Réalisée dans le Laboratoire d'épidemiologie de l'IRSN, cette thèse constitue une étude pilote des travailleurs du cycle du combustible nucléaire à risque d'exposition interne aux rayonnements alpha. L'exposition interne résultant de l'incorporation des composés uranifères lors de la conversion et l'enrichissement de l'uranium a été étudiee au sein de l'établissement AREVA NC de Pierrelatte. Une matrice emplois expositions semi-quantitative, spécifique de cet établissement a été élaborée. Elle permet de calculer les scores individuels de l'exposition cumulée a l'uranium et 16 autres catégories d'agents d'exposition pour 2709 travailleurs de l'établissement sur la période 1960-2006. L'analyse des données de l'exposition multiple a révélé de nombreuses correlations entre l'exposition a l'uranium et les expositions associées : l'exposition à l'amiante, les fibres céramiques réfractaires, le trichloréthylène, etc. Le suivi de mortalité effectué sur la periode 1968-2005, a montré une augmentation de la mortalite par cancer de la plèvre, du rectum et par lymphome non Hodgkinien, comparée aux taux de mortalité nationaux. Les résultats d'analyse de la relation entre l'exposition et la mortalité suggèrent une augmentation du risque de mortalité par cancer du poumon chez les travailleurs exposés aux composés uranifères faiblement solubles aussi bien à base d'uranium naturel que d'uranium de retraitement. Néanmoins, ce résultat est base sur un nombre de décès observés très faible. Les études experimentales de la biocinétique et du mécanisme d'action des oxydes d'uranium faiblement solubles soutiennent la plausibilité biologique du résultat observé. La prise en compte des expositions associées dans les analyses et l'examen partiel des données du tabagisme permettent de réduire l'éventuel biais de confusion. A ce stade, les analyses manquent de puissance, laissant les resultats de mortalite par cancers lymphatiques sans réponse. Cette étude montre la faisabilité de l'étude épidémiologique des travailleurs à risque d'incorporation d'uranium et d'autres radioéléments émetteurs du rayonnement alpha au niveau national. Elle met en evidence l'importance de l'évaluation de l'exposition à des agents cancérigènes associés et sa prise en compte dans les analyses, notamment lorsque le risque de cancer est etudié. De facon plus générale, cette étude apporte des éléments supplémentaires concernant l'hypothèse de l'effet cancérogène de l'exposition chronique à l'uranium et aux rayonnement alpha chez l'homme.

Les polyphénols sont un groupe de métabolites secondaires communément trouvés dans l’alimentation et plus de 500 composés différents sont retrouvés dans plus de 450 denrées alimentaires. Au cours des 30 dernières années, de nombreuses études in vitro et chez l’animal ont suggéré un rôle bénéfique des polyphénols dans des maladies chroniques comme le cancer 1-3. Les études épidémiologiques basées majoritairement sur des questionnaires alimentaires sont cependant plus contradictoires 4-6. De nouvelles méthodes sont requises pour quantifier un plus grand nombre de composés dans une même série afin de réaliser des études épidémiologiques à grande échelle. Le but de cette thèse est de développer des méthodes de quantification d’une large gamme de polyphénols représentatifs des principales classes et sous-classes de polyphénols dans le sang et urine, d’évaluer les excrétions urinaires de polyphénols et leurs associations avec la consommation d’aliments source dans une population Européenne, d’évaluer les concentrations dans le sang dans une étude cas-témoin sur cancer colorectal dans l’étude prospective européenne sur le cancer et la nutrition (EPIC). Après une brève présentation des polyphénols et du cancer colorectal dans le chapitre II, une méthode originale basée sur la dilution isotopique différentielle et l’analyse en spectrométrie de masse est développée pour quantifier 38 polyphénols dans l’urine et présentée dans le chapitre III. Cette méthode est basée sur un marquage différentiel en 12C et 13C des polyphénols grâce à une dérivatisation par les isotopes du chlorure de dansyl. Différentes conditions pour l’hydrolyse des polyphénols conjugués, l’extraction et la dérivatisation des aglycones ont été évaluées et la méthode a été validée pour la mesure de 37 polyphénols. Les niveaux d’excrétion urinaire de ces 37 polyphénols mesurés chez 475 individus de la cohorte EPIC issues de quatre pays européens sont présentés dans le chapitre IV. Une grande variabilité d’excrétion urinaire dans les quatre pays Européens a pu être montrée et des corrélations significatives avec la consommation de certains aliments source de ces composés ont été observées suggérant l’utilisation possible de plusieurs de ces polyphénols en tant que biomarqueurs de l’alimentation. Une méthode d’analyse pour les mêmes 37 polyphénols également basée sur la dilution isotopique