%) pacientes as hemoculturas foram negativas. Os pacientes receberam tratamento clínico em 376 (60%) episódios e cirúrgico em 253 (40%). Para a análise estatística foram utilizados além da estatística descritiva, o método de Kaplan-Meier para avaliar a sobrevida livre de embolia e o prognóstico, comparadas com os testes de Log-rank e Breslow. Em seguida para a estimativa de riscos, foi ajustado o modelo de riscos proporcionais de Cox. As embolias arteriais ocorreram em 133 (21%) pacientes, cerebrais em 63 (47%), extracerebrais em 57 (43%) e cerebrais a extracerebrais em 13 (10%) pacientes. A distribuição temporal das embolias foi decrescente após o início dos sintomas. O risco de embolia não revelou diferença significativa quanto a idade, a sexo, o estado cardíaco, presença e número de vegetações identificadas no ecocardiograma e a modalidade de tratamento clínico ou cirúrgico. Os pacientes com endocardite causada por Staphylococcus aureus apresentaram risco de ocorrência de embolia 2,9 vezes maior do que os pacientes com endocardite causada por outros agentes etiológicos. Nos pacientes com endocardite infecciosa em prótese mitral e aórtica com vegetação identificada no ecocardiograma, o risco de embolia foi respectivamente 2,4 e 3,3 vezes maior relação aos pacientes com endocardite em valva natural ou em prótese sem vegetação. O risco de embolia foi menor a medida que o tempo decorrido entre o início dos sintomas e o tratamento aumentou. O risco de óbito nos pacientes que sofreram embolia duplicou em relação aos pacientes que não sofreram embolia. / The objectives of the study were to evaluate the clinical characteristics of systemic arterial embolism at infective endocarditis courses, the time related distribution of emboli, risk predictors and prognostic influence of emboli during active disease. So far, we studied 629 episodes of left-sided endocarditis. The patients were aged 37.9 ± 17.3 years; 396 (63%) episodes occurred in men; 233 (47%) in women; 538 (85%) episodes occurred in patients with heart disease: 272 (43%) had valvular heart disease, 224 (36%) had prosthetic heart valves, 29 (5%) had congenital heart disease, 13 (2%) had others cardiac diseases and 91 (14%) had no known heart disease. The causative microorganisms were streptococci in 297 (47%) patients, enterococci in 51 (8%), Staphylococcus aureus in 77 (1 2.6%), Sfaphylococcus epidermidis in 56 (9%), gram-negative bacteria in 33 (5%), fungi in nine (1.4%), and other microorganisms in 27 (4%); 79 (13%) patients had negative blood cultures. The treatment was medical in 376 (60%) and surgical in 253 (40%) episodes. Statistical analysis was pet-formed with descriptive analysis, with Kaplan-Meier methods to evaluate survival free of emboli and prognosis, and Cox proportional hazards model for risk analysis; 133 (21%) patients had an embolic event; 63 (47%) were cerebral emboli and 57 (43%) were extracerebral emboli and 13 (10%) were cerebral and extracerebral. The time-related distribution showed decrease in the incidence after beginning of symptoms. The risk for emboli was not significantly different relative to age, sex, cardiac status, presence or number of vegetations at echocardiogram, and medical or surgical treatment. The risk of emboli was 2.97 times higher in patients with Staphylacoccus aureus endocarditis. The risk of embolism in patients with infective endocarditis in mitral and aortic prosthetic valve with vegetations were 2.4 and 3.3 times higher. The risk of embolism decrease as the time elapsed between beginning of symptoms and treatment increased, suggesting a lower risk in less acute disease. Risk of death was 2.01 times higher in patients with embolism.

