Formation and tracking control are critical for of today's vehicle applications in and this will be true for future vehicle technologies as well. Although the general function of these controls is for data collection and military applications, formation and tracking control may be applied to automobiles, drones, submarines, and spacecraft. The primary application here is the investigation of formation keeping and tracking solutions for realistic, real-time, and multi-vehicle simulations. This research explores the creation of a predictive navigation and control algorithm for formation keeping and tracking, raw measurement data collection, and building a real-time GNSS closed HWIL testbed for simulations of different vehicles. The L1 frequency band of the Global Positioning System (GPS) constellation is used to observe and generate raw measurement data that encompasses range, pseudo-range, and Doppler frequency. The closed HWIL simulations are implemented using Spirent's Communication Global Navigation Satellite system (GNSS) 6560 and 8000 hardware simulators along with Ashtech, G-12 and DG-14, and Novetel OEM 628 receivers. The predictive navigation control is similar to other vision-based tracking techniques, but relies mainly on vector projections that are controlled by acceleration, velocity magnitude, and direction constraints to generate realistic motion. The current state of the testbed is capable of handling one or more vehicle applications. The testbed can model simulations up to 24 hours. The vehicle performance during simulations can be customized for any required precision by setting a variety of vehicle parameters. The testbed is built from basic principles and is easily upgradable for future expansions or upgrades. / Master of Science

Diese Dissertation umfasst drei voneinander unabhängige Artikel. In diesen werden neue Prozess-modelle vorgestellt, die von der entscheidungspsychologischen Forschung inspiriert wurden. Im ersten Artikel werden Entscheidungsprozesse mit mehreren Entscheidungsmerkmalen als gesteuerte Suchprozesse modelliert. Zunächst wird ein theoretischer Rahmen vorgestellt, in dem ökonomische Modelle Entscheidungen mit Suche mit Modellen des subjektiven Nutzens aus dem Bereich der psychologischen Forschung integriert wird. In den so modellierten Entscheidungsprozessen wird angenommen, dass Individuen ihre Entscheidungsalternativen nach deren abnehmenden Nutzen ordnen und dann so lange durchsuchen, bis die erwarteten Suchkosten höher als die entsprechenden Gewinne sind. Anschliessend wird die Güte dreier Entscheidungsmodelle an zwölf realen Datensätzen überprüft. Im zweiten Artikel werden die Ergebnisse zweier Experimente vorgestellt, in denen untersucht wurde, wie Personen ihre Urteile verändern, wenn sie den Urteilen und dem der Konfidenzniveau anderer Personen ausgesetzt sind. Ein Baummodell wird eingeführt, welches abbildet, wie Urteile aufgrund solcher Informationen revidiert werden. Dieses Modell basiert auf den Ergebnissen der beiden Experimente: Indem soziale Informationen berücksichtigt werden, kann es zeigen, wie Urteile in einer Gruppe interagierender Personen zusammenlaufen oder polarisieren. Im dritten Artikel wird kollektives Verhalten in Märkten für kulturelle Produkte untersucht. Personen ordnen die Optionen entsprechend ihrer Popularität an und entscheiden sich dann für diejenige, die einen Nutzen hat, der über einer bestimmten ausreichend guten Schwelle liegt. Nach jeder individuellen Entscheidung wird die Rangfolge revidiert. Innerhalb dieses einfachen Rahmens wird demonstriert, dass solche Märkte durch eine sogenannte rich get richer-Dynamik charakterisiert sind. Diese führt zu Ungleichheiten in den Marktanteilen und ungewissen finanziellen Erlösen. / This dissertation comprises of three independent essays which introduce novel psychologically inspired process models and examine their implications for individual, collective or market behavior. The first essay studies multi-attribute choice as a guided process of search. It puts forward a theoretical framework which integrates work on search and stopping with partial information from economics with psychological subjective utility models from the field of judgment and decision making. The alternatives are searched in order of decreasing estimated utility, until the expected cost of search exceeds the relevant benefits; The essay presents the results of a performance comparison of three well-studied multi-attribute choice models.The second essay reports the results of two experiments designed to understand how people revise their judgments of factual questions after being exposed to the opinion and confidence levels of others. It introduces a tree model of judgment revision which is directly derived from the empirical observations. The model demonstrates how opinions in a group of interacting people can converge or polarize over repeated interactions. The third essay, studies collective behavior in markets for search products. The decision makers consider the alternatives in order of decreasing popularity and choose the first alternative with utility higher than a certain satisficing threshold. The popularity order is updated after each individual choice. The presented framework illustrates that such markets are characterized by rich-get-richer dynamics which lead to inequality in the market-share distribution and unpredictability in regard to the final outcome.

