Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2012-09-20T20:04:54Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesHepaticasExposicao.pdf: 2234597 bytes, checksum: 5e5b1e0600a9fb53f88f0a4080ed1ad7 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2012-09-28T12:30:14Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesHepaticasExposicao.pdf: 2234597 bytes, checksum: 5e5b1e0600a9fb53f88f0a4080ed1ad7 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-28T12:30:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesHepaticasExposicao.pdf: 2234597 bytes, checksum: 5e5b1e0600a9fb53f88f0a4080ed1ad7 (MD5) Previous issue date: 2011 / Cebus apella foram expostos a 1,5 ppm de metilmércurio (metilHg) na dieta por 120 dias. Foi investigado a hepatotoxicidade do metilHg, as concentrações no sangue total foram monitoradas a cada 30 dias usando espectrofotômetro de absorção atômica a vapor frio Hg201, as transaminases (ALT e AST) e bilirrubina total (BT) foram dosadas no decorrer da exposição. O fígado foi fixado com formaldeido 10%, e preparado por protocolos da histopatologia. Foi observada diferença significativa entre os grupos exposto e controle, quanto aos níveis de Hgtotal, nos períodos de 60, 90 (P < 0,05) e 120 dias (P < 0,01). A histopatologia revelou esteatose moderada e degeneração hidrópica, um achado comum em exposição ao metilmercúrio em muitas outras espécies. Não foi observada diferença significativa entre os níveis de AST (p= 0.38), ALT (p= 0.83) e BT (p= 0.07) do grupo controle e exposto. A correlação de Pearson com Hgtotal demonstrou correlação negativa ( AST r= -0,7; ALT r=0,07; BT r= -0,3 e p > 0,05), o que sugere a necessidade de novos estudos para esclarecer o nível de alerta da concentração de mercúrio e das dosagens hepáticas. / Cebus apella were exposed to 1,5 ppm methylmercury (methylHg) in the diet for 120 days. Hepatotoxicity was investigated, concentrations of mercury in total blood were monitored each 30 days using atomic absorption spectrometry with cold vapor Hg201, aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) and total bilirubin (BT) were determined. Liver was fixed by formaldehyde 10% and prepared by histopathology protocols. Significant difference was observed in groups exposed and control about total mercury (Hgtotal) in the periods of 60, 90 (P < 0,05) and 120 days (P < 0,01). The histopathology revealed moderate steatosis and hydropic degeneration, common in methylHg exposed in other species. No Significant difference between the levels of AST (p= 0.38), ALT (p= 0.83) and BT (p= 0.07) in groups exposed and control. The Pearson correlation with Hgtotal was negative (AST r= -0,7; ALT r=0,07; BT r= -0,3 e p > 0,05), suggests another studies to clarify the alert levels of mercury concentrations and liver dosages.

Submitted by Natalia Vieira (natalia.vieira@famerp.br) on 2016-05-20T17:39:42Z No. of bitstreams: 1 giovannazanellisilva_dissert.pdf: 2457622 bytes, checksum: 3faf263a6839bd66d93d3bcefc887385 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-20T17:39:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 giovannazanellisilva_dissert.pdf: 2457622 bytes, checksum: 3faf263a6839bd66d93d3bcefc887385 (MD5) Previous issue date: 2015-11-27 / Introduction: Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is characterized by an increase in intracellular content of triglycerides; its prevalence worldwidely is nearly 20-30% of the population. This disease has spectral nature that includes steatosis and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in the absence of significant alcohol consumption. Although NAFLD may remain as a stable disease for longer periods, this condition may progress to advanced stages of cirrhosis and liver cancer. Diabetes Mellitus Type 2, insulin resistance and obesity are important risk factors, among others, for development of NAFLD, and are directly related to sedentary lifestyle and inappropriate eating habits. Thus, alteration in lifestyle, changes in eating habits and regular physical activity play a fundamental role in treating this disease. Aim: To evaluate the effectiveness of hypocaloric diet for the treatment of NASH as well as adherence to treatment. Methods: This is a prospective longitudinal open cohort study, in which 26 NASH patients were divided into 2 group: 15 patients in the control group and 11 patients in the treatment group which were followed up for 6 months. Both groups were diagnosed by liver biopsy. The treatment group was a given lifestyle change program with supervised low-calorie diet (20-25 kcal / kg