O avestruz (Struthio camelus) é uma ave da família Struthionidae, originária da África. Embora a irrigação da base do encéfalo de outras aves já tenha sido fonte de estudo por alguns pesquisadores, desconhece-se o padrão, as variações, as distribuições e o comportamento das artérias que promovem a irrigação sangüínea na base do encéfalo em avestruz. Neste trabalho, foram utilizados 30 espécimes, nos quais o sistema arterial foi preenchido com látex corado em vermelho através das artérias (Aa.) carótida comum direita e esquerda. Sistematizou-se as artérias da face ventral do encéfalo, à direita e à esquerda, com suas respectivas percentagens de ocorrência. A a. carótida do cérebro, um vaso de grosso calibre, foi predominante na direita (43,3%), esquerda (36,7%) e equivalentes (20%). A anastomose intercarótica apresentou calibre médio (46,7%), grosso (43,3%) e fino (10%), tendo inclinação de fluxo para esquerda (53,3%) e direita (46,7%). A a. oftálmica interna direita apresentou, à direita, calibre médio (43,3%), fino (33,3%) e grosso (23,3%); à esquerda, calibre médio (60%), fino (26,7%) e grosso (13,3%). O ramo caudal da a. carótida do cérebro foi, á direita, desenvolvido (53,3%) e vestigial (46,7%); à esquerda, desenvolvido (66,7%) e vestigial (33,3%). A a. tectal mesencefálica ventral foi ramo colateral do ramo caudal da a. carótida do cérebro à direita (53,3%) e à esquerda (66,7%), ramo direto da a. carótida do cérebro à direita (43,3%) e à esquerda (30%) e, ramo direto da a. basilar (3,3%) em ambos os antímeros. A a. basilar foi um vaso ímpar (80%), duplo em quase toda sua extensão calibrosa (13,3%) e, apresentou uma formação "em ilha" em seu segmento de grosso calibre (6,7%). A a. cerebelar ventral caudal foi única (96,7%) e dupla (3,3%) à direita e, única (93,3%) e dupla (6,7%) à esquerda. A a. espinhal dorsal foi ramo colateral da a. cerebelar ventral caudal à direita (96,7%) e à esquerda (93,3%), sendo também ramo da porção fina da a. basilar à direita (3,3%) e à esquerda (6,7%). A a. espinhal ventral, sempre ramo da a. basilar, foi dupla (90%) e única (10%). O ramo rostral da a. carótida do cérebro, um vaso de grosso calibre, apresentou, à direita, um trajeto padrão (86,7%) e um deslocamento rostral (13,3%) e, à esquerda, trajeto padrão (83,3%) e um deslocamento rostral (16,7%). A a. cerebral caudal, à direita, foi dupla (90%) e única (10%); à esquerda, foi dupla (53,3%) e única (46,7%). A a. cerebral média, em ambos os antímeros, foi um vaso único (100%) e de grosso calibre, sendo o segundo ramo colateral do ramo rostral da a. carótida do cérebro. A a. cerebroetmoidal foi única (100%), de médio a grosso calibre, em ambos os antímeros. A a. cerebral rostral foi única (90%) e dupla (10%) à direita e única (96,7%) e dupla (3,3%) à esquerda. A a. etmoidal foi única (100%), de médio a grosso calibre, sendo a continuação natural da a. cerebroetmoidal, após a emissão da a. cerebral rostral. O círculo arterial cerebral apresentou-se rostralmente aberto (100%) e, caudalmente, aberto (80%) e fechado (20%). / The ostrich (Struthio camelus) is a bird from the Struthionidae family, originated from Africa. Although the irrigation of the base of the brain of other birds has already been the source of study by some researchers, the pattern, variations, distribution and the behavior of the arteries that promote the blood irrigation in the base of ostrich's brain are not known. In this work, 30 specimens, in which the arterial system was filled with red colored latex in the common carotid arteries left and right. We systematized the arteries of the ventral face of the brain, to the right and to the left, with their respective occurrence percentage. The carotid artery (a.) of the brain, a thick caliber vase, was predominant in the right (43.3%), left (36.7%) and equivalents (20%). The intercarotid anastomosis presented a medium caliber (46.7%), thick (43.3%) and thin (10%), with flux inclination to the left (53.3%) and right (46.7%). The inner right ophthalmic a. presented, to the right, medium caliber (43.3%), thin (33.3%) and thick (23.3%); to the left, medium caliber (60%), thin (26.7%) and thick (13.3%). The caudal branch of the carotid a. of the brain was, to the right, developed (53.3%) and vestigial (33.3%). The midbrain ventral tectal a. was the collateral branch of the caudal branch of the carotid a. of the brain to the right (53.3%) and to the left (66.7%), right branch of the carotid a. of the brain to the right (43.3%) and to the left (30%) and, right branch of the basilar a. (3.3%) in both antimeres. The basilar a. was an unpaired vase (80%), double in almost the entire caliber extension (13.3%) and, presented the "island" formation in its segment of thick caliber (6.7%). The caudal ventral cerebellar a. was single (96.7%) and double (3.3% to the right and, single (93.3%) and double (6.7%) to the left. The dorsal spinal a. was a collateral branch of the caudal ventral cerebellar a. to the right (96.7%) and to the left (93.3%), which was also a branch of the thin portion of the basilar a. to the right (3.3%) and to the left (6.7%). The ventral spinal a., always a branch of the basilar a., was double (90%) and single (10%). The rostral branch of the carotid a. of the brain, a vase of thick caliber, presented, to the right, a standard path (86.7%) and a rostral displacement (13.3%) and, to the left, a standard path (83.3%) and a rostral displacement (16.7%). The caudal brain a., to the right, was double (90%) and single (10%); to the left, it was double (53.3%) and single (46.7%). The medium cerebral a., in both antimeres, was a single vase (100%) and of thick caliber, being that the second collateral branch of the rostal branch of the brain carotid a. The brain ethmoidal a. foi single (100%), of medium to thick caliber, in both antimeres. The rostral brain a. was single (90%) and double (10%) to the right and single (96.7%) and double (3.3%) to the left. The ethmoidal a. was single (100%), of medium to thick caliber, being the natural continuity of the brain ethmoidal, after the emission of the rostral brain a.. The brain artery circle was rostrally open (100%) and, caudally, open (80%) and closed (20%).