Die vorliegende Habilitationsschrift "Neue Serummarker bei urologischen Malignomen mit dem Schwerpunkt Prostatakarzinom und Anwendung von Proteinase-Inhibitoren in der Therapie des Prostatakarzinoms" faßt Ergebnisse zusammen, die ich in den Jahren von 1996 bis 2000 als Erstautor in wissenschaftlichen Artikeln von peer reviewed Zeitschriften veröffentlicht habe. Zusätzlich werden 14 Arbeiten mit ihren Aussagen eingeschlossen, bei denen ich als Koautor beteiligt war. Gegenstand der Habilitationsschrift sind Untersuchungen zur diagnostischen Optimierung des Tumormarkers Prostataspezifisches Antigen (PSA) und zum Expressionsverhalten von CD44-Proteinen bzw. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) als potentielle, neue Marker bei urologischen Karzinomen. Die nachgewiesene Bedeutung der MMPs bei der Tumorprogression und -metastasierung hat mich dazu veranlaßt, tierexperimentelle Studien zur Hemmung der MMP-Aktivität mit synthetischen Inhibitoren in meine Arbeit aufzunehmen. Zielstellung war hierbei die Evaluierung neuer Therapieoptionen beim fortgeschrittenen Tumor. Im Mittelpunkt der Untersuchungen steht das Prostatakarzinom (PCa) als häufigster maligner Tumor des Mannes. 1. Das PSA ist ohne Zweifel der beste Tumormarker in der Diagnostik des PCa. Der Optimierung dieses Markers wird große Bedeutung zugemessen. Dabei werden verschiedene Konzepte verfolgt, wobei die Bestimmung der Isoformen des PSA die zur Zeit erfolgreichste Richtung zu sein scheint. Die Ergebnisse meiner u.a. im Rahmen von Multizenterstudien durchgeführten Untersuchungen belegen den diagnostischen Nutzen der zusätzlichen Bestimmung des f-PSA%, um PCa-Patienten früher zu erkennen und besser gegenüber Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) abgrenzen zu können. Ein weiteres Ergebnis der Untersuchungen zur diagnostischen Validität anderer PSA-Isoformen ist die Feststellung, daß die Bestimmung des gebundenen PSA keinen Vorteil gegenüber dem f-PSA% hat. Widersprüchliche Angaben in der Literatur konnten damit ausgeräumt werden. Diese Ergebnisse veranlaßten die Firma Roche als Kooperationspartner, die Weiterentwicklung eines ACT-PSA Prototyp-Testsystems einzustellen. Die Ergebnisse meiner Untersuchungen zu den PSA-Isoformen haben inzwischen Eingang in den klinischen Alltag gefunden und werden in der Urologischen Klinik der Charité genutzt. Es wurden Entscheidungsgrenzen für den f-PSA%-Wert zur Indikationsstellung von Stanzbiopsien der Prostata als Klinikstandard erarbeitet. 2. Bei verschiedenen urologischen Tumoren wurde das Expressionsverhalten von CD44-Proteinen und MMPs bzw. deren Inhibitoren bestimmt, um eine mögliche Bedeutung bei der Tumorprogression zu erfassen. Diese Untersuchungen sind gleichzeitig Voraussetzung für eine mögliche Anwendung der Komponenten in der Diagnostik und Therapiekontrolle bei diesen Tumorentitäten. Im Gegensatz zu anderen menschlichen Tumoren konnten bei den untersuchten urologischen Tumoren keine veränderten Serumkonzentrationen der CD44-Proteine einschließlich der Varianten nachgewiesen werden. Daher habe ich weiterführende Studien zu den CD44-Proteinen nicht durchgeführt. 3. Im Tumorgewebe sowie im Plasma von Patienten mit PCa und Nierenzellkarzinom konnte ich signifikante Veränderungen von MMPs und deren Inhibitoren nachweisen. Die Situation im Gewebe spiegelt sich zum Teil im Blut der Patienten wider. Diese Beobachtungen beweisen die Bedeutung der MMPs bei der Tumorprogression und -metastasierung. Prinzipiell kann die Bestimmung einzelner MMPs bzw. TIMPs in der Diagnostik von urologischen Tumoren genutzt werden. Die niedrige Sensitivität in der individuellen Erfassung des einzelnen Tumorpatienten schränkt jedoch die praktische Anwendung ein. 4. Die veränderte MMP-Expression bzw. die Dysbalance zwischen MMPs und TIMPs hat mich veranlaßt, synthetische Inhibitoren zur Blockierung der MMP-Aktivität in einem Standardtiermodell des menschlichen PCa einzusetzen. In einer ersten Untersuchung am Dunning-Tumor der Ratte wurde nachgewiesen, daß dieser Tumor MMP9 exprimiert und die Serumkonzentration mit der Tumorgröße korreliert. In weiteren tierexperimentellen Untersuchungen wurde der Einfluß von Batimastat, einem Breitspektrum-Inhibitor der MMPs und einem neuentwickelten, selektiveren Inhibitor (Icol) auf das orthotope Tumorwachstum ermittelt. Beide Substanzen führten zu