L’objectif de notre travail est de contribuer à l’amélioration de la sécurité transfusionnelle. Pour ce faire, nous sommes partis de notre expérience personnelle en banque de sang hospitalière. Le risque infectieux lié aux transfusions, inscrit dans l’esprit de chacun depuis l’affaire du « scandale du SIDA » en France, est aujourd’hui un des risques les mieux maîtrisés. Actuellement, les risques transfusionnels les plus importants sont essentiellement de type immunologique ou liés à des erreurs humaines. Nous avons donc mis en évidence trois axes de travail correspondant chacun à un type de réaction transfusionnelle spécifique choisis parmi ces deux derniers risques. Les données d’hémovigilance internationales publiées nous ont confortés dans l’idée que ces trois sujets représentent une part importante des réactions transfusionnelles notifiées ces dix dernières années. Nous avons choisi de travailler sur la prévention des réactions transfusionnelles hémolytiques de type ABO, des réactions transfusionnelles hémolytiques chez les patients atteints d’anémie hémolytique auto-immune et des réactions d’hyperkaliémie post-transfusionnelle.<p>Notre premier travail a consisté en la démonstration de la faisabilité d’une automatisation complète du contrôle ultime au lit du malade par vérification de la compatibilité entre le groupe ABO du patient et celui de la poche de sang à transfuser. Cet appareil utilise une nouvelle technique de détection d’hémagglutination entièrement conçue et validée au sein de notre laboratoire de recherche et brevetée par l’ULB.<p>La seconde partie du travail consiste en l’évaluation d’un nouvel algorithme de prise en charge transfusionnelle des patients atteints d’anémie hémolytique autoimmune en incluant la réalisation d’un génotypage érythrocytaire permettant ainsi, d’une part, d’éviter les réactions hémolytiques transfusionnelles et, d’autre part, d’éviter de nouvelles alloimmunisations chez ces patients.<p>Dans la dernière partie du travail, nous nous sommes intéressés aux effets des liquides de conservation des poches de sang sur le relargage de potassium à partir d’unités de globules rouges irradiées destinées aux patients immunodéprimés. Nous avons pu observer des différences entre les deux solutions de conservation que nous utilisons et nous avons pu ainsi émettre de nouvelles recommandations visant à prévenir ces hyperkaliémies transfusionnelles.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Bakgrund: Varje år dör flera 100 000 kvinnor i världen på grund av graviditet, förlossning och abort. Länder världen över arbetar ständigt med FN:s globala mål till att minska mödradödligheten. I Sverige får kvinnor som fött sina barn ofta kvarstanna allt från ett dygn till några dygn för postnatal vård relaterat till komplikationer med mamman eller barnet. Kvinnor med okomplicerade och komplicerade graviditeter och förlossningar är en patientgrupp som barnmorskan möter dagligen i sitt yrkesutövande. Postnatal vård är därför en central del i barnmorskeyrket. Syfte: Syftet med den här studien var att beskriva kvinnors upplevelser av postnatal vård efter en komplicerad graviditet eller förlossning vid ett svenskt sjukhus. Metod: Studiens design var en kvantitativ och kvalitativ enkätstudie där författarna fick ta del av tidigare insamlade data. Sammanställning av enkäterna gjordes i SPSS och analys av kvalitativa data skedde genom en textanalys. Resultat: Majoriteten av kvinnorna var nöjda med den postnatala vården. Kvinnorna upplevde att de fick bra stöd från personalen. Ingen skillnad i nöjdhet mellan de olika vårdenheterna hittades. Kvinnor som hade sin partner med sig postnatalt var nöjdare än de som inte haft möjlighet att ha sin partner med. Förbättringsområden inom postnatal vård hittades. Slutsats: Trots det begränsade urvalet med kvinnor som haft komplikationer under graviditet och förlossning, så visade resultatet att de flesta kvinnorna var nöjda med den vård och stöd från personalen som de fått. Vissa områden kan dock förbättras, så som information gällande rutiner, barnläkarundersökningen och olika delar inom amningsstödet. Klinisk tillämpbarhet: Det är viktigt även för kvinnor med en komplicerad graviditet och förlossning att få en individualiserad vård. Den postnatala vården är viktig för kvinnans helhetsupplevelse. Därför är det av vikt att barnmorskan ha kunskap kring detta och kan utveckla sin yrkeskunskap. / Background: More than 100 000 women worldwide dies every year due to pregnancy, childbirth or abortion. Countries worldwide are continuously working towards the global goals to prevent maternal mortality. In Sweden, many women who give birth get to stay at a postnatal care unit for a few days after childbirth due to complications to the mother or the baby. Every day, midwives meet women who have a normal or a complicated pregnancy and childbirth. Postnatal care is a central part in midwifery practice. Aim: The aim of this study was to describe women's experience of postnatal care after having a complicated pregnancy or labor in a Swedish hospital. Method: The study design was a quantitive and qualitive survey study where the authors used previously collected data. Questionnaires were compiled in SPSS and the qualitative data was analysed with a text analysis. Result: The majority of women were satisfied with the postnatal care they received. They experienced that they got great