Introdução:Uma das causas da doença cardiovascular do diabético é a dislipidemia associada ao diabetes mellitus tipo 2 (DM2), caracterizada basicamente por hipertrigliceridemia e baixa concentração de HDL-colesterol. O bom controle da glicemia geralmente resulta em diminuição dos triglicerídeos plasmáticos, mas há controvérsia na literatura quanto aos níveis de HDL-colesterol e outros parâmetros lipídicos. As transferências lipídicas para a HDL têm importante função na sua formação e remodelamento e no seu papel antiaterogênico do transporte reverso do colesterol. A transferência de lípides entre as lipoproteínas é bidirecional e depende da estrutura e concentração da lipoproteína doadora e receptora, assim como da ação das proteínas de transferências, CETP e PLTP. Objetivo:Investigar as relações dos níveis glicêmicos com as transferências lipídicas para a HDL e com outros parâmetros do metabolismo lipídico em pacientes com DM2. Métodos:143 pacientes com DM2, que não estavam usando drogas hipolipemiantes, foram selecionados e separados em dois grupos: grupo com hemoglobina glicada (HbA1c) <= 6,5% (n=62) e grupo com HbA1c > 6,5% (n=81). O método in vitro de transferência lipídica para a HDL foi realizado através da incubação sob agitação, por 1 hora, de uma nanoemulsão doadora contendo colesterol esterificado e não esterificado, fosfolipídios e triglicerídeos, marcados radioativamente, com o plasma do paciente, seguido de precipitação química e contagem dos lipídios radiomarcados transferidos para HDL. Outras determinações plasmáticas do metabolismo lipídico também foram realizadas. Foi também verificado o percentual de pacientes nos dois grupos com o perfil lipídico dentro das metas estabelecidas pela American Diabetes Association. Pacientes com ou sem uso de insulina e com níveis maiores e menores de ácidos graxos livres (AGL) foram comparados quanto aos parâmetros estudados. Resultados:O grupo HbA1c > 6,5% apresentou maior trigliceridemia (205±115 vs 140±54mg/dl; p < 0,0001) e colesterol não esterificado (36,4±7,6 vs 33,7±5,7mg/dl; p > 0,05), além de apresentar maior concentração de triglicerídeos na partícula de HDL (9,2±2,8 vs 8,1±2,3%; p < 0,05), do que o grupo HbA1c<=6,5%. As concentrações de triglicerídeos, colesterol total e não esterificado e também o colesterol da fração não-HDL correlacionaram-se positivamente com a HbA1c (r=0,25, r=0,19, r=0,18, r=0,17, respectivamente, p < 0,05). A concentração de colesterol esterificado da HDL correlacionou-se negativamente com a HbA1c (r=-0,19, p < 0,05). Os pacientes com HbA1c <= 6,5% atingiram mais a meta trigliceridêmica do que os com HbA1c > 6,5% (66 vs 37%; p < 0,001). Os pacientes com maiores níveis de AGL tiveram maior trigliceridemia (196±105 vs 153±81 mg/dl; p < 0,01) e atividade de LCAT (1,36±0,10 vs 1,29±0,10 470/390nm; p < 0,01), além de uma maior concentração de triglicerídeos na partícula de HDL (9,4±2,9 vs 7,8±2,0%; p < 0,001), em relação aos pacientes com menores níveis de AGL. A transferência dos quatro lipídios da nanoemulsão para a HDL foi igual na comparação de todos os grupos deste estudo. Conclusão:Os resultados deste estudo mostraram pela primeira vez que junto com os triglicerídeos, o colesterol não esterificado é também um marcador de pobre controle glicêmico em pacientes com DM2 / Introduction:One cause of cardiovascular disease (CVD) of patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) is diabetic dyslipidemia, characterized primarily by hypertriglyceridemia and low HDL-cholesterol. Good blood glucose control usually results in decreased plasma triglycerides, but there is controversy in the literature as to the levels of HDL-cholesterol and other lipid parameters. Lipid transfers to HDL play an important role in the formation and remodeling of HDL and on its antiatherogenic role of reverse cholesterol transport. The transfer of lipids between lipoproteins is bidirectional and depends on the structure and concentration of the donor and acceptor lipoprotein as well as the action of the transfers proteins, PLTP and CETP. Objective:Investigate the relationship of blood glucose levels with lipid transfers to HDL and other parameters of lipid metabolism in patients with T2DM. Methods:143 patients with T2DM, who were not using lipid-lowering drugs, were selected and divided into two groups: group with glycated hemoglobin (HbA1c) <= 6.5% (n=62) and group with HbA1c > 6.5% (n=81). In vitro lipid transfers to HDL was performed by 1 hour incubation under stirring of a donor nanoemulsion containing radioactively labeled unesterified and esterified cholesterol, phospholipids and triglycerides with whole patient plasma, followed by chemical precipitation and counting of radiolabeled lipids transferred to HDL. Other determinations of plasma lipid metabolism were also performed. It was also checked the percentage of patients in both groups with lipid profile within the targets set by the American Diabetes Association criteria. Patients with or without insulin use and with higher and lower free fatty acids (FFA) levels were also compared for the studied parameters. Results:HbA1c>6.5% group had higher triglyceridemia (205 ± 115 vs 140 ± 54 mg/dl, p<0.0001) and unesterified cholesterol (36.4 ± 7.6 vs 33.7 ± 5.7 mg/dl, p<0.05) than the HbA1c<=6.5% group. The concentrations