einer Hemmung des lokalen Tumorwachstums. Durch Applikation von Icol wurde eine Reduzierung des Tumorgewichtes um 90% im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren erreicht. Diese Beobachtungen haben eine doppelte Bedeutung. Zum einen beweist die Hemmwirkung von synthetischen MMP-Inhibitoren im Tiermodell die Funktion der MMPs bei der lokalen Tumorprogression. Zum anderen werden durch diese erfolgreichen tierexperimentellen Studien mit neuen Substanzen Voraussetzungen für die klinische Anwendung bei Patienten mit hormonrefraktärem PCa geschaffen. / The aim of my "habilitation thesis" was to evaluate the diagnostic validity of prostate-specific antigen (PSA) in serum and tissue, the serum pattern of CD44 proteins and of the matrix metalloproteinases (MMPs) in serum and tissue of urological malignancies. As MMPs seem to play an important role in tumor progression and metastasis, animal studies were additionally initiated in order to investigate the influence of synthetic inhibitors of MMPs on prostate cancer. 1. PSA is the most important and accurate tumor marker in prostate cancer diagnosis. However, PSA is an organ-specific marker, but is not tumor-specific. Elevated PSA concentrations are seen with non-malignant prostatic diseases like benign prostatic hyperplasia (BPH). Moreover, not all patients with prostate cancer have elevated PSA concentrations. In order to optimize the diagnostic validity of PSA, several concepts have been developed. Determination of the PSA isoforms in serum could help discriminate between prostate cancer and BPH. In various own studies, including a multicenter clinical trial, the determination of free PSA and the calculation the ratio of free PSA to total PSA (fPSA/tPSA) has proven to be a promising tool in prostate cancer diagnosis. Regarding the diagnostic validity of the complexed PSA conflicting data exist. Our results, using a newly developed alpha-1-antichymotrypsin-PSA (ACT-PSA) assay by Roche are contradictory to recent published data. Based on data of a multicenter trial, the determination of ACT-PSA as well as the ACT-PSA to tPSA ratio did not improve the differential diagnostic impact in patients undergoing evaluation for prostate cancer compared to the ratio fPSA/tPSA. 2. In various malignant diseases characteristic alterations in the expression of CD44 proteins and their variants have been observed. In contrast to those observations in other carcinomas, the determination of soluble CD44 proteins in serum is not suitable for detecting and staging patients with urological malignant tumors. Therefore, further investigation have not been performed. 3. Matrix-metalloproteinases (MMP) form a group of endogenous proteases with the common ability to degrade various components of the extracellular matrix. It could be demonstrated that increased levels of MMP are associated with the invasive and metastatic potential in human malignant tumors. However, little is known about the role of MMPs in renal cell carcinoma. In own study significant changes of MMP expression have been observed. Although changes in specific MMPs might be characteristic for renal carcinoma tissues and might be partly reflected in the blood, data shown that even MMP-9 as the best plasma marker, had a low sensitivity in detecting renal cell carcinoma. Increased concentrations of MMP-9 in tumor tissue may have important implications for the therapeutic potential of synthetic inhibitors of MMPs. 4. The importance of inhibitors of MMPs in cancer has been demonstrated in various studies. In own investigations, altered levels of MMPs and their specific inhibitors have been elucidated in prostate cancer. Therefore, a study to evaluate the efficacy of synthetic MMP inhibitors (batimastat, Icol) in a standard prostate cancer animal model was performed. Previously, the high expression of MMP-9 in this prostate cancer (Dunning tumor) compared with normal prostatic tissue could be demonstrated. Batimastat and the newly developed inhibitor Icol reduced the orthotopic tumor weights up to 90% in a dose-dependent manner. This results confirmed the importance of MMPs and their inhibitors in tumor progression. It can be concluded that selective inhibition of MMP activity is a novel therapeutic approach, which bears promise for studies in patients with hormone-refractory prostate cancer.