différentielle est développée, validée et appliquée à 1618 échantillons dans la cohorte EPIC (chapitre V). Les changements majeurs en comparaison de la méthode sur la matrice urinaire sont essentiellement les difficultés d’hydrolyse des polyphénols conjugués et des effets de matrice importants mais réduits par la méthode de dilution isotopique. Enfin l’étude des associations entre l’exposition aux polyphénols mesurée à l’aide des marqueurs plasmatique avec le risque de cancer colorectal a été conduite dans une étude cas-témoin nichée dans la cohorte EPIC et est présentée dans le chapitre VI. Une association inverse entre les concentrations plasmatiques d’equol, et une association positive entre l’acide homovanillique et le risque de cancer du côlon ont été trouvées. Les résultats obtenus constituent une nouvelle base pour des applications futures dans le domaine de l’épidémiologie des polyphénols / Polyphenols are secondary plant metabolites found in diet and more than 500 different compounds are found in more than 450 foods. Along the last 30 years, many in vitro and animals studies have suggested a beneficial role of polyphenols in chronic diseases such as cancer. However, epidemiological studies based mainly on dietary questionnaires are inconsistent. New methodologies with broader polyphenol coverage are required to quantify a large diversity of compounds within large scale epidemiological studies.The goal of this thesis is to develop methods to quantify a large number of polyphenols representative of the main classes and sub-classes in blood and urine, evaluate urinary excretions of polyphenols and their association with food consumption in an European population, evaluate concentrations in blood in a nested case-control study on colorectal cancer within the European prospective investigation study on cancer and nutrition (EPIC).After a short presentation of polyphenols and colorectal cancer in chapter II, an original method based on differential isotopic dilution and analyse by tandem mass spectrometry is developed to quantify 38 polyphenols in urine and presented in chapter III. This method is based on differential 12C-/13C- isotope labelling of polyphenols through derivatisation with isotopic dansyl chloride reagents. Different conditions for enzymatic hydrolysis of conjugated polyphenols, extraction and dansylation of unconjugated aglycones have been tested, optimized and validated for the measure of 37 polyphenols.Urinary excretion levels of these 37 polyphenols in 475 subjects within EPIC cohort from 4 European countries are presented in chapter IV. Large urinary excretion variability in the 4 European countries has been shown and significant correlations with the consumption of specific food containing polyphenols have been observed suggesting the possible used of some polyphenols as biomarker for food consumption.A similar method on plasma for the 37 polyphenols, based on differential isotopic dilution, is developed, validated and applied to 1618 samples within the EPIC cohort (Chapter V). Main changes compared to the method developed on urine are essentially difficulties to hydrolyse conjugated polyphenols and huge matrix effects but reduced by the isotopic dilution method.Finally, the study on the association between polyphenols exposure measured owing to plasmatic marker with colorectal cancer risk has been driven in a nested case-control study within the EPIC cohort and is presented in chapter VI. An inverse association between plasmatic concentrations of equol, and a positive association between homovanillic acid and colon cancer risk have been found.Results obtained constitute a new approach for future applications in large scale epidemiology study on polyphenols

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et son incidence a doublé ces 30 dernières années. Les facteurs environnementaux à effet perturbateur endocrinien, tels que les dioxines émises par les activités de combustion industrielle, sont suspectés d'augmenter le risque de cancer du sein. L'alimentation et l'inhalation sont les deux voies majeures d'exposition aux dioxines chez l'Homme. Les données épidémiologiques sur le sujet sont non concluantes, et il existe des limites méthodologiques. Ce travail doctoral avait pour objectif d'étudier l'impact de l'exposition aux dioxines sur le risque de cancer du sein dans la cohorte E3N, en répondant aux limites des études existantes.Nous avons évalué l'exposition alimentaire aux dioxines puis estimé le risque de cancer du sein associé parmi les femmes de la cohorte E3N. Nous avons ensuite développé un score d'exposition basé sur un système d'information géographique, associant la distance à la source, la durée d'exposition et la fréquence de vent dominant, afin d'évaluer l'exposition environnementale aux dioxines à chaque adresse des femmes entre 1990 et 2008. Le risque de cancer du sein associé au