Objetivos: o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) desempenha um papel central na neurogênese e plasticidade sináptica. O Transtorno Bipolar (TB) é um dos mais graves transtornos psiquiátricos e está associado a maus resultados. Alguns estudos sugerem que o BDNF está diminuído durante os episódios de humor, e normal durante a eutimia, mas esses resultados ainda são controversos. O objetivo deste estudo foi realizar uma metanálise de todos os estudos que mediram os níveis periféricos de BDNF em adultos com TB. Métodos: foi realizada uma revisão sistemática utilizando banco de dados eletrônicos. Os critérios de inclusão foram estudos com dosagem de BDNF em plasma ou soro in vivo em pacientes adultos com TB. O tamanho de efeito (ES) das diferenças de BDNF entre pacientes com TB em diferentes estados de humor e controles foi calculado. Resultados: treze estudos com 1.113 participantes foram incluídos. O BDNF se encontra diminuído tanto na mania quanto na depressão quando comparados aos controles (ES -0,81, IC 95% -1,11 a -0,52, p<0,0001 e ES -0,97, IC 95% -1,79 a -0,51, p=0,02, respectivamente). Os níveis de BDNF não foram diferentes na eutimia quando comparados com os controles (ES -0,20, IC 95% -0,61 a 0,21, p=0,33). A análise de metarregressão na eutimia mostrou que a idade (p<0,0001) e a duração da doença (p=0,04) influenciaram a variação no ES. Houve também um aumento nos níveis de BDNF após o tratamento da mania aguda (ES -0,63, IC 95% -1,11 a -0,15, p=0,01). Conclusões: os níveis de BDNF estão consistentemente reduzidos durante os episódios maníacos e depressivos, e normalizam após o tratamento de mania aguda. Na eutimia, o BDNF diminui com a idade e o tempo de doença. Estes dados sugerem que o BDNF periférico possui potencial para se tornar um biomarcador de episódios de humor e de progressão de doença no TB. / Objectives: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays a central role in synaptic plasticity and neurogenesis. Bipolar disorder (BD) is among the most disabling of all psychiatric disorders and is associated with poor outcomes. Some studies suggest that BDNF is decreased during mood states, and normal during euthymia, but others do not. The aim of this study was to perform a meta-analysis of all studies that measured peripheral BDNF levels in adults with BD. Methods: We conducted a systematic review using electronic database. Inclusion criteria were studies that measured BDNF in plasma or serum in vivo in adult patients with BD. Effect Sizes (ES) of the differences in BDNF between patients with BD in different mood states and controls were calculated. Results: Thirteen studies with 1113 participants were included. The BDNF was decreased both in mania and depression when compared to controls (ES -0.81, 95% CI -1.11 to -0.52, p<0.0001 and ES -0.97, 95% CI -1.79 to -0.51, p=0.02, respectively). The BDNF levels were not different in euthymia when compared with controls (ES -0.20, 95% CI -0.61 to 0.21, p=0.33). Meta-regression analyses in euthymia showed that age (p<0.0001) and length of illness (p=0.04) influenced the variation in ES. There was also an increase in BDNF levels following the treatment for acute mania (ES -0.63, 95% CI - 1.11 to -0.15, p=0.01). Conclusions: BDNF levels are consistently reduced during manic and depressive episodes, and recover after the treatment for acute mania. In euthymia, BDNF decreases with age and length of illness. These data suggest that peripheral BDNF has the potential to be a biomarker of mood states and disease progression for BD.

Introduction: Sepsis is dysfunction of organs with life-threatening potential caused by a dysregulated host response to infection. Sepsis is often associated with acute central nervous system (CNS) - Sepsis Associated Encephalopathy (EAS) dysfunction, with the primary level of consciousness being altered. Dimethyl fumarate (DMF) has been shown to be an important target for CNS changes due to inflammatory response or reactive oxygen species (ROS). Objective: to evaluate the effect of DMF on brain dysfunction after experimental sepsis in rats. Methods: Male Wistar rats (250-350g) were submitted to the CLP model, with sham as control. The groups were divided into sham + vehicle; Sham + NAC; Sham + DMF; CLP + vehicle; CLP + NAC and CLP + DMF. The animals were treated with DMF (15 mg/kg dissolved in 0.08% dimethylsulfoxide in 0 hours and 12 hours after CLP per gavage) and administration of n-acetylcysteine (NAC) (20mg/kg, 3, 6 and 12 hours after CLP Via subcutaneous) as control. In the 24 hours after CLP, the cytokines, myeloperoxidase (MPO), nitrite/nitrate (N/N), superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPx) were analyzed in cortex, pre-frontal cortex and hippocampus samples and oxidative damage in lipids and proteins. Data analyzed by ANOVA and Tukey post hoc with p <0.05. Results: We verified an increase in the level of cytokines, MPO, N / N, oxidative damage lipids and proteins, and increased activity of SOD and GPx enzymes in the different structures studied, when the animals were submitted to sepsis and treatment with DMF was effective in reversion These parameters. Conclusion: DMF treatment was effective in reversing parameters related to inflammation and oxidative stress in the brains of rats submitted to sepsis. / Submitted by Alexandre Pedron Martins (alexandre.martins8@unisul.br) on 2017-05-05T18:58:45Z No. of bitstreams: 2 Dissertação de Ciências da Saúde - Graciela Freitas Zarbato.pdf: 1549967 bytes, checksum: b9b64f6f3e46eac42002048c6b05de95 (MD5) Contrato de cessão de direitos autorais - Graciela Freitas Zarbato.pdf: 773184 bytes, checksum: f7a36084132fd8ffd4a5a7c875bc503d (MD5) / Approved for entry into archive by Alexandre Pedron Martins (alexandre.martins8@unisul.br) on 2017-05-05T18:59:01Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação de Ciências da Saúde - Graciela Freitas Zarbato.pdf: 1549967 bytes, checksum: b9b64f6f3e46eac42002048c6b05de95 (MD5) Contrato de cessão de direitos autorais - Graciela Freitas Zarbato.pdf: 773184 bytes, checksum: f7a36084132fd8ffd4a5a7c875bc503d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-05T18:59:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação de Ciências da Saúde - Graciela Freitas Zarbato.pdf: 1549967 bytes, checksum: b9b64f6f3e46eac42002048c6b05de95 (MD5) Contrato de cessão de direitos autorais - Graciela Freitas Zarbato.pdf: 773184 bytes, checksum: f7a36084132fd8ffd4a5a7c875bc503d (MD5) Previous issue date: 2016-12-12 / Introdução: A sepse é a disfunção de órgãos com potencial risco de vida causada por uma resposta desregulada do hospedeiro frente à infecção. A sepse é frequentemente associada com a disfunção aguda do Sistema Nervoso Central (SNC) - Encefalopatia Associada à Sepse (EAS), possuindo como principal sinal clínico o nível de consciência alterado. O dimetil fumarato (DMF), tem se mostrado um importante alvo para alterações no SNC decorrentes da resposta inflamatória ou das espécies reativas de oxigênio (EROs). Objetivo: avaliar o efeito de DMF sobre a disfunção cerebral após sepse experimental em ratos. Métodos: ratos Wistar machos (250-350g) foram submetidos ao modelo CLP, com sham como controle. Os grupos foram divididos em sham+veículo; sham+NAC; sham+DMF; CLP+veículo; CLP+NAC e CLP+DMF. Os animais foram tratados com DMF na dose de (15 mg/kg dissolvido em 0.08% de dimetilsulfóxido em 0 horas e 12 horas após CLP por gavagem) e administração de n-acetilcisteína (NAC) (20mg/kg, 3, 6 e 12 horas após CLP via subcutânea) como controle. Em 24 horas após CLP, nas amostras de córtex, córtex pré-frontal e hipocampo, foram realizadas análises de citocinas, mieloperoxidase (MPO), nitrito/nitrato (N/N), superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidade (GPx) e dano oxidativo em lipídios e proteínas. Dados analisados por ANOVA e post hoc Tukey com p<0.05. Resultados: Verificamos um aumento no nível de citocinas, MPO, N/N, dano oxidativo lipídios e proteínas, e aumento da atividade das enzimas SOD e GPx nas diferentes estruturas estudadas, quando os animais foram submetidos a sepse e, o tratamento com DMF foi efetivo na reversão desses parâmetros. Conclusão: O tratamento com DMF foi eficaz em reverter parâmetros relacionados à inflamação e estresse oxidativo no cérebro de ratos submetidos à sepse.

Introdução: O consumo de crack tem sido alvo de grande preocupação em vista de sua expressiva expansão e dos problemas sociais e de saúde decorrentes. A cocaína na forma de crack difere das outras vias de uso principalmente pelo seu rápido início de ação, pouco tempo de efeito e alta concentração plasmática, levando a um maior impacto orgânico e a um elevado potencial de dependência. A deterioração física e cognitiva são aspectos centrais na gravidade do uso dessa droga. As taxas de infecção pelo HIV e HCV são elevadas nessa população, mas os fatores de risco associados ainda não estão claros na literatura, em particular no Brasil. Há uma busca por marcadores biológicos que possam auxiliar a avaliar o impacto físico e cerebral ocasionados pelo uso do crack. Achados recentes sugerem que as neurotrofinas cerebrais e marcadores de estresse oxidativo possam ser úteis nesse sentido. Objetivos: Avaliar a prevalência e fatores de risco associados à infecção por HIV e HCV em mulheres usuárias de crack e investigar se os níveis de BDNF, TBARS e PCC em usuários de crack, antes e após desintoxicação, diferem de controles e respectivos correlatos clínicos. Método: O artigo 1 utiliza um desenho transversal com uma amostra de conveniência de 76 mulheres com uso recente de crack. Foram coletados sangue para os testes de HIV/HCV, dados demográficos e instrumentos que avaliaram conhecimento sobre AIDS, consumo de drogas e comportamentos de risco para AIDS. No artigo 2 uma coorte com 49 usuários de crack homens foram recrutados da internação do Hospital Psiquiátrico São Pedro em Porto Alegre e 97 controles comunitários foram obtidos de um bairro pobre da cidade de Canoas (região metropolitana de Porto Alegre). O sangue para análise de BDNF (artigo 2), TBARS e PCC (resultados complementares) foi coletado no primeiro dia de internação e no dia da alta nos usuários de crack e no dia da entrevista nos controles. Nas duas amostras e nos controles os participantes tinham mais de 18 anos e realizaram teste de urina para cocaína. Resultados: No artigo 1, a prevalência de HIV entre as mulheres foi de 37,0% e de HCV de 27,7%, sendo 15,1% a prevalência de co-infecção. A análise ajustada identificou 4 anos ou menos de escolaridade como maior chance de infecção por HIV – RC 4,72 (1,49-14,99) e por HCV RC - 4,51 (1,18-17,27) e ter realizado 3 ou mais testes para HIV na vida - RC 4,26 (1,29-14,04) associado com contaminação por HIV. No artigo 2, os níveis de BDNF entre homens usuários de crack foram significativamente menores na admissão (28,6±11,0) quando comparados com os controles (39,5±10,6) e com o valor na alta hospitalar (35,6±12,3), mesmo após ajuste para as variáveis confundidoras. O valor do BDNF na alta foi um pouco menor nos usuários de crack, mas sem diferença significativa em relação aos controles. O aumento do BDNF teve associação significativa com número de dias de internação e inversa com anos de uso de crack e número de pedras de crack utilizadas no último mês. Os resultados complementares mostram que os valores médios de TBARS e PCC são semelhantes na internação e alta em relação aos controles. Contudo, o valor do TBARS na alta e a alteração durante a internação foram diretamente correlacionados com a gravidade do consumo de crack. Conclusões: Nós encontramos uma alta prevalência de contaminação por HIV e HCV entre mulheres usuárias de crack e o baixo nível educacional foi o fator de risco mais importante identificado. Em relação aos valores de BDNF em homens, foi possível identificar que este se encontra reduzido na vigência do uso de crack, com aumento na abstinência precoce, passando a ter níveis comparáveis aos controles. O aumento do BDNF e a diminuição do TBARS durante a abstinência precoce foram relacionados à menor gravidade de uso do crack. Esses achados sugerem que as variações de BDNF e TBARS após desintoxicação inicial possam ser marcadores da gravidade do uso de crack e de prognóstico, a serem investigados em futuros estudos. / Background: Crack cocaine has a been subject of great concern in view of its widespread use, as well as