Wann und warum entscheiden sich Menschen für unehrliches Verhalten? Durch das Verständnis von unehrlichem Verhalten sind politische Entscheidungsträger besser in der Lage, ein solches Verhalten zu verhindern und eine florierende Gesellschaft und Wirtschaft zu unterstützen. Das Studium der Unehrlichkeit hat in den letzten Jahren eine Blütezeit erlebt, angetrieben durch die Etablierung von Crowd-Sourced-Arbeitsplattformen, obwohl auch einige wichtige Feldarbeiten entstanden sind. Die empirischen Erkenntnisse aus diesen Studien haben die Entstehung neuer ökonomischer und psychologischer Modelle zur Erklärung unehrlichen Verhaltens unterstützt. Doch wie replizierbar und verallgemeinerbar sind die führenden experimentellen Ergebnisse? Und welche anderen kontextuellen Faktoren wie die Art und das Ausmaß der Belohnung und die Designentscheidungen des Experimentators können unehrliches Verhalten beeinflussen? Im Mittelpunkt dieser Arbeit stand der Versuch der Replikation einer in der akademischen Welt und in der populären Presse viel zitierten Arbeit. Frühere Replikationsversuche haben diese Arbeit umgangen, da es schwierig war, Zugang zu professionellen Teilnehmern zu bekommen. Die Arbeit, die wir zu wiederholen versuchten, ergab, dass nur Banker, deren berufliche Identität hervorgehoben wurde, sich unehrlich verhielten. Diese Arbeit basierte auf der Vorstellung, dass das Priming, also das Hervorheben eines Aspekts der Identität einer Person und der damit verbundenen Normen, das Verhalten beeinflussen würde. Da das Priming der professionellen Bankidentität Unehrlichkeit auslöste, wurde daraus geschlossen, dass dies ein Hinweis auf problematische Normen im Bankensektor ist. Es war jedoch unklar, ob dieses Ergebnis auch für andere Banken gilt, z. B. in der gleichen oder einer anderen Gerichtsbarkeit, in verschiedenen Segmenten (z. B. Commercial versus Investment Banking) und im Zeitverlauf. / When and why do people decide to behave dishonestly? By understanding dishonest behaviour, policy makers are better able to deter such behaviour and to support a thriving society and economy. The study of dishonesty has flourished in recent years, driven by the establishment of crowd-sourced labour platforms, though some important field work has also emerged. The empirical findings from these studies have supported the emergence of new economic and psychological models to explain dishonest behaviour. Yet, how replicable and generalisable are leading experimental findings? And what other contextual factors -- like the nature of reward, scale of reward, and design choices from the experimenter-- may drive dishonest behaviour? The central focus of this thesis was the attempted replication of a heavily cited paper in academia and the popular press. Previous replication efforts by-passed this work given the challenge of accessing professional participants. The paper which we attempted to replicate found that only bankers whose professional identity was made salient behaved dishonestly. This work was based on the notion that priming, or making salient one aspect of an individual’s identity and the associated norms, would affect behaviour. As priming professional banking identity prompted dishonesty, this was concluded to be indicative of problematic norms in the banking sector. Though it was unclear if this finding would hold with other banks, for example in the same or other jurisdictions, in different segments (e.g. commercial versus investment banking), and over time.

Retinoide sind Steroide, Derivate des Vitamin A, die ihre Wirkung durch Interaktion mit Retinoid-Rezeptoren, lokalisiert im Zellkern, entfalten. Diese Retinoid-Rezeptoren, weisen funktionelle und strukturelle Ähnlichkeiten mit dem Androgenrezeptor auf. Untersuchungen an Zellkulturen zeigen, daß der Effekt von Retinoiden auf das Zellwachstum von Prostata-Epithelzellen und Prostatakarzinomzellen keiner einfachen Kinetik folgt, sondern neben der Abhängigkeit von der Retinoid-Dosis, auch von der Zellinie, insbesondere deren Androgenrezeptor abhängt. So zeigten LNCaP-Zellen Unterschiede in der Zellproliferation im Vergleich zu PC3 oder NRP154 (Prostatakarzinom Ratte) und NRP152 (Prostataepithel Ratte). Northern-blots mit Poly(A)RNA von verschiedenen Prostata-Zellinien (benigne und maligne) nach Behandlung mit Retinoic acid (RA) bestätigte dosisabhängige Unterschiede in der Expression der Androgenrezeptor (AR)-mRNA.Umgekehrt verursachte die Behandlung mit Testosteron in verschiedenen Prostata-Zellinien (benigne und maligne) Unterschiede in der Expression der Retinoid-Rezeptor-mRNA für RAR( und RAR(. Die Ergebnisse unterstützen somit die Hypothese einer Interaktion von Retinoiden und Androgenen mit deren respektiven Rezeptoren. Untersuchungen an humanem Prostatagewebe bestätigten Unterschiede in der Expression von RAR(mRNA und RAR(mRNA mittels RT-PCR. Durch immunhistochemische Untersuchungen an humanem