support from the medical staff during their stay at the hospital. No significance was found in satisfaction between the care units at the hospital. Women who had their partner with them at the postnatal care unit were more satisfied than women who didn´t. Areas for improvement in postnatal care were identified. Conclusion: Despite the limited selection with women who had complications during pregnancy or childbirth, the result showed that most women were satisfied with the postnatal care they received. Quality of care improvement in some areas can be done, such as, routine information on each unit, pediatric examination and breastfeeding support. Clinical applicability: It is essential for women with complications during pregnancy or labor to have an individualized care. Postnatal care is very important for the woman's holistic experience. Therefore, it is vital that the midwife has knowledge and can further develop her professional knowledge.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Menopausal symptoms, primarily hot flashes, are a pressing clinical problem for both naturally menopausal women and breast and ovarian cancer patients, with a high societal and personal cost. Hot flashes are poorly understood, and animal modeling has been scarce, which has substantially hindered the development of non-hormonal treatments. An emerging factor in the hot flash experience is the role of anxiety and stress-related stimuli, which have repeatedly been shown to influence the bother, frequency, and severity of hot flashes. Causal relationships are difficult to determine in a clinical setting, and the use of animal models offers the ability to elucidate causality and mechanisms. The first part of this work details the development and validation of novel animal models of hot flashes using clinically relevant triggers (i.e., compounds or stimuli that cause hot flashes in clinical settings), which also increase anxiety symptoms. These studies revealed that these triggers elicited strong (7-9 °C) and rapid hot flash-associated increases in tail skin temperature in rats. In a surgical ovariectomy rat model of menopause, which typically exhibit anxiety-like behavior, hot flash provocation revealed an ovariectomy-dependent vulnerability, which was attenuated by estrogen replacement in tested models. An examination of the neural circuitry in response to the most robust flushing compound revealed increased cellular activity in key thermoregulatory and emotionally relevant areas. The orexin neuropeptide system was hyperactive and presented as a novel target; pretreatment with selective and dual orexin receptor antagonists significantly diminished or eliminated, respectively, the response to a hot flash provocation in ovariectomized rats. The insertion/deletion polymorphism of the serotonin transporter has been linked to increased anxiety-associated traits in humans, and subsequent studies prolonged hot flashes in SERT+/- rats, which also caused hot flashes in highly symptomatic women. These studies indicate the orexin system may be a novel non-hormonal treatment target, and future studies will determine the therapeutic importance of orexin receptor antagonists for menopausal symptoms.

Various skeletal abnormalities, including chest deformity, have been reported with Turner's syndrome. We report radiologic findings of the sternum on lateral chest roentgenograms in 15 children and adolescents with Turner's syndrome, whose ages ranged between 2 weeks and 20 years. Eight had associated congenital heart disease (CHD). Twelve patients (80 percent) had various sternal abnormalities; 5 had short sternum, 3 had premature fusion of the manubrio-sternal junction, and 4 had premature fusion of the mesosternum. Five had decreased ratio of sternal body to manubrium. Three patients had two ossification centers of the manubrium. Four patients had bowing of the mesosternum; three of these had mild pectus excavatum also. In this series, children with and without CHD had similar sternal abnormalities. Although not pathognomonic, sternal abnormalities on a lateral chest roentgenogram are common skeletal abnormalities associated with Turner's syndrome and are independent of associated CHD. In our series of 15 patients, 10 had monosomy (45,X) on blood karyotype; 7 of them had associated CHD. This is the first systematic analysis of radiologic abnormalities of the sternum in Turner's syndrome and includes findings not previously reported.

The treatment of spontaneous pneumothorax in the civilian population can be influenced by the age of the patient and the presence of associated pulmonary disease. The medical records of 130 patients who presented with 168 occurrences of SP were reviewed during an 11-year period (1973 to 1984). Follow-up was from a minimum of 30 months to 13 years (mean 6.3 years). The therapeutic options included observation alone (40 occurrences), thoracentesis (6 occurrences), chest tube thoracostomy (102 occurrences), and thoracotomy (20 occurrences). Treatment of SP should be prompt with the objective of complete re-expansion of the lung and prevention of recurrent pneumothorax. This should be accomplished by the use of chest tube thoracostomy with early addition of thoracotomy as necessary. Selected use of thoracentesis can be effective. The use of observation alone can be dangerous and is associated with a higher recurrence rate.

