Obwohl therapeutisch angestrebte Veränderungen im Rahmen der kognitiven Verhaltenstherapie vor allem als Veränderungen des Erlebens und Verhaltens im Alltag des Patienten konzipiert werden, konzentriert sich die Psychotherapieforschung bei der Aufklärung relevanter Wirkmechanismen bislang eher auf Einflüsse der unmittelbaren therapeutischen Interaktion sowie auf den Beitrag konkreter Intervention. Prozesse außerhalb der therapeutischen Sitzungen wurden in ihrer Bedeutung für Veränderungen eher vernachlässigt. Es ist jedoch davon auszugehen, dass ein umfassenderes Verständnis dieser Prozesse helfen könnte, psychotherapeutische Behandlungen weiter zu optimieren und ihre Gesamteffektivität zu erhöhen. Die vorliegende Arbeit macht veränderungsrelevante Prozesse außerhalb des eigentlichen Therapiekontextes zum Ausgangspunkt verschiedener Überlegungen zur Optimierung verhaltenstherapeutischer Behandlungen. Dabei werden exemplarisch Prozesse in der Wartezeit zwischen Anmeldung zur Psychotherapie und Beginn der eigentlichen Behandlung sowie therapeutische Hausaufgaben als veränderungsrelevante Aktivitäten zwischen zwei Therapiestunden untersucht. Einen wichtigen Bereich potentieller Veränderungsprozesse stellen Einflüsse in der Zeit vor der Therapie dar. In der Überblicksarbeit „Wartezeit für Psychotherapiepatienten – und wie sie zu nutzen ist“ (Helbig, Hähnel, Weigel & Hoyer, 2004) wird zunächst die derzeitige Versorgungslage im Psychotherapiesektor in Bezug auf Wartezeiten dargestellt und damit assoziierte Probleme aufgezeigt. Es werden Empfehlungen für einen konstruktiven Umgang mit diesen Wartezeiten diskutiert sowie eine konkrete Vorgehensweise vorgeschlagen. In einer Praxiserhebung wurden darüber hinaus ca. 300 Patienten auf einer Warteliste für ambulante Verhaltenstherapie mit einem Kurzfragebogen zu eigeninitiierten problembezogenen Aktivitäten und Coping-Strategien befragt („What do patients do before it starts? Coping with mental health problems on a CBT waiting list“; Helbig & Hoyer, 2008). Es zeigte sich, dass das therapierelevante Verhalten in der Wartezeit erheblich variierte, jedoch fast alle Patienten bereits während der Wartezeit im Hinblick auf ihr Problem aktiv wurden. Überraschenderweise konnten keine klaren Assoziationen zwischen Patienten-Charakteristika und Art des gezeigten Selbsthilfe- oder Copingverhaltens nachgewiesen werden. Eine erste Exploration der Effekte von Selbsthilfe-Verhalten in der Wartezeit auf das Therapie-Ergebnis ergab hypothesenkonträr, dass aktive Selbsthilfe ein ungünstigeres Behandlungsergebnis im Hinblick auf depressive Symptome vorhersagte – hier bleibt jedoch offen, inwieweit dieses Ergebnis durch den fehlenden Erfolg der Selbsthilfestrategien und einen damit verbundenen Selbstwirksamkeitsverlust moderiert wird. Die Ergebnisse führten zu der Hypothese, dass systematische und erwiesenermaßen nutzbringende Angebote für Patienten in der Wartezeit helfen könnten, Kosten durch Inanspruchnahme weiterer Dienste zu sparen und die Selbstwirksamkeitserwartung von Patienten schon vor Beginn der Therapie zu erhöhen. Diese Annahme wurde anhand einer speziell für die Wartezeit entwickelten Intervention untersucht („Hilft wenig viel? Eine Minimalintervention für Patienten während der Wartezeit auf ambulante Verhaltenstherapie“; Helbig & Hoyer, 2007). In einer universitären Psychotherapieambulanz wurden 75 Patienten mit Angst- bzw. depressiven Störungen nach Anmeldung zur Behandlung kontrolliert einer Versuchs- oder einer Kontrollgruppe zugewiesen. Während die Kontrollgruppe wie üblich auf den Behandlungsbeginn wartete, erhielt die Versuchsgruppe bibliotherapeutische Materialien sowie ein Informationsblatt zur Überbrückung von Wartezeit. Beide Gruppen wurden vor und nach der Wartezeit im Hinblick auf Erwartungen und Einstellungen zur Behandlung sowie hinsichtlich ihrer Zufriedenheit mit der Einrichtung untersucht. Die Minimalintervention erbrachte differenziell positive Effekte, insbesondere bei Personen mit geringem Vorwissen über Psychotherapie; ein global positiver Einfluss auf die untersuchten Variablen konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei Teilnehmern mit depressiven Erkrankungen wurden sogar vereinzelt negative Effekte der Intervention beobachtet. Entsprechend wurde geschlussfolgert, dass ein patienten- und störungsübergreifendes Vorgehen in der Wartezeit für eine Optimierung der psychotherapeutischen Versorgung nicht Erfolg versprechend erscheint. Neben Prozessen in der Wartezeit auf Psychotherapie sind auch Prozesse zwischen den eigentlichen Therapiesitzungen ein möglicher Ansatzpunkt zur Steigerung der Gesamteffektivität. Trotz ihrer theoretischen Bedeutsamkeit existieren bislang nur wenige empirische Befunde zur Frage, wie Hausaufgaben zur Therapieeffektivität beitragen und wie sie gewinnbringend einzusetzen sind. Eine Befragung von 77 verhaltenstherapeutisch arbeitenden Psychotherapeuten ergab, dass der Einsatz von Hausaufgaben in der Praxis mit einer Vielzahl von Problemen behaftet ist: Nur ca. ein Drittel der vereinbarten Aufgaben wurde durch den Patienten wie geplant erledigt („Problems with homework in CBT: Rare exception or rather frequent?