its increasing social and health problems. Crack cocaine differs from other administration routes primarily by its rapid onset of action, short effect and high plasma concentrations, leading to a higher organic impact and high potential for addiction. Physical and cognitive deterioration are key aspects of crack cocaine induced impairment. Rates of HIV and HCV are high in this population, but risk factors are still unclear in the literature, particularly in Brazil. There is search for biomarkers that may help identify the physical and brain injuries caused by its use. Recent findings suggest that brain neurotrophins and oxidative damage markers may be useful in this regard. Objectives: To ascertain the HIV/HCV serostatus and associated risk behaviors for infection of female crack users. To evaluated BDNF, TBARS and carbonyl levels among crack cocaine users during inpatient treatment, before and after drug withdrawal, vs. healthy controls. Clinical correlates with changes in biomarkers levels were also assessed. Method: Paper 1 is a cross-sectional study with a convenience sample of 76 female crack cocaine users. Subjects answered NIDA’s Risk Behavior Assessment and the AIDS Information Questionnaire. In addition, blood was collected from subjects for HIV/HCV tests. Blood samples for serum BDNF (paper 2), TBARS and PCC (complementary results) evaluations were collected in a cohort of 49 male crack users on the first and last days of hospitalization and in 97 healthy controls. In both samples and in the control group subjects were 18 years old or more and underwent urine tests for cocaine. Results: In paper 1, the overall prevalence of HIV was 37.0%; HCV seroprevalence was 27.7%; 15.1% of the sample was co-infected with HIV and HCV. Four years of schooling or fewer (OR 4.72 - CI 95% ((1.49-14.99)) was associated with HIV and HCV infection (OR 4.51 - CI 95% (1.18-17.27)) after multivariate logistic regression. In paper 2 BDNF levels among male crack users were significantly lower upon admission (28.6±11.0) when compared to controls (39.5±10.6) and discharge (35.6±12.3), even after adjustment for confounding variables. At discharge, BDNF levels between patients and controls were similar. Number of crack rocks used in the last 30 days and years of crack use were inversely correlated with the outcome. Complementary results show that levels of carbonyl and TBARS are similar at admission and discharge compared to controls. However, the TBARS levels at discharge and its variation rate during hospitalization were significantly correlated with the severity of crack cocaine use. Conclusions: We found a very high prevalence of HIV and HCV infection among female crack users, and low education was the most important risk factor associated with both infections. With regard to BDNF levels among men, it was reduced while using crack cocaine increased in early withdrawal reaching levels similar to control group at discharge. Rates of BDNF increase and TBARS decrease were correlated with severity of crack use. These findings suggest that the variation of BDNF and TBARS during early withdrawal may be a marker of severity of crack use.

A família de Tumores de Ewing pode ser compreendida como um espectro de neoplasias de células neuroectodérmicas primitivas, dentre eles se inclui uma classe menos diferenciada chamada Sarcoma de Ewing (SE), no qual o diagnóstico é mais frequente entre 11 e 20 anos. O índice de sobrevida pode chegar em 70%; todavia, estima-se que apenas 55% dos pacientes recebam um tratamento efetivo. Alguns estudos sugerem relevância do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) no processo de tumorigênese e metátase em cânceres de cabeça e pescoço, pulmão e colorretal. Algumas vias de sinalização que poderiam explicar a relação do EGFR a estes processos incluem a MAPK/ERK e PI3K/AKT. No entanto, estes complexos de sinalização podem ser ativados por outras cascatas de transdução de sinal como do sistema BDNF/TrkB. As neurotrofinas, mais recentemente, estão sendo relacionadas ao processo tumoral. O presente trabalho tem por objetivo avaliar a importância de EGF/EGFR na progressão tumoral do Sarcoma de Ewing, bem como o crosstalking entre este sistema e neurotrofinas. Linhagens celulares foram expostas a EGF ou ao inibidor da fosforilação do respectivo receptor (AG1478). A viabilidade e proliferação celular foram avaliadas em hemocitômetro. A análise do ensaio clonogênico foi feita em software ImageJ®. Para análise do ciclo celular, após exposição ao AG1478, realizou-se a avaliação por citometria de fluxo e uma provável indução de senescência foi analisada com X-Gal. Western Blotting foi padronizado para avaliação das vias MEK/ERK, PI3K/AKT, Ciclina D1, p53 e BDNF quando da exposição ao AG1478. Análises de viabilidade celular também foram feitas usando inibidores de MEK ou PI3K em combinação ao AG1478 ou não. A exposição das linhagens SK-ES-1 E RD-ES ao EGF afeta positivamente a taxa de proliferação destas e, quando essas são tratadas com o inibidor AG1478, existe um decréscimo desta taxa além de um impacto da razão de viabilidade. O índice de citotoxicidade (IC50) resultante é de 12,8uM e 9,8uM para SK-ES-1 e RD-ES, respectivamente. Foi observado que a inibição de EGFR reduziu o número e tamanho de colônias, e que a sua ativação reflete em um aumento dos parâmetros. Alterações das porcentagens populacionais nas fases do ciclo celular foram observadas. O ensaio colorimétrico mostrou aumento da percentagem de células senescentes e sugere-se envolvimento da via da ERK; AKT; Ciclinas, P53 e BDNF no efeito mediante exposição ao AG1478. A exposição ao EGF, portanto, aumenta a proliferação e a clonogenicidade de células de SE, bem como a diminuição destas quando da inibição do receptor. Também, a inibição de EGFR resulta em alterações no ciclo celular, senescência e morte celular. / The family of Ewing's tumors may be understood as a spectrum of primitive neuroectodermal cell neoplasms, including a less differentiated class called Ewing's sarcoma (ES), wherein the diagnosis is most common between 11 and 20 years. The survival rate can reach 70%; however, it is estimated que only 55% of Patients receive effective treatment. Some