La naissance prématurée (PTB), soit une naissance se produisant avant la 37e semaine de grossesse chez l’humain, est encore à ce jour l’une des principales causes de mortalité et de morbidité néonatales. En accord avec les études actuelles, la gravité des issues à la naissance est fortement liée à une perte de la fine régulation physiologique de facteurs inflammatoires durant la grossesse. Notamment, plusieurs données ont identifié qu’une fluctuation à la hausse des taux d'interleukine(IL)-6 dans les tissus gestationnels, liquide amniotique et le sang fœtal augmentait grandement le pronostic de naissance prématurée et de ses comorbidités associées. En plus de créer un environnement inflammatoire défavorable durant la gestation, IL-6 augmente aussi les protéines d’activation utérine (UAP), ayant pour effet de diminuer le temps de gestation. À ce jour, les traitements disponibles consistent principalement à arrêter les contractions à l’aide de tocolytiques. Conséquemment, ils ne s'attaquent pas directement à l'inflammation maternelle en amont sur le développement du fœtus. C’est dans cette optique que notre laboratoire a développé un peptidomimétique, nommé HSJ633 (633), inhibant sélectivement le récepteur d’IL-6 (IL-6R). Brièvement, la liaison d’IL-6 à IL-6R permet l’activation de la protéine accessoire du récepteur, gp130, générant la phosphorylation des protéines STAT3, Akt et de Erk1/2. En se liant de manière allostérique, 633 a l’avantage d’inhiber sélectivement la voie de STAT3, celle-ci affectant principalement la production de protéines de la phase aiguë. Ainsi, nous émettons l'hypothèse qu’IL-6 peut causer des dommages aux tissus fœtaux et que l'inhibition d’IL-6R à l'aide de 633 améliorera les conditions à la naissance tout en maintenant l'intégrité du tissu fœtal. Durant tout ce travail, nous avons confirmé notre hypothèse en utilisant un modèle d’inflammation anténatal en administrant du lipopolysaccharide (LPS) sur des souris gestantes vers la fin de leur période de gestation. Les résultats ont montré que le LPS raccourcissait le temps de gestation, réduisaient le poids à la naissance et la survie des souriceaux. Nous avons confirmé qu’IL-6 est un acteur important dans l’induction de la PTB et que son inhibition sélective est suffisante pour diminuer les effets délétères de l’inflammation. De plus, nous avons caractérisé l’effet protecteur de 633 en analysant la transcription de gènes et la synthèse de protéines clés dans les tissus maternels et gestationnels. Nous avons poursuivi davantage la caractérisation en révélant la présence de 633 au niveau du placenta, mais pas dans le fœtus. Ces résultats permettent de clarifier que 633 diminue l’inflammation directement au niveau placentaire et qu’il empêche les dommages subséquents de se répercuter dans le fœtus. En outre, nous avons établi que 633 réduit la morphologie anormale des poumons et des intestins de la progéniture induite par l'inflammation. Ensemble, nos données montrent que 633 a rétabli avec succès les issues à la naissance en augmentant le temps de gestation, la survie à la naissance et en préservant l'intégrité des organes du fœtus dans un modèle de PTB induite par le LPS. Ces découvertes soulignent l’importance d’IL-6 et révèlent l’efficacité́ pharmacologique in vivo d’un nouveau modulateur de l’IL-6R. Le 633 est un nouveau prototype thérapeutique prometteur pour la prévention de la PTB chez l’humain. / Preterm birth (PTB), which occurs before the 37th week of pregnancy in humans, is still one of the leading causes of neonatal mortality and morbidity. In agreement with current studies, the severity of birth outcomes is strongly associated with the loss of fine physiological regulation of inflammatory factors during pregnancy. Notably, several data have identified that upward fluctuation of interleukin (IL)-6 levels in gestational tissue, amniotic fluid, and fetal blood greatly increase the prognosis of preterm birth and its comorbidities. In addition to creating an adverse inflammatory environment during gestation, IL-6 also increases uterine activating protein (UAP), which results in decreased gestation time. To date, available treatments mainly consist of attempts to stop contractions with tocolytics. Consequently, they do not directly address the upstream maternal inflammation on the development of the fetus. To that end, our laboratory has developed a peptidomimetic, named HSJ633 (633), that selectively inhibits the IL-6 receptor (IL-6R). Briefly, binding of IL-6 to IL-6R allows activation of the receptor accessory protein, gp130, resulting in phosphorylation of STAT3, Akt and Erk1/2. By binding allosterically, 633 has the advantage of selectively inhibiting the STAT3 pathway, the latter mainly affecting the production of acute phase proteins. Thus, we hypothesize that IL-6 can