“; Helbig & Fehm, 2004). Die Hausaufgaben-Compliance war dabei positiv korreliert mit der Vergabe schriftlicher Materialien, einem späteren Therapiestadium sowie der allgemeinen Einstellung zu Hausaufgaben. Aus diesen Ergebnissen wurden konkrete Maßnahmen für einen gewinnbringenden Einsatz von Hausaufgaben abgeleitet. Aufgrund der überraschend häufigen Probleme im Umgang mit Hausaufgaben beschäftigte sich eine weitere Arbeit mit allgemeinen Empfehlungen für den effektiven Einsatz von Hausaufgaben und deren empirischer Fundierung („Der Einsatz von Hausaufgaben in der Psychotherapie. Empfehlungen und ihre empirische Fundierung“; Helbig & Fehm, 2005). Es konnte gezeigt werden, dass die Mehrzahl der in der Literatur genannten Empfehlungen noch nicht empirisch untersucht ist bzw. nicht nachgewiesenermaßen mit der Hausaufgabenerledigung assoziiert ist. In den bisher beschriebenen empirischen Arbeiten wurden Schwierigkeiten bei der aussagekräftigen Erfassung des Geschehens außerhalb des Therapiekontexts deutlich. Aus diesem Grund wurde im Rahmen einer weiteren Studie das Ecological Momentary Assessment (EMA) als ambulantes Monitoring-Verfahren auf seine Anwendbarkeit bei der Untersuchung von klinisch relevanten Veränderungsprozessen überprüft („Implementierung, Akzeptanz und Informationsgehalt eines „Ecological Momentary Assessment“-Ansatzes bei Patienten mit Panikstörung und Agoraphobie“; Helbig, Lang, Swendsen, Hoyer & Wittchen, 2009). Insgesamt konnte EMA gut in eine allgemeine Versorgungsstruktur implementiert werden und bot einen deutlichen Informationsgewinn gegenüber klassischen Erhebungsmethoden. In weiteren Studien sollte jedoch weiter untersucht werden, ob der Einsatz von EMA zu systematischen Stichprobenselektionseffekten führt. Die vorgestellten Befunde lassen den enormen Forschungsbedarf erkennen, der auf dem Gebiet veränderungsrelevanter Prozesse außerhalb der therapeutischen Beziehung und Intervention besteht. Aus diesem Grund wird abschließend eine weiterführende Forschungsagenda entwickelt und praxisnahe Vorschläge zur Optimierung der therapeutischen Versorgung abgeleitet. / Therapeutic outcome in cognitive-behaviour therapy (CBT) is often defined as lasting changes in cognitive, emotional and behavioural processes in a patient’s daily life. Psychotherapy research, on the contrary, mainly focuses on processes during therapeutic sessions and effects of specific interventions in examining mechanisms of change. Processes outside the therapeutic setting were mostly neglected, although it might be assumed that a comprehensive knowledge of these processes might help optimizing treatment and enhancing overall therapeutic effectiveness. The present dissertation is based on assumptions about the importance of change-relevant processes outside the direct therapist-patient-interaction on CBT outcome. Processes during waiting time for psychotherapy and therapeutic homework assignments are exemplarily scrutinized. Influences prior to therapy start are an important research subject in studying change processes outside the therapeutic setting. In a first paper, the status of German psychotherapy health care in relation to waiting times is reviewed, and related problems are discussed („Waiting time for psychotherapy – and how to make use of it“; Helbig, Hähnel, Weigel & Hoyer, 2004). Recommendations for using these waiting times for therapy preparation are proposed. Additionally, about 300 patients on a outpatient CBT waiting list were surveyed using a specifically developed questionnaire that retrospectively assessed problem-related activities and coping strategies („What do patients do before it starts? Coping with mental health problems on a CBT waiting list“; Helbig & Hoyer, 2008). It showed that patient behaviour during waiting time largely varied; however, almost all patients instigated activities in regard to their problem. Surprisingly, no clear associations between patient characteristics and coping behaviour could be found. A preliminary exploration of self-help effects during waiting on therapy outcome pointed out unfavourable effects of active self-help – however, it remained open whether failure in self-help and a related decrease of perceived self-effectiveness contributed to this surprising finding. It was concluded that a therapist initiated offer for using waiting times might help reduce additional health care utilization and promote patients’ self-effectiveness even prior to therapy start. This assumption was examined in a subsequent study on the effects of a minimal intervention for waiting list patients („Effects of a minimal intervention for patients on a CBT waiting list“; Helbig & Hoyer, 2007). 75 patients reporting depressive and anxiety disorders at intake were allocated to either waiting as usual or an intervention group. Patients in the intervention group received bibliotherapeutic materials and a leaflet informing about strategies that might help bridging the waiting time. Before and after waiting, consumer satisfaction, attitudes towards psychotherapy and treatment expectations were assessed in both groups. The minimal intervention had some positive effects, especially in patients with less knowledge about psychotherapy; however, there was no global improvement in the intervention group. In patients with depressive disorders, single adverse effects were observed. It was concluded that the use of therapy preparation strategies cannot overall be recommended, but has to take differences among patients into account. Besides processes prior to therapy start, intersession processes might be used for enhancing overall therapy effectiveness. Despite their theoretical importance, little is known about therapeutic homework assignments and their effective use. A survey among 77 behaviour therapists showed that only about one third of homework is completed as assigned („Problems with homework in CBT: Rare exception or rather frequent?