of triglycerides, total and unesterified cholesterol and also non-HDL cholesterol was positively correlated with HbA1c (r=0.25, r=0.19, r=0.18, r=0.17, respectively, p<0,05). The concentration of esterified cholesterol from HDL was negatively correlated with HbA1c (r = -0.19, p<0.05). Patients with HbA1c<=6,5% achieved more the triglyceridemic target than the patients with HbA1c>6.5% (66 vs 37%, p<0.001). Patients with higher levels of FFA had higher triglycerides levels (196 ± 105 vs 153 ± 81 mg/dl, P<0.01) and LCAT activity (1.36 ± 0.10 vs 1.29 ± 0.10 470/390nm, p<0.01), in addition to a higher concentration of triglycerides in the HDL particle (9.4 ± 2.9 vs 7.8 ± 2.0%, p <0.001). The transfer of the four lipid of the nanoemulsion to HDL was equal in the comparison of all the studied groups. Conclusion:The results of this study showed for the first time that unesterified cholesterol, along with triglycerides, is also a marker of poor glycemic control in patients with T2DM

INTRODUÇÃO: A obesidade é uma doença crônica que tem se tornado um dos maiores problemas de saúde das últimas décadas. A etiologia da obesidade é multifatorial, o que dificulta seu tratamento. O balão intragástrico (BIG) constitui um método pouco invasivo, reversível, de curto prazo para a perda de peso, além de auxiliar na mudança de hábitos alimentares e comportamentais. Promove distensão gástrica, acarretando na diminuição da ingestão alimentar, atrasa o esvaziamento gástrico e causa sensação de saciedade. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos do BIG em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e sobrepeso ou obesidade grau I, através da análise da perda de peso, composição corporal, metabolismos glicêmico e lipídico, produção de enterohormônios e qualidade de vida. MÉTODOS: realizou-se ensaio clínico, incluindo 40 pacientes com DM2 e (IMC de 27 a 34,9 kg/m2), os quais foram submetidos à colocação do BIG, mantido por 6 meses, e com seguimento por mais 6 meses após sua retirada. Um teste de refeição com dieta padronizada foi realizado nos tempos 0 e 6 meses, com dosagens de glicose, insulina, triglicérides, GLP-1 ativo e PYY total nos tempos 0, 30, 60, 120 e 180 minutos. RESULTADOS: O peso absoluto diminuiu em 15,6 +- 7,23 kg após 6 meses do uso do BIG, o que corresponde à perda de 17,1% do peso total. Após os 6 meses de seguimento, a média de perda de peso foi mantida em 13,89 kg (15,2%). Houve redução significativa na massa de gordura corporal e da área da curva de glicose, insulina e triglicérides (p variou de < 0,001 a 0,003). Dos 24 pacientes (60%) portadores de hipertensão arterial sistêmica no início do estudo, apenas 3 (7,5%) mantiveram-se hipertensos após o uso do BIG. Os níveis séricos de GLP-1 ativo e PYY total diminuíram com o uso do BIG. A qualidade de vida melhorou em todos os domínios analisados (p < 0,001 a 0,041): capacidade funcional, aspectos físicos, dor, estado geral de saúde, vitalidade, aspectos sociais, aspectos emocionais e saúde mental. CONCLUSÃO: o BIG foi eficaz para perda de peso e controle do DM2 com melhora na qualidade de vida. Não há correlação positiva com a produção de enterohormônios / INTRODUCTION: Obesity is a chronic disease that has become one of the biggest health problems on the last decades. The etiology of obesity is multifactorial, which makes the success of treatment more difficult. Intragastric balloon (BIB) is a short term, reversible, minimally invasive method for weight loss. Furthermore, it helps changing eating habits and behavior. It promotes gastric distension, resulting in decreased intake of food, potentially delays gastric emptying and enhances the feeling of satiety. The objective of this study was to evaluate the effects of BIB in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and overweight or with grade I obesity, by analyzing the weight loss, body composition, glucose and lipid metabolism, production of enterohormones and quality of life. METHODS: Clinical trial including 40 patients with T2DM and BMI 27-34.9 kg/m2, which underwent placement of BIB, kept for 6 months, and follow-up for another 6 months after withdrawn. A standardized meal test diet was carried out at 0 and 6 months. Glucose, insulin, triglycerides, GLP-1 active and total PYY were measured at times 0, 30, 60, 120 and 180 minutes. RESULTS: The total weight decreased by 15.6 +- 7.23 kg after 6 months of use of BIB, which corresponds to loss of 17.1% of the total weight. After 6 months of follow-up, mean weight loss was maintained at 13.89 kg (15.2%). There was a significant reduction in body fat mass and area of the glucose curve, insulin and triglycerides (p ranged from < 0.001 to 0.003). Of the 24 patients (60%) patients with hypertension at baseline, only 3 (7.5%) remained hypertensive after using the BIB. Serum levels of active GLP-1 and total PYY decreased with BIB. The quality of life improved in all domains analyzed (p < 0.001 to 0.041): physical functioning, physical function, pain, general health, vitality, social functioning, emotional aspects and mental health. CONCLUSION: BIB is effective for weight loss and control of DM2 with quality of life improvement. There is no positive correlation with the production of enterohormones