Prostatagewebe mit Antikörpern gegen RAR ( und RAR( konnten deren Lokalisation und Expression nachgewiesen werden. Dabei zeigte sich wiederum eine erhöhte Immunreaktivität von RAR( beim Prostatakarzinom, im Gegensatz zu RAR(, das bei benignem Prostataepithelium eine deutlich stärkere Immunreaktivität aufwies. Zusammenfassend belegen unsere Untersuchungen, daß Retinoide einen meist wachstumshemmenden Effekt auf Prostatakarzinomzellinien verursachen, der wahrscheinlich neben Bindung an Retinoid-Rezeptoren (RARs`) durch Interaktion mit dem Androgenrezeptor (AR), vermittelt durch Hemmung verschiedener membrangebundener Zellproteine und Rezeptoren, wie EGF-R verursacht wird. / Retinoids are steroids, derivatives of vitamine A, that excert their activities by interaction with the retinoic acid receptors (RARs') located in the cell nucleus. The RARs possess structural and functional similarities to the androgen receptor (AR). Investigations in cell cultures demonstrated that the effect of retinoic acid (RA) on cell proliferation is dependent not only on the RA dosage, but also on the androgen receptor status of the cell line. LNCaP cells showed a difference in cell proliferation when treated with RA, as opposed to PC3 or NRP154 (rat prostate cancer cell line) and NRP152 (rat prostate epithelial cell line). Northern blots with Poly(A)RNA from different prostate cell lines (benigne and maligne, with different androgen dependency) when treated with different concentrations of RA, demonstrated a dose-dependent expression of the androgen receptor (AR)mRNA. Conversely resulted the treatment with different concentrations of testosterone to different expressions of the RAR-mRNAs. The results, therefore, support the hypothesis of an interaction of retinoids and androgen with their respective receptors. Investigations with human prostate tissue (malignant and benign) confirms differences in RAR-expression byRT-PCR and immunhistochemistry. Again, prostate cancer showed an overexpression of RAR(, whereas benign prostate tissue demonstrated an overexpression of RAR(. Our investigations, in summary, demonstrate the overall inhibitory effect of retinoids with respect to cell proliferation in prostate cancer cell lines. There is evidence , that this biologic effect is not only triggert by interaction of retinoids and androgens with their own receptors, but occurs by cross-interaction of retinoids with the androgen receptor and androgens with the RARs. Furthermore, the biologic effect of retinoids on cell growth is dependent on membrane bound receptors, such as EGF-R.

Ziel: Ermittlung von rechts- und linksventrikulären Herzparametern sowie von Zeitparametern, welche die größte Beziehung zum Auftreten von ventrikulären Arrhythmien bei Patienten nach chirurgisch korrigierter Fallotscher Tetralogie haben. Methoden: 67 Patienten, davon 22 weiblich und 45 männlich, mit einem mittleren Alter von 20 a (Spanne von 3,5 bis 54 a) wurden in einem MRT Gyroscan ACS-NT (Philips, Best, The Netherlands) untersucht. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Korrekturoperation war 6,8 a (mit einer Spanne von 1 Monat bis 40 a). Bei 39 Patienten wurde als Operationsmethode ein transannulärer oder subvalvulärer Patch gewählt, bei 28 Patienten die Anlage eines Conduits. Bei 31 Patienten erfolgten eine oder zwei Reoperationen. Die Volumetrie der Ventrikel erfolgte mit einer SSFP-Sequenz in Multislice-Multiphasen-Technik entweder in Atemstop oder mit Hilfe der Navigatortechnik. Es wurden links- und rechtsventrikuläre Volumina, Ejektionsfraktionen (RV-EF und LV-EF) und Muskelmassen erhoben. Zur Ermittlung der pulmonalen Regurgitationsfraktion (RF) wurde eine MR-Flußmessung in Phasenkontrast-Technik im Pulmonalarterienhauptstamm senkrecht zum Gefäßverlauf durchgeführt. Alle erhobenen Daten wurden sowohl in einer univariaten Regressionsanalyse zueinander, als auch in einer multiplen Regressionsanalyse zur Dauer des QRS-Komplexes in Beziehung gesetzt. Ergebnisse: 58 Patienten hatten einen RSB. Die mittlere Dauer des QRS-Komplexes betrug 132 ms (+/- 29 ms). Die Flußmessung wurde bei 58 Patienten durchgeführt und zeigte 42 milde bis moderate sowie 12 schwere Pulmonalinsuffizienzen. In der univariaten Regressionsanalyse fand sich eine Korrelation zwischen RF und QRS-Dauer (r=0,49; p / Objective - to evaluate those right and left ventricular parameters which have the greatest effect on genesis of cardiac arrhythmias in patients after surgical repair of tetralogy of fallot (TOF). Methods - 67 patients, 22 female and 45 male, with a mean age of 20.0 years (range 3 ½ to 54 years) were studied using a Gyroscan ACS-NT (Philips, Best, The Netherlands). Mean age at surgical repair was 6,8 years (range 1 month to 40 years). Valveless repair with a transannular or subvalvular patch was performed in 39 patients whereas in 28 patients a conduit was used. 31 patients underwent two or three surgical