cause fetal tissue damage and that inhibition of IL-6R with 633 will improve birth outcomes while also preserving the integritý of fetal tissue. Throughout this work, we confirmed our hypothesis using a model of antenatal inflammation by injecting lipopolysaccharide (LPS) into pregnant mice towards the end of their gestation period. The results showed that LPS shortened gestation time and reduced pup weight and survival. We confirmed that IL-6 is an important player in the induction of PTB and that its selective inhibition is sufficient to decrease the deleterious effects of inflammation. In addition, we characterized the protective effect of 633 by investigating gene transcription and key protein synthesis in maternal and gestational tissues. We further characterized the effect by revealing the presence of 633 in the placenta, but not in the fetus. These results clarify that 633 decrease inflammation directly in the placenta and prevents subsequent injury in the fetus. In addition, we found that 633 reduces inflammation-induced abnormal morphology of the lungs and intestines of the offspring. Taken together, our data show that 633 successfully restored birth outcomes by increasing gestation time, survival at birth, and preserving fetal organ integrity in an LPS-induced PTB model. These findings underscore the importance of IL-6 and unveil the in vivo pharmacological efficacy of a novel modulator of IL-6R. 633 is a promising new therapeutic prototype for the prevention of PTB in humans.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'objectif de ce rapport est d’évaluer l'efficacité du programme d'éducation donné par l'Unité d'Enseignement et de Traitement pour Diabétiques (UETD). En effet, le but est de démontrer par cette analyse que ce programme d'éducation fait diminuer à long terme la glycémie des patients qui le suive et donc qu'il en résulte une épargne pour le système de santé en termes de traitement des complications. Selon le cadre théorique, les bénéfices de ce programme d'éducation sont calculés en fonction de la baisse des complications. Il s'agit de comparer le nombre et la sévérité des complications entre des diabétiques ayant suivi le programme d'éducation et des diabétiques ne l'ayant pas suivi. En effet, l'hypothèse est que le programme d'éducation tend à faire baisser les taux de sucre et donc à long terme les complications des patients faisant partie de ce programme. Quant aux patients non éduqués, leur taux de sucre va être plus hauts et donc risquent d'être plus hospitalisés en raison du risque plus élevé de complications. Les données de l'analyse proviennent de la banque de données du Centre Universitaire de Santé de l'Estrie (CUSE) où se trouve l'UETD. La première étape pour le calcul des bénéfices est d'établir grâce à la méthode du probit ordonné l'influence d’une série de variables indépendantes, dont l'éducation, sur la probabilité à long terme de se trouver dans un certain état de santé (optimal, sous optimal ou inadéquat) et ensuite d'isoler l'impact du programme d'éducation. Il s'agit ultérieurement de déterminer les risques de complications associés à ces états de santé et de les quantifier. Les coûts de la mise en œuvre de ce programme d'éducation sont les salaires du personnel en charge (endocrinologues, infirmières, pharmacienne, diététiste, éducatrice physique et secrétaire), le matériel didactique et les tests en laboratoire, ils constituent les coûts directs. Les autres coûts sont les coûts indirects comme la perte de productivité des personnes venant se faire éduquer et les coûts de transport. On a finalement les frais généraux tels les frais d'administration, de chauffage, d'électricité etc. La dernière étape est donc de comparer les coûts de fonctionnement de ce programme aux bénéfices qu'il engendre. Les résultats de l'analyse sont très peu concluants car il manquait des données pour pouvoir isoler les impacts de l'éducation. En effet, il aurait fallu avoir des observations sur les patients n'ayant pas reçu d'éducation, or elles n'existent pas ou existent en petite quantité puisque la majorité des diabétiques venant se faire traiter au CUSE sont tous fortement encouragés à suivre un programme d'éducation. Par contre, si de telles données avaient été disponibles, il aurait été possible de comparer les coûts de la prise en charge des maladies selon qu'un individu a suivi ou non de l'éducation. L'hypothèse qui aurait pu être vérifiée est que cela coûte plus cher à la base d'éduquer les patients que de ne pas les éduquer, mais qu'à long terme les gens qui ont eu de l'éducation vont être hospitalisés moins fréquemment ou s'ils sont hospitalisés, moins longtemps. Donc les coûts à long terme pour le système de santé auraient été moindres pour les patients ayant reçu de l'éducation par rapport à ceux n'en ayant pas eu.