Introdução: A doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com síndrome metabólica ou diabetes mellitus tipo 2. Como a disfunção endotelial precede o desenvolvimento da doença cardiovascular, seria desejável identificar e tratar a disfunção endotelial antes que a aterosclerose se desenvolva. Hoje, existe evidência clara para sustentar o efeito protetor do exercício físico regular em pacientes com síndrome metabólica ou diabetes mellitus. O que está menos claro é a relação da intensidade de treinamento e melhora na função endotelial. Objetivo: Avaliar o efeito de um programa de exercício físico, de alta e baixa intensidade, na função endotelial de pacientes com Síndrome Metabólica ou Diabetes Mellitus Tipo 2. Métodos: Foram estudados 31 pacientes com diabetes melittus tipo 2 ou síndrome metabólica, de idade média (±DP) de 58±6 anos, randomizados para treinamento aeróbio de alta intensidade (AI: 75 a 85% freqüência cardíaca máxima, n = 10), treinamento aeróbio de baixa intensidade (BI: 50 a 60% freqüência cardíaca máxima, n = 10) e controle (n = 11). O treinamento foi realizado por 50 minutos, 4 vezes por semana. Antes e após 6 semanas de treinamento, os sujeitos realizaram teste de esforço e estudo da função endotelial, por ultra-som de alta resolução da artéria braquial, avaliados após hiperemia reativa (dependente do endotélio) e após administração de nitrato (independente do endotélio). Resultados: O programa de treinamento aeróbio de alta intensidade resultou em um maior aumento da capacidade funcional, avaliado pelo tempo máximo tolerado no teste de esforço (AI antes 9,39±1,22 minutos e depois 12,12±1,24 minutos; BI antes 8,84s±1,82 minutos e depois 10,41±1,99 minutos; Controle antes 9,36±.1,21minutos e depois 8,96±.1,35minutos; p < 0,05). A diferença no diâmetro do vaso após hiperemia foi significativamente maior para o grupo de alta intensidade (AI antes 4,28±.0,73mm e depois 5,62±.0,95mm; BI antes 4,24±.0,49mm e depois 5,01±.0,56mm; Controle antes 4,31±.0,37mm e depois 4,23±.0,23mm; p < 0,05). Após nitrato, não houve diferença significativa para nenhum dos grupos (AI antes 5,13±.1,17mm e depois 5,20±.1,10mm; BI antes 4,93±.0,88mm e depois 5,07±.0,70mm; Controle antes 4,96±.0,36mm e depois 4,62±.0,36mm; p = 0,565). Conclusões: Quando comparado ao treinamento aeróbio de baixa intensidade e controle, o treinamento aeróbio de alta intensidade melhorou a capacidade funcional e resposta vasodilatadora dependente do endotélio, em pacientes com síndrome metabólica ou diabetes mellitus tipo 2. Estes achados sugerem que o treinamento físico de alta intensidade possa ser considerado como alternativa preventiva nestes pacientes. / Introduction: Cardiovascular disease is the major cause of morbidity and mortality in patients with the metabolic syndrome or diabetes mellitus type 2. As the endothelial dysfunction precedes the development of cardiovascular disease, it would be desirable to identify and treat the endothelial dysfunction before the development of atherosclerosis. There is currently clear evidence to support the protective effect of regular physical exercise on patients with metabolic syndrome or diabetes mellitus. What is less clear is the relationship between training intensity and improvement in endothelial function. Objective: Evaluate effect of a physical exercise program, of high and low intensity, on endothelial function of patients with Metabolic Syndrome or Diabetes Mellitus Type 2. Methods: Thirty one patients with Diabetes Mellitus type 2 or metabolic syndrome were studied, with mean age (±SD) of 58±6 years, randomized for high intensity aerobic training (AI: 75-85% of maximum heart rate, n = 10), low intensity aerobic training (BI: 50-60% maximum heart rate, n = 10) and control (n = 11). The training was performed for 50 minutes, four times a week. Before and after 6 weeks of training, subjects performed the exercise testing and had been studied for endothelial function, by high resolution ultrasound of the brachial artery, assessed after reactive hyperemia (endothelium dependent) and after nitrate administration (endothelium independent). Results: The high intensity aerobic training resulted in a higher increase of the functional capacity, assessed by maximum tolerated time on the exercise testing (AI before 9.39±1.22 minutes and after 12.12±1.24 minutes; BI before 8.84s±1.82 minutes and after 10.41±1.99 minutes; Controls before 9.36±.1.21minutes and after 8.96±.1.35minutes; p < 0.05). The diameter difference of the vessel after hyperemia was significantly higher for the high intensity group (AI before 4.28±0.73mm and after 5.62±0.95mm; BI before 4.24±0.49mm and after 5.01±0.56mm; Controls before 4.31±0.37mm and after 4.23±.0.23mm; p < 0.05). After nitrate, there was no significant difference for none of the groups (AI before 5.13±.1.17mm and after 5.20±.1.10mm; BI before 4.93±.0.88mm and after 5.07±.0.70mm; Controls before 4.96±.0.36mm and after 4.62±.0.36mm; p = 0.565). Conclusions: When compared to the low intensity aerobic training and controls, the high intensity aerobic training improved the functional capacity and vasodilator response endothelium-dependent in patients with metabolic syndrome and diabetes mellitus type 2. These findings suggest that physical training of high intensity might be considered as a preventive alternative in those patients.