published studies suggest relevance of epidermal growth factor receptor (EGFR) in tumorigenesis and metastatic process in head and neck, lung and colorectal tumors. Some signaling pathways, which could explain its relation with these processes, include MAPK / ERK and PI3K / AKT. However, other signal transduction cascades such as BDNF / TrkB system may activate these signaling complexes, the neurotrophins being related to the tumoral process. This study aims to assess the importance of EGF / EGFR in Ewing's Sarcoma tumor progression, and the crosstalking between this system and neurotrophins. Cell lines were exposed to EGF or the inhibitor of phosphorylation of its receptor (AG1478). The viability and cell proliferation were evaluated in hemocytometer. The analysis of the clonogenic assay was performed in ImageJ® software. For cell cycle analysis after exposure AG1478, the evaluation was performed by flow cytometry and a probable induction senescence was analyzed with X-Gal. Western Blott was standardized to evaluate the pathways MEK / ERK, PI3K / AKT, cyclin D1 and P53 when exposure to AG1478. Cell viability analyzes were also performed on exposure to MEK and PI3K inhibitor in combination or not with AG1478. Exposure of SK-ES-1 and RD-ES lines to EGF positively affects the rate of proliferation and when these are treated with the inhibitor AG1478, there is a decrease in this rate as well as an impact reason viability. The cytotoxicity index (IC50) is 12,8uM resulting 9,8uM and SK-ES-1 and RD-ES, respectively. We observed that inhibition of EGFR reduced the number and size of colonies, and their activation reflects an increase in the parameters. Changes in population percentages in the cell cycle phases were observed. The colorimetric assay showed an increased percentage of senescent cells and it is suggested involvement of the ERK pathway; AKT; Cyclin P53 and the effect upon exposure AG1478. Therefore, the EGF exposure increases the proliferation and clonogenicity of ES cells, as well as the reduction is observed when these receptor inhibited. Also, inhibition of EGFR results in changes in the cell cycle, senescence and cell death.

Os transtornos por Uso de Substâncias (TUS) estão entre os transtornos psiquiátricos mais prevalentes no mundo. De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), cerca de 10% da população dos centros urbanos de todo o planeta usa, abusivamente, alguma substância psicoativa. As causas dos TUS são complexas e multifatoriais, englobando aspectos genéticos, psicossociais, comorbidades psiquiátricas, sensibilidade/resiliência ao estresse, desenvolvimento cerebral, efeitos na neuroplasticidade e no sistema cerebral de recompensa (SCR). Nos últimos anos tem crescido a proposição dos TUS como uma doença do cérebro, caraterizada por alterações disfuncionais no cérebro. Nesse sentido, a identificação de biomarcadores, que indiquem o estado patológico e a gravidade dos TUS, pode auxiliar no direcionamento e no aumento da efetividade do tratamento. O fator neurotrófico derivado do cérebro – BDNF – principal NT cerebral, parece estar implicado na base fisiopatológica de diversas doenças neurodegenerativas e psiquiátricas. Nos TUS, diversos estudos têm avaliado o BDNF em dependentes de diferentes tipos e classes de drogas, todavia os resultados são contraditórios e o papel do BDNF continua sendo um campo pouco compreendido. Nesse sentido, o objetivo deste estudo foi realizar uma meta-análise dos níveis periféricos de BDNF em usuários de substâncias psicoativas, com exceção do tabaco, comparados a controles. Para isso, realizou-se uma busca sistemática no PubMed / MEDLINE, EMBASE e PsycINFO. A seleção dos estudos elegíveis e a extração dos dados foram realizadas por dois revisores independentes; os desacordos foram resolvidos por consenso e com a opinião de um terceiro revisor. As listas de referência de todos os documentos recuperados foram avaliadas, a fim de identificar estudos elegíveis adicionais não detectados na busca inicial. Ao final, trinta estudos foram incluídos na meta-análise totalizando 1698 casos e 1363 controles. As análises foram realizadas levando em consideração o tipo de droga, a matriz de análise e o status do uso no momento da dosagem (uso ativo e abstinência); as meta-análises foram realizadas por subgrupos de acordo com o tipo de droga consumida e, nas meta-regressões, foram avaliados fatores potencialmente relacionados à alteração do BDNF. Na análise geral não foram encontradas diferenças significativas entre casos e controles. Após ajuste para viés de publicação, encontrou-se níveis menores de BDNF sérico em usuários ativos em relação aos controles; em contrapartida, em usuários abstinentes, os níveis de BDNF foram semelhantes aos controles. A análise por droga mostrou níveis mais baixos de BDNF em dependentes de álcool, em comparação com os controles, e em dependentes de crack/cocaína durante o uso ativo. Nas análises de meta-regressão, os níveis séricos de BDNF foram associados aos anos de uso de drogas, idade, sexo e tempo de abstinência. Em geral, as análises sérica e plasmática apresentaram resultados discrepantes. Essas evidências sugerem que os níveis de BDNF sérico estão consistentemente mais baixos durante o uso ativo de drogas, mas se equiparam aos controles durante a abstinência. Mais do que isso, o BDNF parece diminuir com a idade, com o tempo de doença e, também, sofrer influência do tempo de abstinência e do gênero. Estes resultados indicam que, menores níveis de BDNF podem estar relacionados com a gravidade e com a progressão da dependência de drogas. Assim, é possível que o BDNF seja um biomarcador discriminatório de estadiamento nos TUS, como já descrito para outros transtornos psiquiátricos e doenças neurodegenerativas. / Substance Use Disorders (SUDS) are among the most prevalent psychiatric disorders worldwide. According to the World Health Organization (WHO), about 10% of the population in urban centers abuse some kind of psychoactive substance. SUDS causes are complex, multifactorial, and encompass genetic and psychosocial aspects, psychiatric comorbities, sensitivity/resilience to stress, cerebral development, effects on the reward center and on the cerebral neuroplasticity. Over the last years, the proposition of SUDS as a brain disease is growing, as it is being associated to dysfunctional alterations on the brain. In this regard, looking for biomarkers that are able to indicate the pathological status and to identify SUDS severity could be helpful directing treatment and increasing its effectiveness. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), the main neurotransmitter in the brain, appears to be implicated in the pathophysiological basis of various neurodegenerative and psychiatric disorders. In SUDS, several studies have been evaluating BDNF in dependents of different types and classes of drugs. However the results are contradictory and the role of BDNF still remains poorly understood. In this sense, the aim of the present study was to perform a meta-analysis of peripheral levels of BDNF in users of psychoactive substances, with the exception of tobacco, compared to healthy controls. Hence, a systematic search was conducted through PubMed/MEDLINE, EMBASE and PsycINFO. Both the selection of eligible studies and data extraction were performed by two independent reviewers. Disagreements were resolved by consensus and with the opinion of a third reviewer. The reference list of all retrieved papers were evaluated in order to identify additional eligible studies not identified by the initial search. At the end, thirty studies were included in the meta-analysis, with a total of 1698 cases and 1363 controls. The analysis were performed taking into consideration the type of drug used, the biological matrices analysed and the status of use at the moment of the dosage (active use or withdrawn). Meta-analysis were performed by subgroups according to the type of drug used. In the meta-regressions, factors potentially related to BDNF alteration were evaluated. In the general analysis, no significative differences were found between cases and controls. After adjusting for publication bias, we found lower levels of serum BDNF in active users compared to controls; in contrast, in withdrawn users, BDNF levels were similar to controls. Analysis by tipe of drug showed lower levels of BDNF in alcohol-dependent patients compared to controls, and in crack/cocaine dependents during active use. In meta-regression analysis, serum BDNF levels were associated with years of drug use, age, sex, and withdrawal time. In general, serum and plasma analysis presented divergent results. These evidences suggest that serum BDNF levels are consistently lower during active drug use, but are matched to controls during withdrawal. More than that, BDNF seems to decrease with age and with years of drug use, and also undergo the influence of withdrawal time and gender. These results indicate that lower levels of BDNF may be related to severity and progression of drug dependence. Thus, it is possible that BDNF is a discriminant staging biomarker in SUDS, as already described for other psychiatric disorders and neurodegenerative diseases.

A reprodução é capaz de alterar muitos parâmetros relacionados à fisiologia, ao comportamento e à morfologia em vertebrados machos. Trabalhos apresentam relação entre reprodução ou envelhecimento com estresse oxidativo, não havendo trabalho relacionando estresse oxidativo, reprodução e envelhecimento simultaneamente em mamíferos. Para avaliar o estresse oxidativo no encéfalo de ratos machos decorrente da atividade reprodutiva e ao longo do envelhecimento (3, 6, 12 e 24 meses) comparado a animais sem atividade reprodutiva (n = 10 por grupo e por idade), avaliou-se a atividade de enzimas antioxidantes (catalase, glutationa peroxidase, superóxido dismutase, glutationa Stransferase); os níveis de moléculas antioxidantes (glutationa oxidada e reduzida, vitamina C e E); os marcadores de dano oxidativo (peroxidação lipídica, carbonilação de proteínas, nitritos e nitratos), bem como o status oxidante total e a atividade da enzima metabólica aconitase no encéfalo, e os níveis de testosterona e estradiol no soro. ANOVA, seguido do post hoc de Tukey, foi utilizado para avaliar a diferença estatística entre os grupos. Correlação de Spearman e Regressão Linear (método stepwise) foram utilizadas para avaliar alterações relacionadas entre os parâmetros. Os animais machos com atividade reprodutiva apresentaram elevada concentração de testosterona e atividade da aconitase, sugerindo um metabolismo mais elevado que os sem atividade reprodutiva. A atividade das enzimas antioxidantes e a quantidade de moléculas antioxidantes também foram mais elevadas em diversos grupos de animais reprodutores, mas o dano oxidativo mais elevado também foi observado nesses grupos de animais reprodutores. Alterações relacionadas ao envelhecimento foram observadas em ambos os grupos, não havendo padrão. Observou-se elevada atividade das enzimas antioxidantes, bem como maiores danos, no grupo dos animais reprodutores de 6 meses. Nos animais mais velhos (24 meses), observam-se similares níveis dos marcadores de dano oxidativo, atividade de algumas enzimas antioxidantes e de moléculas antioxidantes entre os grupos. Do complexo emaranhado de correlações e regressões observado nesse sistema, destaca-se a influência do envelhecimento nos níveis de testosterona, nitritos e nitratos e na atividade das enzimas aconitase, catalase e glutationa Stransferase (coeficiente padronizado B = 0,53; 0,31; 0,39; 0,78 e 0,23, respectivamente). Os níveis de testosterona se correlacionaram positivamente com diversos parâmetros: catalase 73%, superóxido dismutase 71%, peroxidação lipídica 43%, nitritos e nitratos 50%, aconitase 46% e aconitase reativada 47%. Sugere-se que a atividade reprodutiva eleva o metabolismo, tanto por estímulo hormonal quanto por outras alterações, e.g. alteração comportamental, levando a elevada produção de espécies reativas, causando dano oxidativo e elevando a atividade e a quantidade das defesas antioxidantes. Esses resultados auxiliam na compreensão das alterações causadas pela reprodução relacionadas ao envelhecimento em nível de estresse oxidativo, e sugere bases para explicar os custos relacionados à reprodução. / Reproduction causes changes in male vertebrates, including