“; Helbig & Fehm, 2004). Homework compliance was positively associated with providing written materials, a later stage of therapy and positive attitudes towards homework. Recommendations for homework assignment were derived from these findings. Due to the surprisingly frequent problems related to homework use, a review on recommendations for effective homework use and their empirical foundation was conducted („Homework recommendations in theory and research. Empirical results on the recommended use of homework“; Helbig & Fehm, 2005). It was shown that the majority of homework recommendations is not examined yet, or lacks empirical evidence. The empirical studies described above disclosed methodological difficulties in a meaningful assessment of intersession processes. Thus, a last study was designed to test the feasibility of an ambulatory assessment strategy (EMA) for examining clinically relevant mechanisms of change (“Feasibility, compliance and information content of an Ecological Momentary Assessment approach in patients with panic disorder and agoraphobia”; Helbig, Lang, Swendsen, Hoyer & Wittchen, 2009). Overall, EMA demonstrated feasibility in routine care as well as substantial information gains compared to questionnaire measures. Further studies should reappraise whether EMA is linked to systematic sample selection effects. Presented findings refer to a substantial need for further research on change-relevant processes outside the therapeutic setting. Against this background, the dissertation concludes with an intersession research agenda and with recommendations for enhancing therapeutic effectiveness.

The analysis of heterogeneous, complex data sets has become important in many scientific domains. With the help of scientific visualization, researchers can be supported in exploring their research results. One domain, where researchers have to deal with spatio-temporal data from different sources including simulation, observation and time-independent data, is meteorology. In this thesis, a concept and workflow for the 3D visualization of meteorological data was developed in cooperation with domain experts. Three case studies have been conducted based on the developed concept. In addition, the concept has been enhanced based on the experiences gained from the case studies. In contrast to existing all-in-one software applications, the proposed workflow employs a combination of existing software applications and their extensions to make a variety of already implemented visualization algorithms available. The workflow provides methods for data integration and for abstraction of the data as well as for generating representations of the variables of interest. Solutions for visualizing sets of variables, comparing results of multiple simulation runs and results of simulations based on different models are presented. The concept includes the presentation of the visualization scenes in virtual reality environments for a more comprehensible display of multifaceted data. To enable the user to navigate within the scenes, some interaction functionality was provided to control time, camera, and display of objects. The proposed methods have been selected with respect to the requirements defined in cooperation with the domain experts and have been verified with user tests. The developed visualization methods are used to analyze and present recent research results as well as for educational purposes. As the proposed approach uses generally applicable concepts, it can also be applied for the analysis of scientific data from other disciplines. / In nahezu allen Wissenschaftsdisziplinen steigt der Umfang erhobener Daten. Diese sind oftmals heterogen und besitzen eine komplexe Struktur, was ihre Analyse zu einer Herausforderung macht. Die wissenschaftliche Visualisierung bietet hier Möglichkeiten, Wissenschaftler bei der Untersuchung ihrer Forschungsergebnisse zu unterstützen. Eine der Disziplinen, in denen räumlich-zeitliche Daten aus verschiedenen Quellen inklusive Simulations- und Observationsdaten eine Rolle spielen, ist die Meteorologie. In dieser Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit Experten der Meteorologie ein Konzept und ein Workflow für die 3D-Visualisierung meteorologischer Daten entwickelt. Dabei wurden drei Fallstudien erarbeitet, die zum einen auf dem erstellten Konzept beruhen und zum anderen durch die während der Fallstudie gesammelten Erfahrungen das Konzept erweiterten. Der Workflow besteht aus einer Kombination existierender Software sowie Erweiterungen dieser. Damit wurden Funktionen zur Verfügung gestellt, die bei anderen Lösungsansätzen