O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é uma síndrome multifatorial com complicações graves e mortalidade significativa, mas seu tratamento até o momento tem mostrado resultados desapontadores. Apenas 50% dos pacientes com DM2 conseguem manter níveis glicêmicos adequados. Rubino et al em 2004 demonstraram uma técnica cirúrgica de exclusão duodenojejunal em ratos diabéticos não obesos com bons resultados no controle dos níveis glicêmicos. O desenvolvimento de uma técnica que não apresente perda ponderal pode prover base teórica e científica para justificar sua aplicação em pacientes com DM2 e IMC<35. Com este objetivo, iniciamos um estudo experimental utilizando a técnica proposta por Marchesini em 2008, que consiste na secção do duodeno imediatamente após o piloro, seguido de duodenojejunostomia com anastomose termino-lateral na porção média do intestino delgado. O objetivo foi demonstrar as alterações no perfil metabólico, inflamatório e de estresse oxidativo após a cirurgia metabólica. Foram utilizados 24 ratos Wistar com 2 dias de vida sendo que em 16 deles foi induzido o DM2 através de injeção i.p. de 100mg/kg de Streptozotocina. O desenvolvimento de diabetes foi confirmado após 10 semanas através de TTGIP. Oito ratos diabéticos compuseram o grupo diabético cirúrgico (DM+OP) e oito o grupo diabético controle (DM). Os outros oito animais que não tiveram indução do diabetes formaram o grupo controle clínico (CO). A técnica de Marchesini foi realizada no grupo DM+OP, e os grupos DM e CO receberam dieta padrão e seguimento. Foi realizado TTGIP aos 7, 15, 30, 60 e 90 dias após a cirurgia, quando os animais foram submetidos a eutanásia. Os animais do DM+OP não tiveram perda de peso importante após três meses da cirurgia, enquanto que o DM e o CO tiveram aumento significativo do peso. A glicemia dos animais operados foi significativamente menor no grupo operado em comparação ao diabético controle e os valores de colesterol seguiram a mesma tendência. Os níveis de TNF-α, NF-kB, SOD, TBARS e Catalase foram significativamente menores no grupo DM+OP em relação ao grupo DM. A duodenojejunostomia foi efetiva em controlar os níveis de glicemia e colesterol, bem como diminuiu significativamente os marcadores inflamatórios e de estresse oxidativo. / Diabetes Mellitus type 2 (DMT2) is a multifactorial syndrome with severe complications and significant mortality. Until this moment, its treatment has proven disappointing. Only 50% of DM2 patients are able to maintain proper glycemic levels. In 2004 Rubino et al showed a surgical technique of duodenal-jejunal exclusion in diabetic non-obese rats with positive results in the control of glycemic levels. The development of a technique that does not imply weight loss may provide a theoretical and scientific basis for its application in DM2 patients who present BMI<35. With this aim, this experimental study was conducted using the technique proposed by Marchesini in 2008, which consists of a section of the duodenum immediately next to the pylorus, followed by duodenojejunostomy with end-to-side anastomosis in the medial portion of the small intestine. The objective was to demonstrate alterations in the metabolic and inflammatory profile and in oxidative stress after metabolic surgery. An amount of 24 2-day-old Wistar rats were used. In 16 of them DMT2 was induced through 100mg/kg injection i.p. of streptozotocin. The development of diabetes was confirmed after 10 weeks through TTGIP. Eight diabetic rats composed the diabetic surgical group (DM+OP); and 8 other rats composed the diabetic control group (DM). The other 8 animals which were not induced formed the clinical control group (CO). The Marchesini technique was used in the DM+OP, and the other groups received the standard diet and follow up. TTGIP was performed at 7, 15, 30, 60 and 90 days after surgery, when the animals were submitted to euthanasia. DM+OP animals presented no important weight loss 3 months after surgery, while the other groups presented a significant weight gain. Weight maintenance after surgery in DM+OP proves the effectiveness of this technique in preventing obesity progression, which is characteristic in obese diabetic patients. The glucose levels were significantly lower in the operated group compared to diabetic control and cholesterol values followed the same trend. The levels of TNF-a, NF-kB , SOD, catalase and TBARS were significantly lower in DM + OP group compared to DM. The duodenojejunostomy was effective in controlling blood glucose levels and cholesterol, and significantly decreased inflammatory markers and oxidative stress.

Orientador: Mario Jose Abdalla Saad / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T00:52:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Zambon_RenataAlvaresBagarolli_M.pdf: 4989777 bytes, checksum: f40828d6f5cfd74ebf3f3ddc47d0158d (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Atualmente, o DM2 constitui-se como um grande problema de saúde pública mundial devido à sua elevada prevalência, morbimortalidade, além do impacto que apresenta nos custos públicos com a saúde. Os mecanismos fisiopatológicos desta doença têm se tornado cada vez mais evidentes, estando relacionados com o envolvimento exclusivo de células, receptores e mediadores do sistema imune inato. Dentre estes compostos destacam-se o TLR4, um receptor de antígenos deste sistema, responsável por ativar a transcrição de citocinas pró-inflamatórias, e a iNOS, uma enzima cálcio independente, que produz elevadas concentrações de NO. Ambas as proteínas estão envolvidas no desenvolvimento de resistência à insulina. Por esta razão, este presente trabalho investigou se 2 polimorfismos no promotor do gene da iNOS (NOS2) (deleção / inserção AAAT e (CCTTT)n) e 2 polimorfismos na seqüência codificadora do gene do TLR4 (TLR4) (Asp299Gly e Thr399Ile), tanto isolados como em conjunto, possuíam alguma associação com a susceptibilidade de desenvolvimento DM2. Além disso, também foi avaliado se os polimorfismos estavam associados com fatores de risco para a resistência à insulina e características clínicas do DM2. Foram coletadas amostras de sangue de 411 indivíduos, sendo 211 portadores de DM2 e 200 controles (doadores de sangue) saudáveis acima de 50 anos, de ambos os sexos. A glicemia de jejum foi determinada e o DNA de cada sujeito foi extraído para posterior amplificações dos 4 fragmentos desejados por PCR. Para a determinação dos genótipos, os 2 polimorfismos da iNOS - AAAT e (CCTTT)n - foram submetidos à eletroforese em seqüenciador automático e os 2 polimorfismos do TLR4 - Asp299Gly e Thr299Ile - foram submetidos a reação de digestão utilizando-se enzima de restrição. Além