interventions. Measurements of the ventricles were performed with a multislice multiphase gradient echo sequence either with a breathhold technique or with respiratory gating. We obtained left and right ventricular volumes, ejection fractions (EF) and myocardial masses. To quantify the regurgitation fraction (RF) of the pulmonary insuffiency (PI) we performed a velocity encoded gradient echo measurement in the main pulmonary artery in a transverse section. Acquired data was evaluated in an univariate logistic regression analysis on all factors assessed and in a multi variate data analysis with backward selection. Results - 58 patients had a right bundle branch block. Mean QRS duration was 132 ms (+/-29 ms). Flow velocity mapping could be performed in 58 patients and showed 42 mild to moderate and 12 severe cases of PI. In the univariate analysis a significant correlation was found between RF and QRS duration (r=0,49; p

Das Humane Immundefizienz-Virus 1 (HIV-1) rekrutiert Wirtszellproteine und -Signalwege für seinen eigenen Lebenszyklus und beeinträchtigt viele Funktionen von Immunzellen, darunter die Phagozytose von Pathogenen durch Makrophagen. Diese Schwächung der Immunabwehr verursacht das acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).Der Zusammenbau von HIV-1 geschieht sowohl an der Plasmamembran als auch in endosomalen Kompartimenten und wird durch das Struktur-Polyprotein Gag kontrolliert, das auch für die Freisetzung virusähnlicher Partikel (VLPs) aus der Wirtszelle sorgt. Vorangegangene Studie haben gezeigt, dass durch hohe induzierte Calciumkonzentrationen im Zytoplasma die Anzahl an VLPs in endolysosomalen Kompartimenten steigt und die VLP-freisetzung drastisch zunimmt. Der verantwortliche Mechanismus ist jedoch bisher unbekannt. Die vorliegende Arbeit zeigt zunächst, dass Calciumausschüttung aus Lysosomen die Fusion von Endosomen und Lysosomen - und damit die Exozytose der in Lysosomen enthaltenen VLPs - auslöst. Dieser Prozess wird durch Synaptotagmin VII reguliert und verhindert den Abbau eines Teils der in späten Endosomen und Lysosomen eingschlossenen VLPs. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt die Entwicklung eines nanobiotechnologischen Systems zur Eliminierung von Env/Gag-VLPs (HIV-VLPs) mit Hilfe von Makrophagen. Dieses basiert auf Immunoliposomen, die HIV-VLPs über anti-Env-Antikörper binden und von Makrophagen dank membranständigem Phosphatidylserin (PS), einem apoptotischen Signal, phagozytiert werden. Die Lipososmen imitieren apoptotische Zellen und induzieren ihre Internalisierung und die lysosomale Aufnahme von HIV-VLPs. Das System nutzt einen effizienten Internalisierungsweg, der während der HIV-1-Infektion nicht beeinträchtigt ist. Diese Ergebnisse bieten neue Einblicke in die intrazellulären Prozesse der HIV-1 Freisetzung und präsentieren PS-Immunoliposomen als neuen potentiellen nanomedizinischen Ansatz zur Virusbeseitigung und HIV-Antigenpräsentation. / Human immunodeficiency virus 1 (HIV-1) hijacks proteins and signaling pathways of the host cell for its own life cycle, thereby impairing many functions of immune cells, including pathogen-phagocytosis by macrophages. The overall weakening of immune functions eventually results in the development of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). HIV-1 assembly takes place at the plasma membrane as well as in endosomal compartments and is governed by the structural polyprotein Gag, which is also sufficient for the release of virus-like particles (VLPs) from the host cell. It was shown that an induced high cytoplasmic calcium concentration increases the amount of VLPs in endo-lysosomal compartments and results in a dramatic enhancement of VLP release [1,2]. However, the mechanism by which calcium can promote the release of VLPs remains to be determined. The first part of this work shows that release of calcium from lysosomes causes fusion between endosomes and lysosomes as well as exocytosis of lysosomeentrapped VLPs. This mechanism is regulated by Synaptotagmin VII and prevents degradation of a part of the late endosome- and lysosome-entrapped VLPs. The second part focuses on the development of a nanobiotechnological system for the clearance of Env/Gag-VLPs (HIV-VLPs) by macrophages. This system is based on immunoliposomes that (1) bind HIV-VLPs via anti-Env antibodies and (2) are phagocytosed by macrophages due to the presence of phosphatidylserine (PS), an apoptotic signal. Essentially, the PS-liposomes mimic apoptotic cells thereby inducing internalization and lysosomal delivery of bound HIV-VLPs. These immunoliposomes exploit an efficient internalization pathway not impaired upon HIV-1 infection. The results of this thesis provide new insights into the intracellular pathways controlling HIV-1 release and demonstrate that PS-immunoliposomes can represent a novel nanomedical approach for viral clearance and HIV antigen presentation.