in diesem Bereich, die oft nur eine geringere Anzahl an Funktionalität bieten, nicht zur Verfügung stehen. Der Workflow beinhaltet Methoden zur Datenintegration sowie für die Abstraktion und Darstellung der Daten. Es wurden Lösungen für die Visualisierung einer Vielzahl an Variablen sowie zur vergleichenden Darstellung verschiedener Simulationsläufe und Simulationen verschiedener Modelle präsentiert. Die generierten Visualisierungsszenen wurden mit Hilfe von 3D-Geräten, beispielsweise eine Virtual-Reality-Umgebung, dargestellt. Die stereoskopische Projektion bietet dabei die Möglichkeit, diese komplexen Daten mit verbessertem räumlichem Eindruck darzustellen. Um dem Nutzer eine umfassende Analyse der Daten zu ermöglichen, wurden eine Reihe von Funktionen zur Interaktion zur Verfügung gestellt, um beispielsweise Zeit, Kamera und die Anzeige von 3D-Objekten zu steuern. Das Konzept und der Workflow wurden entsprechend der Anforderungen entwickelt, die zusammen mit Fachexperten definiert wurden. Des Weiteren wurden die Anwendungen in verschiedenen Entwicklungsstadien durch Nutzer getestet und deren Feedback in die Entwicklung einbezogen. Die Ergebnisse der Fallstudien wurden von den Wissenschaftlern benutzt, um ihre Daten zu analysieren, sowie diese zu präsentieren und in der Lehre einzusetzen. Da der vorgeschlagene Workflow allgemein anwendbare Konzepte beinhaltet, kann dieser auch für die Analyse wissenschaftlicher Daten anderer Disziplinen verwendet werden.

Some experiments have indicated the possible existence of par ticles with a negative inertial mass. It is shown under which condit ions Weber’s electrodynamics gives rise to this effect. Some specific experiments related to this aspect of Weber’s law are described. Two particles equ ally electrified with charges of the same sign would then move toward one an other if they had negative effective inertial masses. A new concept for nuclear fusion is presented based on the possibility of creating a negative effective inertial mass for ions. It is then considered some properties of the inertial dipole, that is, a system composed by a pair of particles in which one particle has a positive effective inertial mass while the other particle has a negative effective inertial mass. The possible utilization of the inertialdipole as a propulsion system is briefly discussed.

Here we review viral and cellular requirements for entry and intracellular trafficking of foamy viruses (FVs) resulting in integration of viral sequences into the host cell genome. The virus encoded glycoprotein harbors all essential viral determinants, which are involved in absorption to the host membrane and triggering the uptake of virus particles. However, only recently light was shed on some details of FV’s interaction with its host cell receptor(s). Latest studies indicate glycosaminoglycans of cellular proteoglycans, particularly heparan sulfate, to be of utmost importance. In a species-specific manner FVs encounter endogenous machineries of the target cell, which are in some cases exploited for fusion and further egress into the cytosol. Mostly triggered by pH-dependent endocytosis, viral and cellular membranes fuse and release naked FV capsids into the cytoplasm. Intact FV capsids are then shuttled along microtubules and are found to accumulate nearby the centrosome where they can remain in a latent state for extended time periods. Depending on the host cell cycle status, FV capsids finally disassemble and, by still poorly characterized mechanisms, the preintegration complex gets access to the host cell chromatin. Host cell mitosis finally allows for viral genome integration, ultimately starting a new round of viral replication.

A numerical study has been performed to investigate the mechanics of the turbulent wake of a circular cylinder that is controlled by a plasma actuator. The numerical investigation implements a straightforward moving wall boundary condition to model the actuator's effects on the flow. Validations of the moving wall for this simulation are set forth with the understanding that the moving wall can model the plasma actuator bulk flow effects at a distance downstream and not in a region near or on the plasma actuator. The moving wall boundary condition is then applied to a circular cylinder at a Reynolds number of 8,000. At this unsteady transitional flow regime, a large eddy simulation solver is utilized to resolve flow features. The moving walls are placed at the top and bottom ninety degree points of the cylinder and alternately activated at a frequency to produce lock-in behavior. Investigation into the flowfield mechanics reveals that a harmonic frequency of the forced frequency occurs from the creation of sub-vortices from the instantaneous starting and stopping of the moving-wall actuators. With the forcing frequency close to the natural shedding frequency it is found that the aerodynamic drag increases due to the moving wall creating an average low pressure region on to the downstream side of the cylinder. It is also found that drag can be reduced when the forcing frequency is closer to half the natural shedding frequency. This happens because of a decrease in the average pressure on the downstream side of the cylinder.