morphological, behavioral, and physiological alterations. Reproduction and aging may alter oxidative stress, but there is no research concerning oxidative stress and reproduction during aging in mammals. We performed a comprehensive study to examine oxidative stress in the brains of male rats with (experienced) or without (naïve) reproductive activity during aging (3, 6, 12, and 24 months of age). Oxidative stress was assessed by measuring the antioxidant enzymes activity (catalase, glutathione peroxidase, superoxide dismutase, glutathione S-transferase), the amount of non-enzymatic compounds (reduced and oxidized glutathione, vitamin C and E), the levels of oxidative damage markers (lipid peroxidation, protein carbonylation, nitrite and nitrate) as well as total oxidant status, and the aconitase metabolic enzyme activity in brain, and the levels of testosterone and estradiol in serum. ANOVA, followed by Tukey post hoc, was used to analyze statistical differences among groups. Spearman Correlation and Linear Regression (stepwise method) were used to analyze relation among parameters. Reproductively active animals exhibited increased testosterone levels and aconitase activity, suggesting an increased metabolism. Despite the Increased antioxidant enzyme activities and increased levels of antioxidant compounds were observed, damage to biomolecules was also observed in experienced rats. During aging changes in oxidative stress were observed in all groups, but no pattern was observed. We found higher activities of antioxidant enzymes, higher amounts of antioxidants, contrasting with higher damage at six months of age between experienced than naïve animals. Some similarities were found in antioxidant activities and levels, and damage between the groups at twenty-four months of age. Correlations and regressions show a very complex web of interactions among the parameters. Aging exerted influence in testosterone, nitrites and nitrates levels, in the aconitase, catalase, and glutathione Stransferase activities (adjusted B value of = -0.53; -0.31; - 0.39; -0.78; and 0.23, respectively). Testosterone levels positively correlated with: catalase 73%, superoxide dismutase 71%, lipid peroxidation 43%, nitrites and nitrates 50%, aconitase 46%, and reactivated aconitase 47%. We suggest that reproductive activity increases metabolism, by hormonal stimuli as by others factors, e.g. behavioral change, and this changes lead to increased production of reactive species, which lead to oxidative damage and increases the antioxidant enzymes activity and non-enzymatic amount. These results add comprehensive data regarding changes in oxidative stress during aging, and suggest an explanation for the costs of reproduction.

Há evidência que transtornos psiquiátricos como a Esquizofrenia estão associados com a desregulação da neuroplasticidade devido às alterações das neurotrofinas. NT3 é uma importante neurotrofina no sistema nervoso central e tem funções biológicas chaves como a promoção da sobrevivência, diferenciação e plasticidade neuronal. NT3 tem um papel central no desenvolvimento neuronal precoce; aumentando a sobrevivência de neurônios dopaminérgicos, sugerindo assim possível envolvimento na fisiopatologia de transtornos neuropsiquiátricos relacionados à dopamina, como é o caso da Esquizofrenia. Variações no gene NT3 aumentam o risco de Esquizofrenia. Três grupos de pacientes Esquizofrênicos diagnosticados pelo DSM IV, cronicamente medicados em tratamento com clozapina (n = 12), haloperidol (n = 12), risperidona (n = 12) e 10 controles saudáveis, tiveram coletados 5 ml de sangue por venopuntura. Níveis séricos de NT3 foram medidos usando sandwich-ELISA e foram significativamente menores em pacientes Esquizofrênicos (p < 0.005) quando comparados com os controles. Este resultado sugere que este sistema sinalizador da NT3 pode ter um papel na fisiopatologia da Esquizofrenia e estar relacionado ao curso da doença ou à variáveis de tratamento. Estudos longitudinais são necessários para esclarecer se os baixos níveis séricos de NT3 estão presentes desde os pródromos e/ou início da doença, ou se apenas é uma variação decorrente do curso da Esquizofrenia. Com este tipo de estudo no futuro, saberemos se há potencial para a utilização da NT3 como biomarcador na Esquizofrenia.

Introdução: O transtorno do humor bipolar (THB) tem sido associado cada vez mais com anormalidades da neuroplasticidade, e estudos têm demonstrado que o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor - BDNF) desempenha um papel na patofisiologia dos transtornos do humor. Estudos com pacientes não medicados comparados aos medicados são necessários para avaliar o papel da medicação nos níveis séricos do BDNF. Objetivo: Avaliar os níveis de BDNF em pacientes bipolares não medicados e compará-los com pacientes bipolares medicados e ambos com controles sadios. Metodologia: Para avaliarmos as possíveis alterações dos níveis de BDNF, foi coletado sangue de vinte e dois pacientes bipolares tipo I maníacos ou depressivos não medicados e 22 pacientes bipolares tipo I medicados, comparados com 22 controles sadios, pareados por sexo e idade. Os pacientes foram avaliados usando SCID-I, YMRS e HDRS. Os pacientes não medicados não estavam recebendo medicação há pelo menos duas semanas. Os níveis séricos do BDNF foram medidos por "ELISA sanduíche". Resultados: Níveis séricos de BDNF em pacientes bipolares medicados e não medicados estavam diminuídos quando comparados com controles (0,2±0.09; 0,29±0.19 e 0,40±0.12, respectivamente, p<0.001 para não medicados/medicados vs. controles). O BDNF não diferiu entre pacientes bipolares medicados e não medicados. Quando analisados de acordo com o estado de humor, os níveis séricos de BDNF foram mais baixos em pacientes bipolares durante ambos os episódios (maníaco e depressivo), quando comparados com controles sem a doença (0.28±0.11, 0.22±0.17 e 0.40±0.12, respectivamente, p<0.001 para pacientes bipolares vs. controles) Conclusões: Os resultados sugerem que a diminuição dos níveis séricos de BDNF podem estar associados com a patofisiologia dos sintomas no THB. Os níveis séricos do BDNF não diferiram entre os pacientes bipolares medicados e não medicados.