actual weight / day), monitored exercise, standard treatment of metabolic syndrome and drug maintenance treatment with metformin and N- acetylcysteine. The control group received general guidelines on diet and weight loss, encouragement to practice physical exercise, standard treatment of metabolic syndrome and maintenance of drug treatment with metformin. Criteria for inclusion: patients with at least one of the component of metabolic syndrome; BMI ≥ 25 and ≤ 40 kg /m² and sedentary for at least three months. Criteria for exclusion: other concomitant liver diseases, alcohol intake greater than or equal to 21 drinks / week, or 140 g / day for men and 14 drinks / week or 70g / day for women, medication known to be associated with NAFLD, untreated hypothyroidism or hyperthyroidism, previous bariatric surgery, or uncontrolled psychiatric disorder. Diagnostic criteria: the diagnosis of NASH was done by liver biopsy in patients with steatosis on ultrasound or MRI and at least one risk factor for advanced fibrosis into the period up to one year before entering the study. The lifestyle change program in the treatment group had a weight loss goal of 5% or more of their initial weight within six months. Evaluation criteria: a monthly basis applied the clinical evaluation protocol and on a quarterly basis the laboratorial, according to the following variables: weight, height, body mass index, waist circumference, hip circumference, aminotransferase levels, gamma GT, total cholesterol and fractions, triglycerides. Statistical analysis: the descriptive variables were expressed as frequency, mean or median, standard deviation and variation as applicable. The Student t test and Mann-Whitney test were used for comparative analysis. It was admitted confidence interval of 95% and a significance level of P <0.05. Results: Of the 15 patients enrolled with a diagnosis of NASH who were submitted to nutritional treatment, 12 patients completed the six month follow-up of the study. The average age was 51.42 years ± 8.50, being 08 (66%) women and 04 (33%) men. Of this total, only one patient refused to carry out physical activity. Two (17%) among the 12 participants who completed the six month follow-up reached the percentage of expected weight loss. The average percentage of adaptation to the proposed diet was 82.93% ± 13.51%. Conclusion: The lifestyle change program tested for six months associated with NASH treatment, was not effective for clinical and biochemical improvement even with satisfactory adherence by most patients. Our data point out to the potential role of more restrictive diets and intensive supervision in this context combined with multidisciplinary team for the treatment of NASH. This real-life study produced crucial information for readjustment of the multidisciplinary treatment protocol for patients followed up in the service. / Introducao: A doenca hepatica gordurosa nao alcoolica (DHGNA) e caracterizada pelo aumento do conteudo intracelular de triglicerideos, com prevalencia mundial de aproximadamente 20 a 30% da populacao. Esta doenca tem natureza espectral que engloba esteatose e esteatohepatite nao-alcoolica (NASH), na ausencia de consumo significante de alcool. Embora DHGNA possa permanecer como uma doenca estavel por longos periodos, esta condicao pode progredir para estagios avancados de cirrose e cancer de figado. O Diabetes Mellitus Tipo 2, resistencia a insulina e obesidade sao importantes fatores de risco, dentre outros, para desenvolvimento da DHGNA, e estao diretamente relacionadas ao estilo de vida sedentario e habitos alimentares inapropriados. Dessa forma, alteracao no estilo de vida, mudancas nos habitos alimentares e atividade fisica regular tem papel fundamental no tratamento desta doenca. Objetivo: Avaliar a eficacia da dieta hipocalorica durante o tratamento do NASH, assim como, a adesao ao tratamento instituido. Metodo e Casuistica: Trata-se de um estudo de coorte aberto prospectivo, longitudinal, no qual foram incluidos consecutivamente 26 pacientes, divididos em dois grupos: 15 pacientes no grupo tratamento e 11 pacientes no grupo controle acompanhados durante 6 meses. Ambos tinham diagnostico de NASH por biopsia. O grupo tratamento recebeu programa de mudanca no estilo de vida com dieta hipocalorica supervisionada (20 - 25 kcal/kg de peso atual/dia), exercicio fisico supervisionado, tratamento padrao dos componentes da sindrome metabolica e manutencao de tratamento medicamentoso com metformina e N-acetilcisteina. O grupo controle recebeu orientacoes gerais de dieta e perda de peso, estimulo a pratica de exercicio fisico, tratamento padrao dos componentes da sindrome metabolica e manutencao do tratamento medicamentoso com metformina. Criterios de inclusao: portadores de pelo menos uma caracteristica de sindrome metabolica, IMC . 