score d'exposition cumulé a été estimé dans une étude cas-témoins nichée dans la cohorte E3N, parmi les femmes ayant résidé en Rhône-Alpes. Aucune association n'a été observée, à l'exception d'une diminution du risque de cancer du sein hormono-indépendant, retrouvée de façon significative dans l'étude alimentaire. Cette dernière observation est cohérente avec des données expérimentales. Dû à un manque de puissance statistique pour l'exposition aérienne, nos résultats demandent confirmation au niveau national / Breast cancer (BC) is the first malignancy among women. Its incidence has doubled over the past 30 years. Environmental factors with endocrine disruptive properties, such as dioxins emitted from industrial combustion processes, are suspected to affect BC risk. Ingestion of contaminated food and inhalation are the major exposure routes in humans. Epidemiological evidence on the association between dioxin exposure and BC risk remains inconclusive due to methodological limitations. The aim of the thesis was to investigate the association between dioxin exposure and BC risk in the E3N prospective cohort, filling current methodological gaps.First, we assessed the association between estimated dietary dioxin exposure and BC risk among women from the E3N cohort. Second, we developed a geographic information system (GIS)-based metric to assess airborne dioxin exposure at the individual address level, including proximity to and technical characteristics of industrial sources, exposure duration and prevailing wind frequency. The metric was then applied to each E3N women’s addresses from 1990 to 2008, and airborne dioxin exposure was estimated for cases and matched controls from a cohort sub-population (the Rhône-Alpes region). Third, we estimated BC risk associated with cumulative airborne dioxin exposure. Overall, no statistically significant association was observed, except for a decrease in hormone-independent BC risk. The latter was significant for dietary dioxin exposure. For airborne exposure, we might have lacked statistical power and confirmation at the national level is required. The inverse association with ER-negative BC risk is consistent with experimental evidence

Le sujet de la thèse s’intitule « Saint-Saëns et le Japon ». Ce compositeur français (1835-1921) a toute sa vie durant entretenu un intérêt soutenu pour le Japon. Il s’est rendu célèbre comme « orientaliste » avec des œuvres telles que Samson et Dalila, la Suite Algérienne et le cinquième Concerto pour piano, dit l’Egyptien. Toutefois, son engouement pour le Japon n’a pas encore fait l’objet d’une étude approfondie, car son corpus musical ne comporte qu’une œuvre y étant dédiée, un opéra-comique intitulé La Princesse Jaune (1872). En revanche, il a publié deux poèmes : « Le Japon » et « Le Fouji-Yama », tous deux datant de 1890, auxquels s’ajoute un conte inédit, « Le Miroir » (1912). Le mouvement artistique « japonisme » désigne l’influence des objets d’art japonais, comme l’ukiyo-e (forme d’estampe), sur des artistes occidentaux. Vincent Van Gogh et Edmond de Goncourt en sont les exemples les plus connus. Saint-Saëns possédait lui-même une collection significative d’objets d’art et de livres japonais. Cependant, son intérêt concernait surtout le domaine littéraire, puisque ses guides japonisants étaient ses amis écrivains : Louis Gallet, Judith Gautier et un Japonais qui s’appelait Motoyosi Saizau. Enfin, le compositeur était un fameux « voyageur ». Ses séjours à Londres lui donnèrent l’occasion de visiter des expositions consacrées au Japon. A la suite de sa visite en Indochine, il avait même prévu de s’y rendre. / The subject of the thesis is entitled "Saint-Saëns and Japan." This French composer (1835-1921) has throughout his life maintained a continued interest in Japan. He became famous as "orientalist" with works such as Samson and Delilah, the Algerian Suite and the fifth Piano Concerto, said the Egyptian. However, his infatuation with Japan has not been an object of profound study because his musical corpus has only one work dedicated to Japan, a comic opera entitled La Princesse Jaune (1872). However, he published two poems: "Japon" and "Fouji-Yama", both from 1890, plus an unpublished tale, "Le Miroir" (1912). The artistic movement "Japonism" means the influence of Japanese art objects, such as ukiyo-e (as print), on Western artists. Vincent Van Gogh and Edmond de Goncourt are the best known examples. Saint-Saëns himself possessed a significant collection of art objects and Japanese books. However, his interest mainly concerned the literary field, as its “japonisant” guides were his writer friends: Louis Gallet, Judith and a Japanese named Motoyosi Saizau. Finally, the composer was a famous "traveler". His stays in London gave him the opportunity to visit the exhibitions in Japan. Following his visit to Indochina, he had even planned to get there.