Die transmyokardiale Laserrevaskularisation ist ein chirurgisches Therapieverfahren, das als ultma ratio bei Patienten mit schwerster diffuser koronarer Herzerkrankung eingesetzt wird. Es führt bei der Mehrzahl der operierten Patienten zu einem signifikanten Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms und einer deutliche Steigerung der physischen Leistungsfähigkeit. Dieser Effekt hält offensichtlich mehrere Jahre an. Nach unseren Erfahrungen ist eine transmyokardiale Laserrevaskularisation dann relativ gefahrlos wiederholbar. Eine Zunahme der Myokardperfusion oder der myokardialen Kontraktilität in den laserbehandelten Arealen konnte bislang nicht sicher nachgewiesen werden. Ebenso wurde bislang nicht belegt, daß die myokardiale Kontraktilität in den TMLR-Gebieten postoperativ ansteigt. Eine präoperativ bestehende Diabetes mellitus ist möglicherweise ein Risikofaktor für eine erhöhte Sterblichkeit im ersten Jahr nach TMLR und eine geringere Wahrscheinlichkeit, von der Operation hinsichtlich des Angina-pectoris-Syndroms zu profitieren. Im Einklang mit zahlreichen anderen Arbeitsgruppen gehen wir nach histologischer Analyse der Herzen verstorbener TMLR-Patienten davon aus, daß sich transmyokardiale Laserkanäle im frühen postoperativen Verlauf wieder verschließen. In der Umgebung der Laserkanäle setzt in der Folgezeit eine ausgeprägte Angioneogenese ein, die möglicherweise durch den spezifischen Effekt der Laserstrahlung mitunter ein erhebliches Ausmaß erlangen kann. Diese Angioneogenese könnte durchaus den Hauptwirkmechanismus der TMLR darstellen. Durch eine TMLR mit dem CO2-Laser kommt es nicht zu einer nennenswerten Zerstörung von kontraktilem Myokard. / Transmyocardial laser revascularization (TMR) has been increasingly used during the past years in patients suffering from severe diffuse coronary artery disease. The therapy is based upon the creation of transmyocardial channels in the free wall of the left ventricle by means of a laser. Several prospective, controlled, randomized studies were able to show that after TMR 70% of the patients operated on experienced a marked decline in angina symptoms and an increase in physical endurance and quality of life. These effects seem o last for years, and a TMR procedure can then be repeated. Whereas the regional and global myocardial function seems not to be influenced by transmyocardial laser revascularization, the question of an improvement in myocardial perfusion is still unanswered. Diabetic patients seem to be less likely to respond to the laser treatment and to carry a significant higher risk for death during the first postoperative year. Like several other study groups we found the TMR channels created by a CO2 laser closed by fibrin clots, erythrocytes and macrophages in the first postoperative days. There were no connections obvious between the channels and the ventricular cavity. Within the surrounding of the channels, however, we observed a marked neoangiogenesis. Induction of angioneogenesis seems to by the underlying principle of TMR. CO2 laser TMR does not result in significant injury to the myocardium.

Die Cathepsine B, H und L sind lysosomale Enzyme, die zur Gruppe der Cysteinproteasen gehören. Erhöhte Aktivitäten dieser Proteasen fand man in Gewebeproben verschiedener Tumore, vermutlich Hinweis auf eine Beteiligung an Invasion und Metastasierung. Unter physiologischen Bedingungen werden die Cathepsine von endogenen Inhibitoren kontrolliert, eine Verminderung dieser Cysteinprotease-Inhibitoren (CPI) würde die proteolytische Dysbalance verstärken und zur Ausbreitung des malignen Prozesses beitragen. Für das Prostatakarzinom gab es bisher keine Untersuchungen. Die Aktivität der Cathepsine wurde mit Hilfe spezifischer Substrate bestimmt, die zur Bildung fluorogener Produkte führten. Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der CPI wurden die Proben nach einer Hitzeaktivierung gegen reines Cathepsin B getestet. Untersucht wurden Gewebeproben verschiedener Patientengruppen, Primärzellkulturen, die aus normalem und maligne veränderten Prostatagewebe angezüchtet wurden und vergleichend dazu die drei immortalisierten Zellinien LNCaP, PC3 und DU145. Die Ergebnisse der Gewebeproben zeigten höhere Aktivitäten der Cathepsine B und L im nichterkrankten Gewebe, nicht wie erwartet im Tumorgewebe der Prostata. Hingegen waren bei den Primärzellkulturen alle drei Cathepsine und der Quotient Cathepsine/CPI in den Tumorproben erhöht. Die immortalisierten Zellinien zeigten die gleiche Verteilung bei allen Cathepsinen, DU145 mit der höchsten Aktivität, gefolgt von LNCaP und PC3. Anhand der Ergebnisse schlußfolgern wir, daß die Untersuchung von Gewebe-proben der Prostata hinsichtlich der Beteiligung der Cathepsine am Tumor-geschehen keine eindeutigen Erkenntnisse erbringt. Dies ist vermutlich auf die Heterogenität des Gewebes zurückzuführen, das nicht nur epitheliale, sondern auch stromale Zellen enthält. Die aus dem Gewebe angezüchteten Primär-zellkulturen scheinen ein genaueres Bild des Verhältnisses von Cathepsinen und den Inhibitoren zu geben und sind unserer Meinung nach den Bestimmungen in Gewebeproben vorzuziehen. / The cathepsins B, H and L (CB, CH, CL) are lysosomal proteolytic enzymes belonging to the cysteine protease family. Elevated cathepsin levels and decreased concentration of their endogenous inhibitors have been demonstrated in a variety of tumors, suggesting a contribution to invasion and metastasis. The situation for prostate cancer was so far unknown. Using fluorimetric assays, catalytic activities of the cathepsins B, H, L were measured in prostatic tissue samples obtained from different groups of patients, in primary cell cultures established from human prostate and in the immortalized cell lines LNCaP, PC3 and DU145. Inhibitory activities of cysteine protease inhibitors (CPI) were tested against purified cathepsin B. Comparing matched pairs of normal and cancerous tissue samples from the prostate, significantly decreased levels of CB and CL were found in malignant samples. In contrast, primary cell cultures from malignant tissue showed elevated levels of all three cathepsins and increased ratios of cathepsins to CPI when compared to cell cultures from non-malignant prostate. The permanent cell lines showed a similiar distribution of cathepsin levels, DU145 with the highest activity, followed by LNCaP and PC3. These results suggest that elevated cathepsin activities and increased ratios of cathepsins to CPI in malignant cell cultures compared to non-malignant samples may be an indication for a cellular proteolytic imbalance in prostatic cancer cells. Regarding different results, determinations in primary cell cultures should be preferred to tissue samples.