25 e . 40kg/m2, e sedentarios por no minimo tres meses. Criterios de exclusao: outras doencas hepaticas concomitantes, ingestao alcoolica igual ou superior a 21 doses/semana ou 140g/dia para homens e 14 doses/semana ou 70g/dia para mulheres, medicacao conhecidamente relacionada com DHGNA, hipotireoidismo ou hipertireoidismo nao tratados, pos operatorio de cirurgia bariatrica, compulsao alimentar ou outro disturbio psiquiatrico nao controlado. Criterios diagnosticos: o diagnostico de NASH foi feito por biopsia de figado em pacientes portadores de esteatose ao ultrassom ou ressonancia magnetica e pelo menos um fator de risco para fibrose avancada, no periodo de ate 1 ano antes da entrada no estudo. Programa de mudanca no estilo de vida no grupo tratado teve como meta a reducao minima ou superior a 5% de seu peso inicial no periodo de seis meses. Criterios de avaliacao: aplicado mensalmente o protocolo de avaliacao clinica e trimestralmente o laboratorial, de acordo com as seguintes variaveis: peso, altura, indice de massa corporal, circunferencia abdominal, circunferencia do quadril, niveis de aminotransferases, gama GT, colesterol total e fracoes, triglicerideos. Analise estatistica: as variaveis descritivas foram expressas em frequencia, media ou mediana, desvio padrao e variacao conforme aplicaveis. Foram utilizados os testes t de Student e teste de Mann-Whitney para analises comparativas. Foi admitido intervalo de confianca de 95% e nivel de significancia para P<0,05. Resultados: Dos 15 pacientes incluidos com diagnostico de NASH que foram submetidos ao programa de mudanca no estilo de vida, 12 pacientes concluiram o acompanhamento de 6 meses do estudo. A idade média foi de 51,42 anos ± 8,50, sendo 08 (66%) pessoas do gênero feminino e 04(33%) do gênero masculino. Deste total, apenas um paciente negou a realização de atividade física. Dois (17%) participantes dentre os 12 que concluíram os seis meses de acompanhamento atingiram a porcentagem de perda de peso esperada. A média da porcentagem de adequação à dieta proposta dos participantes do estudo encontrada foi de 82,93% ± 13,51%. Conclusão: O programa de mudança no estilo de vida testado durante seis meses associado ao tratamento do NASH, não foi eficaz para a melhora clínica e bioquímica mesmo com adesão satisfatória pela maioria dos pacientes. Este estudo de vida real produziu informações de fundamental importância para readequação do protocolo de atendimento multidisciplinar dos pacientes em acompanhamento no serviço.

Submitted by Fabíola Silva (fabiola.silva@famerp.br) on 2018-01-08T16:01:25Z No. of bitstreams: 1 viniciusdelimafreitas_tese.pdf: 8494219 bytes, checksum: 35b61ce25b380b2ebf2433cf44ff18e5 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-08T16:01:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 viniciusdelimafreitas_tese.pdf: 8494219 bytes, checksum: 35b61ce25b380b2ebf2433cf44ff18e5 (MD5) Previous issue date: 2017-05-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Introduction: The prevalence of hepatic steatosis and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the Brazilian population is not known, and there are few studies about this disease in the country. Lifestyle modification, including physical activity and exercise are first line recommendation for the tratment of patients with NAFLD. Aim: To evaluate the efficacy of the Supervised physical activity and exercise program on-site and distance-supervised with duration of 12-month for patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Methods: This is a prospective, longitudinal, open cohort study including consecutive patients who had a histological diagnosis of NASH in the last 12 months and who were followed up at the outpatient NAFLD clinic. Exclusion criteria were: patients with concomitant liver diseases who could lead to steatosis; history or active significant alcohol intake such as equal or greater than 210g / week for men and 140g / week for women; drugs known to be related to NAFLD; untreated hypo or hyperthyroidism; pevious bariatric surgery; obesity equal or greater than grade III; binge eating or other uncontrolled psychiatric disorder. The patients were studied withing a pre-stated protocol study including clinical and laboratory evaluation, as well as the Baecke questionnaire and the six minute walk test (6MWT), before