SOUSA, C. N. S. Efeitos comportamentais e neuroquímicos de ácido alfa-lipóico e desvenlafaxina em modelo animal de depressão induzido por corticosterona. 2015. 95 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-27T15:38:27Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_cnssousa.pdf: 2402692 bytes, checksum: 530ccb7569d6c03057492095d795edcd (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-27T15:38:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_cnssousa.pdf: 2402692 bytes, checksum: 530ccb7569d6c03057492095d795edcd (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-27T15:38:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_cnssousa.pdf: 2402692 bytes, checksum: 530ccb7569d6c03057492095d795edcd (MD5) Previous issue date: 2015-06-25 / Depression is a serious and disabling psychiatric disorder that affects people of all socioeconomic classes, ethnicities and ages. Recent studies have suggested a possible involvement of oxidative stress in the pathogenesis of depression and substances with antioxidant potential may be used to treat this disorder. Based on this assumption, the present study investigated the behavioral and neurochemical effects of repeated administration of α-lipoic acid (ALA), alone or associated with desvelafaxine (DVS), in depression model induced by chronic administration of corticosterone (CORT). Swiss female mice (25-30g) were used and these were given subcutaneously, vehicle or CORT 20 mg/kg for 14 days. From 15th to 21st day of treatment, different animals received DVS 10 or 20 mg/kg, ALA 100 or 200 mg/kg or combinations DVS10 + ALA100, DVS20 + ALA100, DVS10 + ALA200 or DVS20 + ALA200. One hour after last administration, animals were subjected to object recognition tests, Y-maze, social interaction and sucrose preference. Twenty-four hours later, animals were decapitated and the brain areas prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC) and striatum (ST) were dissected to measure the levels of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). The results showed that treatment with CORT for 21 days caused cognitive impairment, deficit in social interaction and anhedonia-like behavior in animals. In object recognition test, ALA200 and associations of DVS10 with both doses of ALA reversed deficits in short term memory, while DVS20 and associations of ALA200 with both doses of DVS reversed deficits in long-term memory. Already in the Y-maze test, ALA200 and associations of DVS20 with both doses of ALA reversed the deficits caused by CORT in the working memory of the animals. Talking about social interaction, only ALA at both doses was able to reverse the effects of CORT on this behavior. In contrast, treatment with both drugs in monotherapy or associated were effective in improving anhedonia-like behavior when compared with the CORT group. DVS10 alone reversed CORT-induced decrease in BDNF in all brain areas studied. ALA200 achieved this effect in the HC and ST. ALA200 associated to DVS reversed CORT-induced alterations and even, in some cases, increased levels of BDNF when compared to vehicle-treated animals in HC and ST. In compiling, these data show that combination of DVS and ALA proves to be more effective than drug therapy alone. Furthermore, these findings provide subsidies antioxidants for use in the treatment of depressive disorders and support studies that suggest the antidepressant effect of ALA. Coupled to this, our results are apparently promising since combination of conventional therapy with natural antioxidant ALA may possibly reduce the dose of DVS and consequently the side effects of the therapy. / A depressão é um transtorno psiquiátrico grave e incapacitante que atinge pessoas de todas as classes socioeconômicas, etnias e idades. Estudos recentes têm sugerido um possível envolvimento do estresse oxidativo na patogênese da depressão e que substâncias com potencial antioxidante podem ser utilizadas no tratamento desse transtorno. Baseado neste pressuposto, o presente estudo investigou os efeitos comportamentais e neuroquímicos da administração repetida de Ácido α-Lipóico (ALA), sozinho ou associado à Desvenlafaxina (DVS), no modelo de depressão induzido pela administração crônica de Corticosterona (CORT). Foram utilizados camundongos Swiss fêmeas (25-30g) e estes receberam, por via subcutânea, veículo ou CORT 20 mg/kg durante 21 dias. Outros grupos receberam veículo ou CORT durante 14 dias e, do 15º ao 21º dia de tratamento, DVS 10 ou 20 mg/kg, ALA 100 ou 200 mg/kg, ou as combinações DVS10 + ALA100, DVS20 + ALA100, DVS10 + ALA200 ou DVS20 + ALA200. Uma hora após a última administração, os animais foram submetidos aos testes de reconhecimento de objetos, labirinto em Y, interação social e preferência por sacarose. Vinte e quatro horas depois os animais foram decapitados e as áreas cerebrais córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE) foram dissecadas para mensuração dos níveis de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF). Os resultados obtidos mostraram que o tratamento com CORT durante 21 dias causou déficit cognitivo, comprometimento na interação social e comportamento do tipo-anedonia nos animais. No teste de reconhecimento de objetos ALA na maior dose, assim como as associações de DVS10 com ambas as doses de ALA reverteram os déficits na memória de curta duração, enquanto DVS20 e as associações de ALA200 com ambas as doses de DVS reverteram os déficits na memória de longa duração. Já no teste de labirinto em Y, ALA200 e as associações DVS20 com ambas as doses de ALA reverteram os déficits causados por CORT na memória operacional dos animais. No que diz respeito a interação social, apenas ALA em ambas as doses foi capaz de reverter os efeitos de CORT sobre este comportamento. Já no teste de preferência por sacarose, tanto o tratamento com as drogas em monoterapia quanto associadas foram eficazes em melhorar o comportamento do tipo-anedonia quando comparados com o grupo CORT. DVS10 sozinho reverteu o déficit de neurotrofinas induzido por CORT em todas as áreas cerebrais estudadas, enquanto ALA200 causou este efeito no HC e CE. Além disso, ALA200 associado com DVS reverteu as alterações induzidas por CORT e até mesmo, em alguns casos, este aumento foi significativo quando comparado com o grupo veículo em HC e CE. Em compilação esses dados evidenciam que a associação de DVS e ALA mostra-se mais eficaz que a terapia com fármacos isolados. Além disso, esses achados fornecem subsídios aos antioxidantes para serem utilizados no tratamento de transtornos depressivos e reforçam os estudos que sugerem o efeito antidepressivo de ALA. Atrelado a isso, nossos resultados são aparentemente promissores já que a terapia associada ao antioxidante natural ALA pode possivelmente reduzir a dose de DVS e, consequentemente, os efeitos colaterais da terapia.