We explore motivic homotopy theory over deeper bases than the spectrum of the integers: Starting from a commutative group object in a cartesian closed presentable infinity category, replacing the usual multiplicative group scheme in motivic spaces, we construct projective spaces, and show that infinite dimensional projective space is the classifying space of the group object. After passage to the stabilization, we construct a Snaith spectrum, calculate the cohomology represented by it for projective spaces and on its rationalization produce Adams operations and a splitting into summands of their eigenspaces.

This Ph.D. thesis deals with E1-ring structures on the Hermitian K-theory in the motivic setting, more precisely, the existence of such structures on the motivic spectrum representing the hermitianK-theory is proven. The presence of such structure is established through two different approaches. In both cases, we consider the category of algebraic vector bundles over a scheme, with the usual requirements to do motivic homotopy theory. This category has two natural symmetric monoidal structures given by the direct sum and the tensor product, together with a duality coming from the functor represented by the structural sheaf. The first symmetric monoidal structure is the one that we are going to group complete along this text, and we will see that the second one, the tensor product, is preserved giving rise to an E1-ring structure in the resulting spectrum. In the first case, a classic infinite loop space machine applies to the hermitian category of the category of algebraic vector bundles over a scheme. The second approach abords the construction using a new hermitian infinite loop space machine which uses the language of infinity categories. Both assemblies applied to our original category have like output a presheaf of E1-ring spectra. To get an spectrum representing the hermitian K-theory in the motivic context we need a motivic spectrum, i.e, a P1-spectrum. We use a delooping construction at the end of the text to obtain a presheaf of E1-ring P1-spectra from the two presheaves of E1-ring spectra indicated above.

La mesure du bisphénol-S (BPS) et de son glucurono-conjugué (BPSG) dans l’urine peut être utilisée pour la biosurveillance de l’exposition dans les populations. Cependant, cela nécessite une connaissance approfondie de la toxicocinétique de ces composés alors qu’à ce jour, il existe peu de données à cet effet chez l’humain. L’évolution dans le temps du BPS et du BPSG a été évaluée dans des matrices biologiques accessibles et représentatives comme l`urine et le sang de volontaires exposés par voie orale et cutanée. Suite à l’approbation du comité d’éthique de la recherche de l’Université de Montréal, six volontaires ont été exposés par voie orale à une dose deutérée de BPS-d8 de 0,1 mg/kg de poids corporel. Un mois plus tard, 1 mg/kg pc de BPS-d8 ont été appliqués sur 40 cm2 de l’avant-bras puis lavés 6 h après l’application. Des échantillons de sang ont été prélevés avant le dosage et à des intervalles de temps fixes sur une période de 48 h après traitement ; des collectes urinaires complètes ont été recueillies avant l’exposition et à des intervalles préétablis sur 72 h après dosage. Après exposition par voie orale, les profils temporels des concentrations plasmatiques de BPS-d8 et de BPSG-d8 évoluaient en parallèle et ont montré une apparition et une élimination rapides. Les valeurs maximales de BPS-d8 et BPSG-d8 dans le plasma ont été atteintes en moyenne (± écart-type [ET]) à 0,7 ± 0,1 et 1,1 ± 0,4 h après le dosage et les demi-vies d’élimination apparentes (moyenne ± ET) (t ½) de 7,9 ± 1,1 et 9,3 ± 7,0 h ont été calculées à partir de la phase terminale, respectivement. La fraction de BPS-d8 atteignant la circulation systémique inchangée (c’est-à-dire la biodisponibilité) a en outre été estimée à 62 ± 5 % en moyenne (± ET) et la clairance plasmatique systémique à 0,57 ± 0,07 L/kg pc/h. Toujours après exposition orale, les profils temporels des taux d’excrétion urinaire évoluaient aussi de manière parallèle aux concentrations plasmatiques et étaient similaires pour tant pour le composé parent que le métabolite. Le pourcentage moyen (± ET) de la dose administrée récupérée dans l’urine sous forme de BPS-d8 et BPSG-d8 au cours de la période de 72 h après le dosage était de 1,72 ± 1,3 et 54 ± 10 %. Après application cutanée, les niveaux plasmatiques étaient inférieurs à la limite inférieure de quantification (LLOQ) à la plupart des points dans le temps. Cependant, les valeurs maximales étaient atteintes entre 5 et 8 h selon les individus, suggérant un taux d’absorption plus lent par rapport à l’exposition orale. De même, des quantités limitées de BPS-d8 et de son conjugué, estimées en pourcentage de dose, de l’ordre 0,004 ± 0,003 et 0,09 ± 0,07 %. En somme, cette étude a fourni une plus grande précision sur la cinétique du BPS chez l’humain. Ces données seront utiles pour développer un modèle toxicocinétique pour une meilleure interprétation des données de biosurveillance. Pour la voie orale, le taux d’absorption apparent similaire du BPS-d8 