das análises estatísticas convencionais, os resultados foram avaliados pelo método MDR (multifactor-dimensionality reduction), que visa verificar interações entre polimorfismos. As freqüências genotípicas para os polimorfismos, considerando ambos os grupos, estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Para o polimorfismo de deleção / inserção AAAT nós encontramos que a presença da inserção resultou em um aumento de risco para a doença. A inserção também se associou com a história familiar de diabetes em homens diabéticos e fatores de risco para a resistência à insulina. Para o polimorfismo (CCTTT)n notamos que os genótipos que continham apenas as repetições longas (12-16 repetições) do microssatélite estavam associados com uma chance aumentada de desenvolver DM2, além destas mesmas repetições estarem relacionadas com colesterol total e nefropatia diabética. As freqüências dos polimorfismos Asp299Gly e Thr399Ile do TLR4 também foram avaliadas. Para ambas as mutações, os alelos menos prevalentes foram significativamente maior nos controles, mostrando um papel protetor para os alelos que codificam os aminoácidos 299Gly e 399Ile, respectivamente. Pelo método MDR também foi observado que existe uma forte interação entre os quatro polimorfismos estudados e que a combinação dos genótipos D/I do polimorfismo de deleção / inserção AAAT no gene NOS2, C/L (formas curtas / formas longas) do polimorfismo (CCTTT)n no gene NOS2 e Asp/Asp ou Thr/Thr dos polimorfismos Asp299Gly ou Thr299Ile, respectivamente, no gene TLR4 apresenta alto risco para o desenvolvimento do DM2. Sendo assim, as variações genéticas no promotor do gene NOS2 e na seqüência codificadora do TLR4, consideradas tanto isoladas como em conjunto, podem levar a efeitos deletérios ou protetores, respectivamente, que são oriundos de funções alteradas do sistema imune inato em pacientes com DM2. / Abstract: Background: The toll-like receptor 4 (TLR4) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) are proteins from the innate immune system that, when activated, can induce insulin resistance. Polymorphisms in these genes could affect the immune response, as well as the prevalence of type 2 diabetes (T2DM). Objective: The aims of the present study were: to investigate the contribution, isolated or together, of four polymorphisms (Asp299Gly and Thr399Ile from TLR4; deletion / insertion AAAT and (CCTTT)n from NOS2) to susceptibility to T2DM in a southeast Brazilian population; and to verify if these polymorphisms are associated with risk factors for insulin resistance syndrome and clinical characteristics for T2DM. Design: A total of 211 patients with T2DM and 200 unrelated controls were genotyped for the Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms of the TLR4 gene and for the deletion / insertion AAAT and (CCTTT)n polymorphisms of the NOS2 promoter gene. Besides the conventional statistics analysis, the data was also analyzed for gene-to-gene interactions among the four polymorphic loci using the multifactor-dimensionality reduction (MDR) method. Results: With regard to the NOS2 promoter region, the data showed that the I allele of the deletion / insertion AAAT polymorphism was more prevalent in the T2DM group and also was related with some risk factors for insulin resistance syndrome (body mass index, waist circumference). Similarly, the L/L genotype of (CCTTT)n polymorphism were more frequent in the T2DM group and the L allele was associated with total cholesterol and diabetic nephropathy. In contrast, the 299Gly allele and the 399Ile allele from the Asp299Gly and Thr399Ile TLR4 gene polymorphisms, respectively, were associated with protection of T2DM. The MDR analysis showed a significant gene-to-gene interaction between the four polymorphisms studied. Moreover, the combination of the NOS2 deletion / insertion AAAT heterozygote, the NOS2 (CCTTT)n (stratified in short and long forms) heterozygote and the TLR4 Asp299Gly Asp/Asp or Thr399Ile Thr/Thr, homozygotes was associated with a increased risk of T2DM. Conclusions: Genetic variations in the NOS2 gene promoter and TLR4 coding sequence, when analyzed together or isolated, may lead to deleterious and protective effects, respectively, arising from altered function of the innate immune system in patients with T2DM. / Mestrado / Medicina Experimental / Mestre em Fisiopatologia Médica

Introdução: Os mecanismos responsáveis pela evolução do diabetes associado à obesidade entre pacientes bariátricos são alvos de muitos estudos atualmente. As principais linhas de pensamento envolvem alterações no índice de massa corporal (IMC), hormônios gastrointestinais, inflamação sistêmica e a reformatação ou reeducação alimentar. A maioria destes quesitos foi examinada sob a ótica do curto prazo, sendo que informações concernentes a casos com 10 anos de pós-operatório ainda são escassos. Objetivos: Avaliar o desfecho da homeostase glicídica tardio após a DGYR, em pacientes com e sem diabetes prévio, e documentar os parâmetros clínicos e nutricionais que diferenciem estes grupos. Metodologia: Estudo observacional controlado retrospectivo e prospectivo de 100 pacientes submetidos à derivação gástrica em Y de Roux. Estes pacientes foram divididos em dois grupos iniciais, um com diabetes no pré-operatório e outro sem diabetes. Em seguida, os dois foram subdivididos em quatro subgrupos conforme a evolução do diabetes, sendo eles refratário, responsivo, estáveis e não estáveis, respectivamente. Dados demográficos, laboratoriais, nutricionais, prescrições medicamentosas e evolução clínica do diabetes no pós-operatório a longo prazo foram coletados. Resultados: Dos 96 pacientes efetivamente avaliados, a idade situou-se em 50,39 (± 10,98) no grupo refratário, 56,63 (± 8,29) no grupo responsivo, 47,62 (± 10,72) no grupo estável e 48,17 (± 10,45) no grupo não estável. O sexo feminino prevaleceu em todos os grupos. Uma taxa de 66,7% dos pacientes com diabetes alcançaram a remissão da doença após a DGYR, o tempo de diagnóstico de diabetes pré-operatório se relacionou com o grupo refratário, e uma população de novos diabéticos se configurou tardiamente em pacientes sem a doença no período pré-operatório. Conclusão: 1) A derivação gástrica em Y de Roux induziu remissão em 66,7% dos pacientes com diabetes prévio; 2) O tempo de diagnóstico de diabetes tipo 2 esteve associado com ausência da resposta cirúrgica; 3) Pacientes euglicêmicos desenvolveram diabetes após a intervenção na proporção de 17,7%, comprovando que a proteção do procedimento bariátrico contra a instalação do diabetes tipo 2 se atenua com o passar dos anos; 4) Tanto os pacientes com a glicemia anormal quanto os euglicêmicos submetidos à