Teil 1 dieser Dissertationsschrift fasst die Person-Situation Debatte zusammen und definiert stabile Persönlichkeitsmerkmale (Traits) sowie deren temporäre Expressionen (States). Zentrales Element der sogenannten Person-Situation Debatte war unter anderem das Konsistenzproblem, welches in der ersten empirischen Studie weiter beleuchtet wurde. Hierzu unterschieden wir Person- und Situation-Effekte auf Verhalten. Um diese Effekte zu differenzieren schlugen wir die Konzepte simple Konsistenz und residuale Konsistenz vor und zeigten, wie Verhalten in funktional äquivalenten Situationen auch nach Kontrolle des Einflusses von Persönlichkeit konsistent ist. Teil 2 befasst sich dann mit der Definition und Erfassung von Situationen, da diese zentral sind um Konsistenz im Verhalten zu untersuchen. Im Rahmen von zwei Buchkapiteln beschrieben wir die bisherige Entwicklung der Situationsforschung und zeigten Herausforderungen auf, welche während der Entwicklung von Situationsmaßen zu meistern sind. Anschließend stellten wir sowohl eine neue Taxonomie zur Beschreibung von Situationen vor, die Situation Five, als auch ein Messinstrument zur Erfassung von Situationswahrnehmung vor. Teil 3 adressiert die Validierung bestehender Situationsmaße und im Besonderen die mögliche Überschneidung von Situationswahrnehmung und Affekt. In zwei Studien wurde untersucht, ob beide Phänomene überlappen und dennoch jeweils Verhalten vorhersagen können. Hierbei konnten wir zeigen, dass dies nicht nur der Fall ist, sondern dass spezifische Verbindungen zwischen Verhalten und Situationswahrnehmung erst nach Berücksichtigung von Affekt sichtbar waren. Teil 4 diskutiert die Implikationen der vorliegenden Arbeit und zeigt auf, wie insbesondere die Überlappung von Affekt und Situationswahrnehmung durch Einschätzungs-Theorien der Emotionsforschung erklärt werden können. Teil 5 schlussendlich gibt einen Ausblick auf zukünftige Forschung und zeigt die Bedeutung der vorliegen Arbeit auf. / Part 1 of the current work briefly reviews the person-situation debate and addresses the definition of personality traits and states. Central to the person situation debate was the definition of consistency. In the first empirical study presented here, we examined consistency in more detail. We introduced the concepts of simple and residual consistency, and showed how functionally equivalent situations may influence behavior, even after controlling for effects of personality. Part 2 is concerned with the definition and measurement of situations. In two book chapters, we reviewed the past development of situation research and specific challenges that can be faced during the construction of measures for situation dimensions. We then present a new taxonomy for the description of situations, the Situation Five, as well as a measurement tool to assess situation perception, a person’s interpretation and perception of situations. Part 3 addresses the validation of existing situation measures and, more specifically, the potential overlap of affect and situation perception. I the first empirical study, we examined this overlap, which turned out to be substantial. In the second study, we investigated if this overlap threatened the validity of situation measures: Would measures of situation perception predict behavior in daily life after controlling for affect? As it turned out, they did – and more importantly, controlling for affect unveiled specific, logically coherent links between situation perception and behavior. Part 4 then discusses implications of the current work. A special focus is placed on explaining why affect and situation perception were correlated and yet contributed uniquely to the explanation of variance in behavior. To summarize, appraisal theories of emotion may serve well as a general framework for understanding the processes involved in situation perception. Part 5 then briefly discusses implications of the current work for future research.