The majority of cancer research projects mainly focus on the epithelial cancer cell, while the role of the tumour stroma has been largely neglected. Conventional 2D techniques, such as well plates and other kinds of tissue culture plastic, and animal models are mainly used to broaden our understanding of how tumours arise, develop, and induce metastasis. However, there is accumulating evidence suggesting a tremendous impact of the non‐cancerous tumour stroma on carcinogenesis, while other publications illustrate the great importance of advanced 3D in vitro models for cancer research. The overall goal of this work was to investigate how cancer associated fibroblasts (CAFs; the most abundant component in the tumour stroma) and normal prostate fibroblasts (NPFs), isolated from patients diagnosed with aggressive forms of prostate cancer, contribute to angiogenesis, an important hallmark of cancer progression. For this purpose, a 3D in vitro angiogenesis co‐culture model was established. At first, two (semi‐) synthetic hydrogel platforms, gelatine methacrylate (GelMA) and star‐shaped (star)PEG‐heparin hydrogels were characterised and their physicochemical properties were compared with each other. Interestingly, GelMA gels shrank while starPEG‐heparin gels swelled in cell culture medium over the course of 24 hours. The cell concentration, in addition to the stiffness, was critical for the formation of endothelial networks, and the knowledge of swelling behaviour enabled the adjustment of initial cell density to ensure the density between both gel types was comparable. Moreover, preliminary tests with mesenchymal stem cells demonstrated that the hydrogel can be actively remodelled, as evaluated by stiffness parameters at day one and seven of incubation. Growth factors (GFs) affect cellular fate and behaviour, and storage, presentation and administration of such chemokines can be critical for certain cellular applications. Due to the high anionic charge density of heparin, starPEG‐heparin hydrogels are known to reversibly immobilise several GFs and thereby might mimic the GF reservoir of the extra cellular matrix. Thus, transport processes of GFs with low and high heparin affinity inside these hydrogels were analysed by fluorescence correlation spectroscopy and a bulk diffusion approach. Results indicated that diffusion constants were synergistically decreased with increasing size and heparin affinity of the diffusant. Next, the capability of endothelial cells (ECs) to self‐assemble and organise into 3D capillary networks was tested in GelMA, starPEG‐heparin and Matrigel hydrogels. Only starPEG‐heparin hydrogels allowed the formation of interconnected capillaries in macroscopic hydrogel samples. However, as it is widely used to test for pro‐ and anti‐angiogenic agents, the 2D Matrigel angiogenesis assay was included for subsequent co‐culture experiments of ECs and fibroblasts in order to investigate how the stromal cells influence the formation of endothelial networks. For a detailed characterisation of 3D structures, a conventionally applied 2D method (Maximum Intensity Projection for 3D reconstructed images, MIP) was compared to an optimised 3D analysing tool. As a result, it was discovered that MIP analysis did not allow for an accurate determination of 3D endothelial network parameters, and can result in misleading interpretations of the data set. Indirect co‐cultures of hydrogel‐embedded ECs with a 2D layer of fibroblasts showed that fibroblast‐derived soluble factors, including stromal cell‐derived factor 1 and interleukin 8, affected endothelial network properties. However, only co‐encapsulation of ECs and fibroblasts in starPEG‐heparin hydrogel discs revealed remarkable changes in endothelial network parameters between CAF and NPF samples. In detail, the total length and branching of the capillaries was increased. For two donor pairs, the diameter of capillaries was decreased in CAF samples compared to NPF samples, underlining the high physiological relevance of this model. In contrast, significant differences in 2D Matrigel assays were not detected between, CAF, NPF and control (ECs only) samples. In summary, a 3D angiogenesis co‐culture system was successfully developed and used to characterise stromal‐endothelial interactions in detail. The combination of advanced biomaterials (starPEG‐heparin) and 3D analysing techniques goes beyond conventional 2D in vitro cancer research, and opens new avenues for the development of more complex models to further improve the acquisition of more biologically relevant data.

The non-invasive fetal ECG (NIFECG), derived from abdominal surface electrodes, offers novel diagnostic possibilities for prenatal medicine. Despite its straightforward applicability, NIFECG signals are usually corrupted by many interfering sources. Most significantly, by the maternal ECG (MECG), whose amplitude usually exceeds that of the fetal ECG (FECG) by multiple times. The presence of additional noise sources (e.g. muscular/uterine noise, electrode motion, etc.) further affects the signal-to-noise ratio (SNR) of the FECG. These interfering sources, which typically show a strong non-stationary behavior, render the FECG extraction and fetal QRS (FQRS) detection demanding signal processing tasks. In this thesis, several of the challenges regarding NIFECG signal analysis were addressed. In order to improve NIFECG extraction, the dynamic model of a Kalman filter approach was extended, thus, providing a more adequate representation of the mixture of FECG, MECG, and noise. In addition, aiming at the FECG signal quality assessment, novel metrics were proposed and evaluated. Further, these quality metrics were applied in improving FQRS detection and fetal heart rate estimation based on an innovative evolutionary algorithm and Kalman filtering signal fusion, respectively. The elaborated methods were characterized in depth using both simulated and clinical data, produced throughout this thesis. To stress-test extraction algorithms under ideal circumstances, a comprehensive benchmark protocol was created and contributed to an extensively improved NIFECG simulation toolbox. The developed toolbox and a large simulated dataset were released under an open-source license, allowing researchers to compare results in a reproducible manner. Furthermore, to validate the developed approaches under more realistic and challenging situations, a clinical trial was performed in collaboration with the University Hospital of Leipzig. Aside from serving as a test set for the developed algorithms, the clinical trial enabled an exploratory research. This enables a better understanding about the pathophysiological variables and measurement setup configurations that lead to changes in the abdominal signal's SNR. With such broad scope, this dissertation addresses many of the current aspects of NIFECG analysis and provides future suggestions to establish NIFECG in clinical settings.