et BPSG-d8 après une exposition par voie orale suggère que les formes libres et conjuguées du BPS atteignent la circulation sanguine systémique à peu près dans le même intervalle de temps. Ceci indique un effet de premier passage hépatique, c’est-à-dire une conjugaison du BPS-d8 dans le foie avant d’atteindre la circulation systémique. Néanmoins, malgré l’effet de premier passage, la biodisponibilité du BPS-d8 et donc la forme active non conjuguée du BPS dans le sang est relativement élevée. Celle-ci est en fait largement plus importante que celle du BPA. Le BPS libre s’est aussi avéré avoir a un temps de résidence plasmatique plus long que le BPA. Pour la voie cutanée, les données ont montré que le BPS atteignait rapidement la circulation sanguine systémique et était donc rapidement absorbé par peau. Par contre, son élimination du corps semble être plus lente après exposition cutanée comparativement à son élimination après exposition orale. Par ailleurs, malgré le fait que le BPS serait rapidement absorbé au niveau de la peau, la fraction d’absorption cutanée était très faible par rapport à la fraction d’absorption orale. / The measurement of bisphenol-S (BPS) and its glucurono-conjugate (BPSG) in urine may be used for the biomonitoring of exposure in populations. However, this requires a thorough knowledge of their toxicokinetics. The time courses of BPS and BPSG were assessed in accessible biological matrices of orally and dermally exposed volunteers. Under the approval of the Research Ethics Committee of the University of Montreal, six volunteers were orally exposed to a BPS-d8 deuterated dose of 0.1 mg/kg body weight (bw). One month later, 1 mg/kg bw of BPS-d8 were applied on 40 cm2 of the forearm and then washed 6 h after application. Blood samples were taken prior to dosing and at fixed time periods over 48 h after treatment; complete urine voids were collected pre-exposure and at pre-established intervals over 72 h postdosing. Following oral exposure, the plasma concentration–time courses of BPS-d8 and BPSG-d8 over 48 h evolved in parallel and showed a rapid appearance and elimination. Average peak values (±SD) were reached at 0.7 ± 0.1 and 1.1 ± 0.4 h postdosing and mean (±SD) apparent elimination half-lives (t½) of 7.9 ± 1.1 and 9.3 ± 7.0 h were calculated from the terminal phase of BPS-d8 and BPSG-d8 in plasma, respectively. The fraction of BPS-d8 reaching the systemic circulation unchanged (i.e. bioavailability) was further estimated at 62 ± 5% on average (±SD) and the systemic plasma clearance at 0.57 ± 0.07 L/kg bw/h. Plasma concentration–time courses and urinary excretion rate profiles roughly evolved in parallel for both substances, as expected. The average percent (±SD) of the administered dose recovered in urine as BPS-d8 and BPSG-d8 over the 0–72 h period postdosing was 1.72 ± 1.3 and 54 ± 10%. Following dermal application, plasma levels were under the lower limit of quantification (LLOQ) at most time points. However, peak values were reached between 5 and 8 h depending on individuals, suggesting a slower absorption rate compared to oral exposure. Similarly, limited amounts of BPS-d8 and its conjugate were recovered in urine and peak excretion rates were reached between 5 and 11 h postdosing. The average percent (±SD) of the administered dose recovered in urine as BPS-d8 and BPSG-d8 was about 0.004 ± 0.003 and 0.09 ± 0.07%, respectively. This study provided greater precision on the kinetics of this contaminant in humans and, in particular, evidenced major differences between BPA and BPS kinetics with much higher systemic levels of active BPS than BPA, an observation explained by a higher oral bioavailability of BPS than BPA. These data should also be useful in developing a toxicokinetic model for a better interpretation of biomonitoring data. Overall, this study provided greater precision on the kinetics of this contaminant in humans. These data will be useful in developing a toxicokinetic model for a better interpretation of biomonitoring data. For the oral route of exposure, the apparent similar absorption rate of BPS-d8 and BPSG-d8 after oral exposure suggests that free and conjugated forms of BPS reach the systemic blood circulation at about the same time interval. This indicates a first-pass effect in the liver, i.e. a conjugation of BPS-d8 in the liver before reaching the systemic circulation. Nevertheless, despite the first-pass effect, the bioavailability of BPS-d8 and therefore the proportion of unconjugated active form of BPS reaching the systemic bloodstream is relatively high. It is actually much higher than that of BPA. Free BPS was also found to have a longer plasma residence time than BPA. For the dermal route of exposure, data show that BPS quickly reaches systemic blood circulation and is therefore rapidly absorbed by skin. On the other hand, its elimination from the body appears to be slower after dermal exposure compared to its elimination after oral exposure. Furthermore, despite the fact that BPS is rapidly absorbed through the skin, the dermal absorption fraction was very small compared to the oral absorption fraction.