DGYR, necessitam de um seguimento a longo prazo do homeostase glicídica / Introduction: The mechanisms responsible for the development of diabetes associated with obesity among bariatric patients are targets of many ongoing studies. The main lines of thought involve changes in body mass index (BMI), gastrointestinal hormones, systemic inflammation and reformatting nutritional education. Most of these issues were examined from a short term perspective, with information concerning cases after 10 years still scarce. Objectives: Evaluate the outcome of long term of glucose homeostasis after DGYR in patients with and without previous diabetes, and document the clinical and nutritional parameters that differentiate these groups. Methods: An observational retrospective and prospective controlled study with 100 patients undergoing Roux-en-Y gastric bypass. These patients were divided into two initial groups, one with diabetes preoperatively and another without. Then the two groups were subdivided into four subgroups according to the evolution of diabetes, namely refractory, responsive, stable and unstable respectively. Demographic, laboratory, nutritional, and clinical information along with drug prescriptions were collected Results: Among the 96 patients effectively studied, age was 50.39 (± 10.98) in the refractory group, 56.63 (± 8.29) in the responsive group, 47.62 (± 10.72) in the stable group and 48 , 17 (± 10.45) in the unstable group. Females were the majority in all groups. About 66,7% of patients with diabetes achieved disease remission after DGYR, and duration of diabetes was associated with the refractory group. A population of new-onset diabetes was identified in patients without disease in the preoperative period. Conclusion: 1) Roux-en-Y gastric bypass induced remission in 66,7% of patients with previous diabetes; 2) Duration of diagnosis of type 2 diabetes was associated with surgical response, 3) Euglycemic patients developed diabetes after the intervention in the proportion of 17,7%, proving that the protection of bariatric procedure against type 2 diabetes is attenuated over the years; 4) Both patients with abnormal glucose profile as well as those euglycemic undergoing DGYR, require long follow-up of glucose homeostasis

Introdução: A derivação gástrica em Y de Roux (DGYR) é considerada um bom modelo cirúrgico para estudar mecanismos associados à perda de peso e remissão de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em pacientes obesos. Após DGYR, variações na microbiota intestinal podem ocorrer. Objetivo: O objetivo desse estudo foi avaliar o perfil da microbiota intestinal nos períodos pré e pós-operato?rio, precoce e tardio, de pacientes obesas diabéticas submetidas à DGYR, e estudar sua associação com variáveis clínicas, antropométricas, de ingestão alimentar e remissão total de DM2. Métodos: O perfil da microbiota intestinal foi avaliado em amostras fecais obtidas de mulheres obesas com DM2 no momento pré-operatório - basal (n=25), três meses (n=20) e 12 meses (n=14) após DGYR através do sequenciamento do gene RNA ribossomal 16S (16SRNA) com equipamento Illumina MiSeq. Nos três períodos foram coletados dados de ingestão alimentar, composição corporal e marcadores bioquímicos. O diagnóstico de remissão total de DM2 foi obtido após 12 meses de cirurgia, respeitando os critérios da American Diabetes Association (ADA). Resultados: Três meses após DGYR foi observado aumento (n=9) e decréscimo (n=1) de gêneros bacterianos e aumento da riqueza da microbiota intestinal, em relação aos apresentados no momento basal (p <- 0,05). Nenhuma alteração na abundância da microbiota intestinal foi observada entre 3 e 12 meses após a cirurgia (p >,05). No entanto, em relação ao momento pré-operatório, a razão Firmicutes/Bacteroidetes diminuiu após 12 meses da cirurgia (p < 0,037). Houve aumento na riqueza da microbiota que se associou à maior ingestão de fibras e menor ingestão de gorduras (p <- 0,05), em todos os tempos. Ao longo do período pós-operatório, as variáveis metabólicas gerais mostraram melhora, acompanhadas pela redução significativa de peso corpóreo e massa de gordura. Pacientes com remissão total de DM2 (RTDM) (57%) apresentaramno período pré-operatório aumento de três gêneros de bactérias intestinais e diminuição de dois gêneros, comparado aos doentes sem RTDM. Conclusões: Após DGYR, houve alterações quanto à composição do perfil da microbiota intestinal de mulheres obesas diabéticas e aumento da riqueza bacteriana. Os hábitos alimentares também influenciaram a modificação da microbiota fecal. A diferença pré-operatória de gêneros bacterianos encontrada em pacientes com remissão total do DM2 sugere a possibilidade de uso de marcadores microbianos na seleção de pacientes que podem se beneficiar desse efeito metabólico da cirurgia bariátrica / Background: Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) is considered a good surgical model to study mechanisms associated with weight loss and remission of type 2 diabetes mellitus (DM2) in obese patients. After RYGB, variations in intestinal microbiota may occur. Objective: To evaluate the profile of the intestinal microbiota in the preoperative and postoperative periods, early and late, of obese diabetic patients submitted to the RYGB, and study the association with clinical, anthropometric, food intake and total remission of DM2. Methods: The intestinal microbiota profile was evaluated in faecal samples obtained from obese women with DM2 before (n = 25), three months (n = 20) and 12 months (n = 14) after RYGB, by extracting ribosomal RNA 16S and sequencing in Illumina MiSeq. Data on food intake, body composition and biochemical markers were collected in the same periods. The diagnosis of total remission of DM2 was obtained after 12 months of surgery, respecting the criteria of the American Diabetes Association (ADA). Results: Three months after DGYR, there was an increase (n = 9) and a decrease (n = 1) in bacterial genus and an increase in intestinal microbiota richness compared to basal (p <= 0.05). No change in intestinal microbiota abundance was observed between 3 and 12 months after surgery (p > 0.05). However, in relation to baseline, the Firmicutes / Bacteroidetes ratio decreased after 12 months of surgery (p < 0.037). There was an increase in the richness of the microbiota that was associated to the higher fiber intake and lower fat intake (p <= 0.05). Over the postoperative period, the general metabolic variables showed improvement, accompanied by a significant reduction in body weight and loss of fat mass. Patients with total remission of DM2 (TRDM) (57%) in the preoperative period, had an increase in tree genus of bacteria and a decrease in two genera of bacteria compared with patients without a total remission of DM2. Conclusions: After RYGB, changes occur in the intestinal microbiota profile of diabetic obese women, in terms of composition and increase of bacterial richness. Feeding habits also influenced the fecal microbiota modification. The difference in bacterial genus found in patients with total remission of DM2 suggests the potential possibility of using microbial markers to select patients who may benefit from this metabolic effect of bariatric surgery