Diese Dissertation umfasst drei voneinander unabhängige Artikel. In diesen werden neue Prozess-modelle vorgestellt, die von der entscheidungspsychologischen Forschung inspiriert wurden. Im ersten Artikel werden Entscheidungsprozesse mit mehreren Entscheidungsmerkmalen als gesteuerte Suchprozesse modelliert. Zunächst wird ein theoretischer Rahmen vorgestellt, in dem ökonomische Modelle Entscheidungen mit Suche mit Modellen des subjektiven Nutzens aus dem Bereich der psychologischen Forschung integriert wird. In den so modellierten Entscheidungsprozessen wird angenommen, dass Individuen ihre Entscheidungsalternativen nach deren abnehmenden Nutzen ordnen und dann so lange durchsuchen, bis die erwarteten Suchkosten höher als die entsprechenden Gewinne sind. Anschliessend wird die Güte dreier Entscheidungsmodelle an zwölf realen Datensätzen überprüft. Im zweiten Artikel werden die Ergebnisse zweier Experimente vorgestellt, in denen untersucht wurde, wie Personen ihre Urteile verändern, wenn sie den Urteilen und dem der Konfidenzniveau anderer Personen ausgesetzt sind. Ein Baummodell wird eingeführt, welches abbildet, wie Urteile aufgrund solcher Informationen revidiert werden. Dieses Modell basiert auf den Ergebnissen der beiden Experimente: Indem soziale Informationen berücksichtigt werden, kann es zeigen, wie Urteile in einer Gruppe interagierender Personen zusammenlaufen oder polarisieren. Im dritten Artikel wird kollektives Verhalten in Märkten für kulturelle Produkte untersucht. Personen ordnen die Optionen entsprechend ihrer Popularität an und entscheiden sich dann für diejenige, die einen Nutzen hat, der über einer bestimmten ausreichend guten Schwelle liegt. Nach jeder individuellen Entscheidung wird die Rangfolge revidiert. Innerhalb dieses einfachen Rahmens wird demonstriert, dass solche Märkte durch eine sogenannte rich get richer-Dynamik charakterisiert sind. Diese führt zu Ungleichheiten in den Marktanteilen und ungewissen finanziellen Erlösen. / This dissertation comprises of three independent essays which introduce novel psychologically inspired process models and examine their implications for individual, collective or market behavior. The first essay studies multi-attribute choice as a guided process of search. It puts forward a theoretical framework which integrates work on search and stopping with partial information from economics with psychological subjective utility models from the field of judgment and decision making. The alternatives are searched in order of decreasing estimated utility, until the expected cost of search exceeds the relevant benefits; The essay presents the results of a performance comparison of three well-studied multi-attribute choice models.The second essay reports the results of two experiments designed to understand how people revise their judgments of factual questions after being exposed to the opinion and confidence levels of others. It introduces a tree model of judgment revision which is directly derived from the empirical observations. The model demonstrates how opinions in a group of interacting people can converge or polarize over repeated interactions. The third essay, studies collective behavior in markets for search products. The decision makers consider the alternatives in order of decreasing popularity and choose the first alternative with utility higher than a certain satisficing threshold. The popularity order is updated after each individual choice. The presented framework illustrates that such markets are characterized by rich-get-richer dynamics which lead to inequality in the market-share distribution and unpredictability in regard to the final outcome.