Theoretischer Hintergrund: Die Rolle der Therapeutenbegleitung während Expositionsübungen bei Panikstörung mit Agoraphobie (P/A) ist bislang ungeklärt. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie (MAC-Studie) lieferte Hinweise auf ein günstigeres Behandlungsergebnis bei Therapeutenbegleitung. Fragestellung: Wie lassen sich Effekte therapeutenbegleiteter Exposition (T+) im Vergleich zu Exposition ohne Therapeutenbegleitung (T–) erklären? Methode: Daten von 301 Patienten, die eine expositionsbasierte KVT mit bzw. ohne Therapeutenbegleitung erhalten hatten, wurden analysiert. Untersucht wurden der Einfluss der initialen Störungsschwere, des Sicherheitsverhaltens sowie differenzielle Effekte der Bedingungen auf die Angst vor der Angst. Zusätzlich wurde überprüft, inwieweit die Übungshäufigkeit in den Behandlungsbedingungen variiert und einen Mediator des Behandlungserfolgs darstellt. Ergebnisse: Störungsschwere und Sicherheitsverhalten zeigten keine differenziellen Effekte zwischen den Bedingungen; die T+ Bedingung führte jedoch zu stärkeren Reduktionen der Angst vor der Angst im Angstsensitivitätsindex. Patienten der T+ Bedingung führten häufiger selbständig Expositionsübungen durch, während Patienten in T– im Durchschnitt länger übten. Die Übungshäufigkeit stellte dabei einen Mediator des Behandlungserfolgs dar. Schlussfolgerungen: Günstigere Effekte einer therapeutenbegleiteten Exposition gehen auf stärkere Reduktionen der Angst vor der Angst sowie auf eine höhere Übungshäufigkeit im Selbstmanagement zurück. / Theoretical background: There is a paucity of studies examining the role of therapist guidance during in-vivo exposure for panic disorder with agoraphobia (PD/AG). A recent study (MAC-study) suggested superior effects of therapist-guided exposure compared to programmed practice. Objectives: Examining potential mechanisms of therapist-guided exposure. Methods: Data from 301 patients with PD/AG who received either CBT with therapist guidance during in-vivo exposure (T+), or CBT with programmed exposure practice (T–) were analysed in regard to effects of initial symptom severity, subtle avoidance behaviours, reductions in fear of fear, and frequency of exposure homework. Results: There were no interaction effects between symptom severity or subtle avoidance and outcome. T+ was associated with higher reductions in fear of fear as well as with higher frequency of exposure homework. Frequency of exposure homework mediated the effect of group on outcome. Conclusion: Advantages of therapist-guided exposure as well as frequency of self-exposure might be attributed to higher reductions in fear of fear.