Introdução: A determinação de troponinas I e T é considerado o padrão ouro para diagnóstico do infarto agudo do miocárdio. Novos métodos foram desenvolvidos possibilitando a determinação de troponinas em concentrações mínimas no plasma atualmente, abaixo de picogramas/mL. A pesquisa com estes novos marcadores mostrou concentrações detectáveis na população geral e também em pacientes com diferentes doenças associadas. Tem-se demonstrado correlação entre a elevação destes marcadores e mortalidade cardíaca e não cardíaca. Diabetes mellitus e doença arterial coronária são preditores conhecidos da elevação de troponinas. Não se sabe se há diferença entre as concentrações de troponinas em pacientes diabéticos com e sem doença arterial coronária. Objetivo: Quantificar as concentrações de troponinas em dois subgrupos de pacientes diabéticos: um grupo com doença arterial coronária e um segundo grupo controle - sem doença arterial coronária e comparar os resultados destes grupos. Métodos: Concentrações de troponinas foram determinadas em pacientes diabéticos: com e sem doença arterial coronária. Os pacientes foram pareados por idade e índice de massa corpórea. Ambos os grupos de pacientes tinham função ventricular avaliada como normal, pela ventriculografia no cateterismo ou por ecocardiografia transtorácica. Pacientes com fibrilação atrial e hipertrofia ventricular foram excluídos. As concentrações de BNP, nitrotirosina, mieloperoxidase e LDL oxidado também foram determinadas em ambos os grupos. Resultados: 95 pacientes participaram do estudo: 50 pacientes com doença arterial coronária (idade média=63,3 a, 58% masc) e 45 pacientes com artérias coronárias angiograficamente normais (idade média=61,4 a, 39,5% masc). As Concentrações de troponina foram significativamente mais elevadas em pacientes diabéticos com doença arterial coronária em relação aos pacientes do grupo controle (mediana=12,0 pg/mL (IQR=8,0-18,0) vs 7,0 pg/ mL (IQR =5,9-10,0)), respectivamente; p=0,0001. Com concentração de troponina maior que 9 pg/mL, a área sob a curva ROC para o diagnóstico de doença arterial coronária foi 0,712 com sensibilidade de 70% e especificidade de 66%. Concentrações plasmáticas de Peptídeo Natriurético Tipo B e variáveis de estresse oxidativo (mieloperoxidase, nitrotirosina e LDL oxidado) não foram diferentes entre os grupos. Análise multivariada para analisar associação com DAC mostrou que gênero (p=0,04), glicose sérica (p=0,03) e troponina I (p=0,01) tiveram significância estatística independente. Conclusão: Neste estudo a elevação de troponina correlacionou-se com a presença de doença arterial coronária em pacientes diabéticos, permitindo concluir que as troponinas podem ser usadas como biomarcadores nesta população de alto risco / Background: Cardiac-specific troponin detected with the new high-sensitivity assays can be chronically elevated in response to cardiovascular comorbidities and confer important prognostic information, in the absence of unstable coronary syndromes. Both diabetes mellitus and coronary artery disease are known predictors of troponin elevation. It is not known whether diabetic patients with coronary artery disease have different levels of troponin compared with diabetic patients with normal coronary arteries. To investigate this question, we determined the concentrations of troponin in two groups of diabetic patients: those with multivessel coronary artery disease and those with angiographically normal coronary arteries. Methods: We studied 95 diabetic patients and compared hsTnI in serum samples from 50 patients with coronary artery disease (mean age=63.7, 58% male) with 45 controls with angiographically normal coronary arteries. Brain natriuretic peptide and the oxidative stress biomarkers myeloperoxidase, nitrotyrosine, and oxidized LDL were also determined. Results: Diabetic patients with coronary artery disease had higher levels of troponin than did controls (median values, 12.0 pg/mL (IQR: 8,0-18,0) vs 7.0 pg/mL (IQR: 5,9-10,0), respectively; p=0.0001).The area under the ROC curve for the diagnosis of CAD was 0.712 with a sensitivity of 70% and a specificity of 66%. Plasma BNP levels and oxidative stress variables (myeloperoxidase, nitrotyrosine, and oxidized LDL) were not different between the two groups. In a multivariate analysis, gender (p=0.04), serum glucose (0.03) and hsTnI (p=0.01) had independent statistical significance. Conclusion: High-sensitivity troponin elevation is related to the presence of obstructive coronary artery disease in diabetic patients with multiple associated cardiovascular risk factors. High-sensitivity troponin may serve as a biomarker in this high-risk population

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The main objectives were: A) to investigate the health care practice of a UBSF, in Manaus, focused on the situations of home visits as a priority action for subjects / users highlighting the psychosocial aspects in this care action; B) To analyze the practice of home visits performed with those subjects with DM2 in comorbidity with SAH, inserted in the HIPERDIA program; C) To study two significant examples of users in experiences of suffering / illness of DM2 and SAH in home care.The method used was that of the participant observation that made possible the implication of the researcher in the daily life of the research field (UBSF). The analysis of the results, with a descriptive-exploratory characteristic, showed precariousness in the living conditions of the users in the assigned territory. Of the twenty-one subjects / users visited, sixteen were related to the HIPERDIA program. Thus, nine visits to subjects with DM 2, three with DM 2 in comorbidity with hypertension and three with hypertension. The remaining five were related to other illness processes. In general, these tendencies tended to follow a logic more focused on the biomedical model, with some social nuances. However, in the speech of the users visited, we could see implicit psychosocial problems, often little worked in the care relationship and yet not adequately articulated with the biomedical symptomatology. The case