Die vorliegende Habilitationsschrift "Neue Serummarker bei urologischen Malignomen mit dem Schwerpunkt Prostatakarzinom und Anwendung von Proteinase-Inhibitoren in der Therapie des Prostatakarzinoms" faßt Ergebnisse zusammen, die ich in den Jahren von 1996 bis 2000 als Erstautor in wissenschaftlichen Artikeln von peer reviewed Zeitschriften veröffentlicht habe. Zusätzlich werden 14 Arbeiten mit ihren Aussagen eingeschlossen, bei denen ich als Koautor beteiligt war. Gegenstand der Habilitationsschrift sind Untersuchungen zur diagnostischen Optimierung des Tumormarkers Prostataspezifisches Antigen (PSA) und zum Expressionsverhalten von CD44-Proteinen bzw. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) als potentielle, neue Marker bei urologischen Karzinomen. Die nachgewiesene Bedeutung der MMPs bei der Tumorprogression und -metastasierung hat mich dazu veranlaßt, tierexperimentelle Studien zur Hemmung der MMP-Aktivität mit synthetischen Inhibitoren in meine Arbeit aufzunehmen. Zielstellung war hierbei die Evaluierung neuer Therapieoptionen beim fortgeschrittenen Tumor. Im Mittelpunkt der Untersuchungen steht das Prostatakarzinom (PCa) als häufigster maligner Tumor des Mannes. 1. Das PSA ist ohne Zweifel der beste Tumormarker in der Diagnostik des PCa. Der Optimierung dieses Markers wird große Bedeutung zugemessen. Dabei werden verschiedene Konzepte verfolgt, wobei die Bestimmung der Isoformen des PSA die zur Zeit erfolgreichste Richtung zu sein scheint. Die Ergebnisse meiner u.a. im Rahmen von Multizenterstudien durchgeführten Untersuchungen belegen den diagnostischen Nutzen der zusätzlichen Bestimmung des f-PSA%, um PCa-Patienten früher zu erkennen und besser gegenüber Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) abgrenzen zu können. Ein weiteres Ergebnis der Untersuchungen zur diagnostischen Validität anderer PSA-Isoformen ist die Feststellung, daß die Bestimmung des gebundenen PSA keinen Vorteil gegenüber dem f-PSA% hat. Widersprüchliche Angaben in der Literatur konnten damit ausgeräumt werden. Diese Ergebnisse veranlaßten die Firma Roche als Kooperationspartner, die Weiterentwicklung eines ACT-PSA Prototyp-Testsystems einzustellen. Die Ergebnisse meiner Untersuchungen zu den PSA-Isoformen haben inzwischen Eingang in den klinischen Alltag gefunden und werden in der Urologischen Klinik der Charité genutzt. Es wurden Entscheidungsgrenzen für den f-PSA%-Wert zur Indikationsstellung von Stanzbiopsien der Prostata als Klinikstandard erarbeitet. 2. Bei verschiedenen urologischen Tumoren wurde das Expressionsverhalten von CD44-Proteinen und MMPs bzw. deren Inhibitoren bestimmt, um eine mögliche Bedeutung bei der Tumorprogression zu erfassen. Diese Untersuchungen sind gleichzeitig Voraussetzung für eine mögliche Anwendung der Komponenten in der Diagnostik und Therapiekontrolle bei diesen Tumorentitäten. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Tumoren konnten bei den untersuchten urologischen Tumoren keine veränderten Serumkonzentrationen der CD44-Proteine einschließlich der Varianten nachgewiesen werden. Daher habe ich weiterführende Studien zu den CD44-Proteinen nicht durchgeführt. 3. Im Tumorgewebe sowie im Plasma von Patienten mit PCa und Nierenzellkarzinom konnte ich signifikante Veränderungen von MMPs und deren Inhibitoren nachweisen. Die Situation im Gewebe spiegelt sich zum Teil im Blut der Patienten wider. Diese Beobachtungen beweisen die Bedeutung der MMPs bei der Tumorprogression und -metastasierung. Prinzipiell kann die Bestimmung einzelner MMPs bzw. TIMPs in der Diagnostik von urologischen Tumoren genutzt werden. Die niedrige Sensitivität in der individuellen Erfassung des einzelnen Tumorpatienten schränkt jedoch die praktische Anwendung ein. 4. Die veränderte MMP-Expression bzw. die Dysbalance zwischen MMPs und TIMPs hat mich veranlaßt, synthetische Inhibitoren zur Blockierung der MMP-Aktivität in einem Standardtiermodell des menschlichen PCa einzusetzen. In einer ersten Untersuchung am Dunning-Tumor der Ratte wurde nachgewiesen, daß dieser Tumor MMP9 exprimiert und die Serumkonzentration mit der Tumorgröße korreliert. In weiteren tierexperimentellen Untersuchungen wurde der Einfluß von Batimastat, einem Breitspektrum-Inhibitor der MMPs und einem neuentwickelten, selektiveren Inhibitor (Icol) auf das orthotope Tumorwachstum ermittelt. Beide Substanzen führten zu einer Hemmung des lokalen Tumorwachstums. Durch Applikation von Icol wurde eine Reduzierung des Tumorgewichtes um 90% im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren erreicht. Diese Beobachtungen haben eine doppelte Bedeutung. Zum einen beweist die Hemmwirkung von synthetischen MMP-Inhibitoren im Tiermodell die Funktion der MMPs bei der lokalen Tumorprogression. Zum anderen werden durch diese erfolgreichen tierexperimentellen Studien mit neuen Substanzen Voraussetzungen für die klinische Anwendung bei Patienten mit hormonrefraktärem PCa geschaffen. / The aim of my "habilitation thesis" was to evaluate the diagnostic validity of prostate-specific antigen (PSA) in serum and tissue, the serum pattern of CD44 proteins and of the matrix metalloproteinases (MMPs) in serum and tissue of urological malignancies. As MMPs seem to play an important role in tumor progression and metastasis, animal studies were additionally initiated in order to investigate the influence of synthetic inhibitors of MMPs on prostate cancer. 