Si le trouble d'anxiété généralisée (TAG) représente une problématique fréquemment rencontrée par les cliniciens dans le réseau de la santé, il demeure pourtant un trouble anxieux pour lequel l'efficacité du traitement reste mitigée. Aussi, certains chercheurs proposent des modèles conceptuels du TAG ou font des ajouts aux traitements cognitivo-comportementaux traditionnels afin de les adapter à cette problématique, à la lumière des connaissances acquises au fil des ans. Le premier article, Modèles conceptuels du trouble d'anxiété généralisée : caractéristiques et applications cliniques, présente les quatre principaux modèles conceptuels du TAG en précisant leurs caractéristiques, le déroulement du traitement et offre une réflexion sur les apports et les faiblesses apparentes pour chacun d'eux. Une adaptation d'un traitement cognitivocomportemental au TAG est également décrite. Tout au long de l'article, un cas typique offre des exemples concrets de l'application clinique des principaux concepts mis de l'avant par les modèles présentés. Ce premier article se termine en identifiant des aspects convergents des divers modèles, dont l'exposition à la source d'anxiété. Le second article, Identification of Recurrent Themes in Imaginal Exposure Scenarios During the Cognitive-Behavioral Treatment of Generalized Anxiety Disorder, rapporte les résultats d'une étude sur les thèmes qui ressortent des scénarios catastrophiques utilisés lors de séance d'exposition dans le traitement d'individus souffrant de TAG. Des cliniciens (N = 28) évaluent le niveau de présence de 26 thèmes dans 29 scénarios d'exposition utilisés auprès d'individus souffrant du TAG, identifient les 3 thèmes les plus représentatifs dans chaque scénario et, à la fin, choisissent les 5 thèmes les plus représentatifs des scénarios qu'ils ont lus. Un thème émerge de façon significative à travers ces 3 niveaux d'analyse : le sentiment d'impuissance face aux événements. D'autres thèmes émergent, à l'un ou l'autre des niveaux d'analyse : la présence de sensations physiques, le sentiment d'être coincé, le sentiment d'incompétence, ainsi que le sentiment d'être incapable de faire face émotivement à un événement. Ces thèmes peuvent orienter les cliniciens dans la création de scénarios d'exposition du TAG. La conclusion présente la convergence possible des différents modèles et de l'utilisation de l'exposition dans le traitement du TAG. Si les visées de l'exposition sont différentes selon les modèles et les traitements adaptés, le cadre d'intervention demeure semblable.

More than 50% of newborns death is due to the sudden infant death syndrome (SIDS). Exposure to cigarette smoke represents the highest risk factor for SIDS. Cardiac bradycardias are observed in most cases of SIDS. The cardiac conduction system is molded by a resorptive degeneration process (apoptosis). Nicotine is known to possess anti-apoptotic effects. Therefore, we hypothesized that nicotine disrupts the maturation of the sinoatrial (SAN) and auriculoventricular (AVN) nodes, which in return can cause arrhythmias leading to SIDS. Methods: Osmotic pumps delivering nicotine were subcutaneously implanted in pregnant rabbits at their second week of pregnancy. We then characterized the level of apoptosis in SAN of newborn rabbits exposed or not to nicotine in utero. Moreover, we did immunofluorescence to localize the sodium channels (Na[subscript v]s) within the SAN. Then, using quantitative PCR, we quantified the expression of Na[subscript v]s in the atria and ventricles of the newborn rabbits' hearts at 0, 7, 14 and 30 days postnatal. Finally, we looked at the effect of isoproterenol on the cardiac sodium channels in rabbits exposed or not to nicotine. Results: Nicotine decreased apoptosis at 7 days postnatal, thus preventing the early development of SAN. At 14 and 30 days when serum nicotine levels dropped to 0 ng/ml, apoptosis reached levels similar to unexposed rabbit hearts at 7 days. Nicotine increased the expression pattern of SCN1A and SCN5A in the right atria of control newborn rabbits. Therefore, at 0 day PN, we observed an increase in the expression of SCN1A, SCN4A and SCN5A of respectively 3, 2 and 15 times. At 7 days PN, I observe an increase of expression of 7, 30 and 64 times for SCN1A, SCN4A and SCN5A respectively. At 14 days PN, I notice an increase in the expression of SCN1A, SCN4A and SCN5A of respectively 2, 3 and 7 times. At 30 days PN, I note an increase of expression of SCN5A by 44 times when exposed to nicotine. Finally, I observe that nicotine removes the effect of isoproterenol on the amplitude of cardiac sodium channels. Conclusion: In conclusion, our study demonstrates that nicotine disturbed the resorptive degeneration process and delays the development of the SAN and regionally perturbed expression of SCN1A, SCN4A and SCN5A. These changes can help explain the conduction disturbances observed in SIDS.