studies specifically exemplified this care dynamics, also revealing an empathic relationship between professionals and users. In addition to showing that the family care network, when collaborative, contributed to the improvement of the user's quality of life and self-care. In the final considerations, we emphasize the importance of health psychology as a scientific contribution to APS and the practice of home visits in the UBSF. / O objeto de estudo dessa pesquisa foi a prática de visita domiciliar, de caráter prioritário, para os cuidados de sujeitos/usuários com DM 2 na Atenção Primária de Saúde no Sistema Único de Saúde (SUS), em Manaus. A abordagem da Psicologia da Saúde, de orientação comunitária, destaca como eixos norteadores a atuação territorial, multiprofissional, e os processos biopsicossociais implicados nas condições de saúde/doença, e na integralidade do cuidado a saúde. Os objetivos principais foram: a) investigar a prática de cuidados à saúde de uma UBSF, em Manaus, focada nas situações de visita domiciliar enquanto ação prioritária para sujeitos/usuários destacando os aspectos psicossociais nessa ação de cuidados; b) Analisar a prática das visitas domiciliares realizadas com aqueles sujeitos com DM2 em comorbidade com HAS, inseridos no programa HIPERDIA; c) Estudar dois exemplos significativos de usuários em experiências de sofrimento/adoecimento de DM2 e HAS em cuidados domiciliares. O método utilizado foi o da observação participante que possibilitou a implicação da pesquisadora no cotidiano do campo investigativo (UBSF). A análise dos resultados, de característica descritivo-exploratória, mostrou precariedades nas condições de vida dos usuários no território adscrito. Dos vinte e um sujeitos/usuários visitados, dezesseis estavam relacionados ao programa HIPERDIA. Assim, nove visitas a sujeitos com DM 2, três com DM 2 em comorbidade com HAS e outros três com Hipertensão. As cinco restantes diziam respeito a outros processos de adoecimento. De maneira geral, esses atendimentos tendiam a seguir uma lógica mais voltada ao modelo biomédico, com algumas nuances sociais. Entretanto, na fala dos usuários visitados percebia-se problemáticas psicossociais implícitas, muitas vezes, pouco trabalhadas na relação de cuidados e ainda não adequadamente articuladas com a sintomatologia biomédica. Os estudos de caso exemplificaram de forma específica essa dinâmica de cuidados, revelando também uma relação empática entre os profissionais e usuários. Além de colocar em evidencia que a rede de cuidados familiar, quando colaborativa, contribuía com a melhora da qualidade de vida do usuário e de seu autocuidado. Nas considerações finais enfatizamos a importância da psicologia da saúde como contribuição científica para a APS e a prática das visitas domiciliares na UBSF.

Considerando-se a relevância da influência da musculatura na funcionalidade do sistema estomatognático, buscou-se com este trabalho realizar avaliação do comportamento e atuação da musculatura mastigatória em indivíduo diabético, tipo 2. Este estudo teve como objetivo comparar a atividade eletromiográfica, a espessura dos músculos masseter e temporal e a força de mordida entre indivíduos portadores de diabetes (GD) e um grupo controle (GC), saudáveis. A atividade eletromiográfica foi avaliada utilizando o eletromiógrafo Myosystem BR-1 nas condições posturais da mandíbula e na mastigação não-habitual de Parafilme M&reg; e habitual de uvas passas e amendoins. Para a análise da espessura muscular foram adquiridas imagens dos músculos masseter e temporal no repouso e na contração voluntária máxima utilizando o aparelho de ultrassom SonoSite Titan. A força de mordida molar máxima direita e esquerda foi obtida por meio do dinamômetro digital Kratos. Os dados coletados foram submetidos ao tratamento estatístico utilizando testes de comparação (teste t de Student), considerando o intervalo de confiança de 95% (SPSS 20.0). Os resultados obtidos nesta pesquisa revelaram que os indivíduos com diabetes apresentaram na atividade eletromiográfica diferença estatisticamente significante apenas na condição de mastigação de Parafilme M&reg;para os músculos temporais esquerdo e direito (p<0,05). Na análise ultrassonográfica verificou-se maior espessura muscular para os masseteres e menor espessura para os temporais no grupo diabético quando comparado ao grupo controle, estatísticamente significante. Com relação à força de mordida, observou-se que nos indivíduos diabéticos, a força de mordida foi menor, sem significância estatística. Concluiu-se que, os músculos masseteres e temporais dos diabéticos, tipo 2, sofreram alterações eletromiográficas e em suas espessuras, o que requer do cirurgião-dentista oferecer tratamentos odontológicos que reabilitem com maior eficiência seus pacientes diabéticos. / Considering the importance of the influence of the muscles in the functionality of the stomatognathic system, we sought to carry out this work evaluation of the behavior and performance of the masticatory muscles in diabetic subjects, type 2. This study aimed to compare the electromyographic activity, the thickness of masseter and temporalis muscles and bite force among individuals with diabetes (GD) and healthy control group (GC). The electromyographic activity was assessed using electromyography Myosystem BR-1 in postural conditions of the jaw and non-habitual chewing Parafilm M&reg;and habitual chewing of raisins and peanuts. For the analysis of muscle thickness were acquired images of the masseter and temporal muscles at rest and at maximum voluntary contraction using the SonoSite Titan ultrasound machine. The maximum bite force, right and left molar, was obtained through digital dynamometer Kratos. The data collected were subjected to statistical analysis using comparison tests (Student\'s t test) , considering a confidence interval of 95 % (SPSS 20.0). The results obtained in this study revealed that individuals with diabetes showed the statistically significant difference electromyographic activity only on condition chewing Parafilm M&reg; for left and right in temporal muscles (p< 0.05). On ultrasound examination, there was greater muscle thickness for the masseter and temporal thickness less for the diabetic group compared to controls, statistically significant difference. With respect to bite force, it was observed that in diabetic patients, the bite force was lower without statistical significance. It was concluded that the masseter and temporal muscles of diabetics, type 2, suffered electromyographic changes and their thicknesses, which requires the dentist to provide dental treatments that more effectively rehabilitate their diabetic patients.