1. PSA is the most important and accurate tumor marker in prostate cancer diagnosis. However, PSA is an organ-specific marker, but is not tumor-specific. Elevated PSA concentrations are seen with non-malignant prostatic diseases like benign prostatic hyperplasia (BPH). Moreover, not all patients with prostate cancer have elevated PSA concentrations. In order to optimize the diagnostic validity of PSA, several concepts have been developed. Determination of the PSA isoforms in serum could help discriminate between prostate cancer and BPH. In various own studies, including a multicenter clinical trial, the determination of free PSA and the calculation the ratio of free PSA to total PSA (fPSA/tPSA) has proven to be a promising tool in prostate cancer diagnosis. Regarding the diagnostic validity of the complexed PSA conflicting data exist. Our results, using a newly developed alpha-1-antichymotrypsin-PSA (ACT-PSA) assay by Roche are contradictory to recent published data. Based on data of a multicenter trial, the determination of ACT-PSA as well as the ACT-PSA to tPSA ratio did not improve the differential diagnostic impact in patients undergoing evaluation for prostate cancer compared to the ratio fPSA/tPSA. 2. In various malignant diseases characteristic alterations in the expression of CD44 proteins and their variants have been observed. In contrast to those observations in other carcinomas, the determination of soluble CD44 proteins in serum is not suitable for detecting and staging patients with urological malignant tumors. Therefore, further investigation have not been performed. 3. Matrix-metalloproteinases (MMP) form a group of endogenous proteases with the common ability to degrade various components of the extracellular matrix. It could be demonstrated that increased levels of MMP are associated with the invasive and metastatic potential in human malignant tumors. However, little is known about the role of MMPs in renal cell carcinoma. In own study significant changes of MMP expression have been observed. Although changes in specific MMPs might be characteristic for renal carcinoma tissues and might be partly reflected in the blood, data shown that even MMP-9 as the best plasma marker, had a low sensitivity in detecting renal cell carcinoma. Increased concentrations of MMP-9 in tumor tissue may have important implications for the therapeutic potential of synthetic inhibitors of MMPs. 4. The importance of inhibitors of MMPs in cancer has been demonstrated in various studies. In own investigations, altered levels of MMPs and their specific inhibitors have been elucidated in prostate cancer. Therefore, a study to evaluate the efficacy of synthetic MMP inhibitors (batimastat, Icol) in a standard prostate cancer animal model was performed. Previously, the high expression of MMP-9 in this prostate cancer (Dunning tumor) compared with normal prostatic tissue could be demonstrated. Batimastat and the newly developed inhibitor Icol reduced the orthotopic tumor weights up to 90% in a dose-dependent manner. This results confirmed the importance of MMPs and their inhibitors in tumor progression. It can be concluded that selective inhibition of MMP activity is a novel therapeutic approach, which bears promise for studies in patients with hormone-refractory prostate cancer.

Die vorliegende Arbeit behandelt die Prinzipien und Grundlagen der koronaren Bypassoperation. Die Resultate wie Operationsrisiko, Überlebens- und Krankheitsraten sowie die Durchgängigkeitsraten der verschiedenen Grafttypen werden basierend auf dem aktuellen Stand der Literatur erläutert. Die Ätiologie und Pathogenese der Atheromatose sowie die Venengraftsklerose werden diskutiert. Bei der Sklerose der Venengrafts handelt es sich primär im Wesentlichen um einen Adaptationsprozess des Gefäßes an die arteriellen Blutdrücke (Wandstress) und Strömungsverhältnisse (Scherkraft), der sekundär durch die grundsätzlichen Mechanismen der Atheromatoseentwicklung überlagert wird. Schließlich wird das Biocompound-Verfahren vorgestellt, welches durch die Umhüllung der Graftvene mit einem hoch flexiblen Flechtschlauch aus einer Stahllegierung den Wandstress herabsetzt sowie in Folge des verringerten Graftdurchmesseres zu einem günstigen Ausmaß der Scherkraft führt und so die Graftsklerose reduziert. Abschließend folgt eine Übersicht der aktuellen Literatur über die verschiedenen medikamentösen Therapien zur Verzögerung der Graftsklerose. / This review treats the principles and fundamentals of the coronary bypass operation. The results in terms of the risk involved in the operation, survival and morbidity rates and the patency rates of the different types of graft are dealt with on the basis of the current literature. The etiology and pathogenesis of atheromatosis and vein graft sclerosis are discussed. Sclerosis of the vein graft is primarily a process by which the vessel adapts to the arterial blood pressure (wall stress) and flow factors (shear stress); it is, secondarily, overlaid by the basic mechanisms at work in the development of atheromatosis. Finally, the biocompound procedure is introduced. This method reduces the wall stress by sheathing the grafted vein with a highly flexible mesh tubing of steel alloy, leading to more favorable shear force conditions by reducing the diameter of the graft and thereby reducing graft sclerosis. The study closes with an overview of the current literature on the different drug therapies used to delay graft sclerosis.