and after participation in the physical conditioning program. Descriptive statistics, Student's tes and the Mann-Whitney test, were performed for parametric and non-parametric variables as apropriated. The significance level adopted was p-value >0.05. Results: From the 15 included patients, three of them did not complete the multidisciplinary program during the 12-month study period. Thus, the total sample analyzed was 11 patients, that is, 73.33% of included patients. The 5% goal for body weight loss was not reached, however low density lipoprotein (LDL) presented significant reduction at the end of the study (p = 0.0130). The distance-supervised program was chosen by all patients and walking was the main physical activity (66.67%), followed by soccer. The 6-min walk distance (6MWD) was sgnificantly higher at trhee and six month when compared with basal distance at the entry of the study. Conclusion: The distancesupervised physical activity and exercise program had high adherence and was effective in improving the functional capacity for patitients with NASH. On the other hand, there was partial improvement for biochemical and antropometric variables. Aditionally, this is a distance-supervised life-style modification program with low cost and high potential cost-benefit for patients with DHGNA and NASH attended on the National Health System. / Introdução: A prevalência da Esteatose Hepática (EH) e da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) na população brasileira não é conhecida, e são poucos os estudos sobre esta doença no país. A mudança no estilo de vida representa a principal recomendação para o tratamento da DHGNA, assim, a atividade física e o exercício físico são ferramentas eficientes no combate à dislipidemia e acúmulo de gordura no fígado. Objetivo: Avaliar os efeitos do programa de condicionamento físico supervisionado in loco e supervisionado à distância com duração de 12 meses em pacientes com Esteatohepatite não alcoólica (NASH). Casuística e Método: Trata-se de um estudo de coorte aberto prospectivo, longitudinal, no qual foram estudados, pacientes em acompanhamento nos ambulatórios de DHGNA do Hospital de Base de São José do Rio Preto, que tiveram o diagnóstico histológico de NASH nos últimos 12 meses. Os critérios de exclusão apresentados foram: pacientes com outras doenças hepáticas concomitantes que possam cursar com esteatose; história prévia de ingestão alcoólica igual ou superior a 210g/semana para homens e 140g/semana para mulheres; medicação conhecidamente relacionada com a etiologia de DHGNA; hipotireoidismo ou hipertireoidismo não tratado; pós-operatório de cirurgia bariátrica; obesidade maior ou igual ao grau III; compulsão alimentar ou outro distúrbio psiquiátrico não controlado. Os pacientes foram analisados em protocolo de avaliação clínica e laboratorial, como o questionário de Baecke e o Teste de Caminhada de 6 minutos (TC6), antes e após a participação no programa de condicionamento físico em estudo. A estatística descritiva foi composta pelas variáveis paramétricas e não paramétricas (média, desvio padrão). As comparações entre os valores basais e, após a intervenção do programa de condicionamento físico foram efetuadas pelo teste t de Student (dados pareados) e teste não paramétrico de Mann-Whitney, com nível de significância (valores de p) inferior a 0,05. Resultados: Dos 15 pacientes incluídos no estudo, três pacientes não concluíram o programa multidisciplinar no período de 12 meses. Assim, a amostra total analisada foi de 11 pacientes, isto é, 73,33% dos incluídos no estudo. O programa supervisionado a distância foi escolhido por todos os pacientes avaliados tendo a caminhada como atividade física mais praticada (66,67%), seguido do futebol. A meta de perda de 5% do peso corporal não foi atingida ao final do estudo, e a lipoproteína plasmática de baixa densidade (LDL) apresentou redução significante (Tempo 4, p=0,0130) durante o estudo. A Distância Percorrida no Teste (DTC6) foi maior nos Tempos 1 e 2 quando comparado ao Tempo 0, com diferença significante (p < 0,05). Conclusão: O programa de condicionamento físico supervisionado à distância teve alta adesão e foi eficaz para a melhora da capacidade funcional de pacientes com NASH. A melhora foi parcial para os parâmetros bioquímicos e antropométricos. Adicionalmente, este programa de condicionamento físico, monitorado à distância, tem baixo custo e é de facil implantação no Sistema Único de Saúde, com alto potencial de custo-benefício para pacientes com DHGNA e NASH, que poderão ser maiores a longo prazo.

A esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) apresenta maior efluxo hepático de glicose e hiperglicemia. Estudamos o papel da hiperglicemia e as alterações do metabolismo da glicose em fígado de camundongos obesos (MSG) com EHNA, tratados com dieta hiperlipídica (DH) ou florizina. No fígado dos MSG, independentemente da DH, observou-se: 1) diagnóstico de EHNA; 2) aumento dos mRNAs Tnfa, Il6 e Rela; 3) aumento dos mRNAs Slc2a2, Pck1, G6pc e suas proteínas GLUT2, PEPCK e G6Pase; 4) redução do mRNA Gck e sua proteína GCK; 5) aumento do glicogênio e efluxo de glicose; 6) resistência insulínica, hiperinsulinemia, hiperglicemia; e 7) aumento na atividade dos fatores transcricionais HNF4A, HNF3B, HNF1A e NFKB. A florizina: 1) normalizou a glicemia; 2) atenuou a EHNA; e 3) reverteu as alterações relacionadas ao metabolismo de carboidrato e do efluxo de glicose. A EHNA aumenta a expressão do GLUT2 e das enzimas gliconeogênicas, promovendo maior efluxo de glicose e hiperglicemia. Essas alterações revertem pela queda glicêmica, revelando a hiperglicemia como fator etiopatogênico. / The non-alcoholic steatohepatitis (NASH) has higher hepatic glucose efflux and hyperglycemia. We studied the role of hyperglycemia and glucose metabolism in liver of obese mice (MSG) with NASH treated with high fat diet (HFD) or phlorizin. In the liver MSG independently of HFD, we observed: 1) diagnosis of NASH; 2) increased TNFa, IL6 and Rela mRNAs; 3) increased Slc2a2, pCK1, G6pc mRNAs and their GLUT2, PEPCK and G6Pase proteins; 4) reduction of GCK mRNA and its protein GCK; 5) increased glycogen and glucose efflux; 6) insulin resistance, hyperinsulinaemia, hyperglycaemia; and 7) increased activity of transcription factors HNF4A, HNF3B, HNF1A and NFKB. The phlorizin: 1) normalized blood glucose; 2) attenuated NASH; and 3) reversed the changes related to carbohydrate metabolism and glucose efflux. The NASH increases the expression of the GLUT2 and gluconeogenic enzymes, promoting higher glucose efflux and hyperglycemia. These changes are reversed by glycemic fall, revealing hyperglycemia as pathogenetic factor.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-07-28T15:03:09Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) ISABELLA PATRICIA-MESTRADO PATOLOGIA.pdf: 1866499 bytes, checksum: 56868ee15a2911b95078214561f5319b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-28T15:03:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) ISABELLA PATRICIA-MESTRADO PATOLOGIA.pdf: 1866499 bytes, checksum: 56868ee15a2911b95078214561f5319b (MD5) Previous issue date: 2016-01-17 / CAPEs / Várias culturas tratam alguns alimentos como remosos, pois em determinados estados fisiológicos ou patológicos do organismo, aparentemente eles são capazes de estimular uma maior uma maior proliferação de células de defesa, o que pode levar a uma exacerbação do processo inflamatório, e consequentemente danos teciduais, ou até mesmo interferindo diretamente na recuperação clínica no pós- operatório. Entre esses alimentos temos a carne suína e o camarão. Nesse contexto o presente trabalho visa avaliar dietas a base de camarão, carne suína e caseína sobre a histofisiologia do fígado a partir de um modelo de infecção experimental induzido pela Salmonella entérica serovar Typhimurium. Para tal foram utilizados 55 ratos machos Wistar, em dois grupos: grupo nutricional controle (dieta Presence, carne suína, camarão e caseína) e o grupo nutricional infectado por Salmonella Typhimurium que ficaram em observação durante 6 e 48 horas após a infecção. Cada animal recebeu diariamente sua dieta correspondente durante 30 dias. Após 30 dias de dietas, os animais foram eutanasiados e em seguida, foi retirado o fígado para realização do estudo histopatológico. Os resultados obtidos mostraram que o grupo nutricional tratado com a dieta de caseína, foi observada a presença de uma quantidade razoável de gordura, caracterizando esteatose moderada, sem presença de células inflamatórias, e os animais tratados com a dieta de camarão e a dieta suína, foi observado esteatose hepática dos tipos micro e macrovesicular sem presença de células inflamatórias. No grupo nutricional infectado foi observado à presença de infiltrado de células mononucleares, como macrófagos, linfócitos e de polimorfonucleares como os neutrófilos, nos grupo de 6h apresentaram pouco infiltrado de células mononucleares no espaço periportal e nos grupos com 48h, o infiltrado de células mononucleares, apresentou-se mais difuso e intenso. De acordo com a contagem de células mononucleares nas regiões periportais verificou-se que o grupo PRESi-6h/ PRESEi-48h apresentou média menor do que os demais grupos (média = 12,4 para 6 h e média = 35,4 para 48 h) e o grupo com maior média de células inflamatórias, às 6 e 48 horas após a infecção, foi o do grupo SUIi (média = 83,8 e média = 145,0 respectivamente). O trabalho mostrou que nos grupos tratados com diferentes dietas protéicas hipercalóricas foram capazes de causar danos ao tecido hepático (esteatose) favorecendo um processo inflamatório no local. / Various cultures treat some foods such remosos because in certain physiological and pathological states of the organism, they apparently are capable of stimulating an increased greater proliferation of immune cells, which can lead to exacerbation of the inflammatory process, and thus tissue damage, or even directly interfering with clinical recovery in the postoperative period. Among these foods we have pork and shrimp. In this context, the present study aims to evaluate diets shrimp base, pork and casein on histophysiology liver from an experimental infection model induced by Salmonella enterica serovar Typhimurium. To this end they were used 55 male Wistar rats in two groups: control group nutritional (dietary Presence, pork, shrimp and casein) and nutritional infected with Salmonella Typhimurium group that remained under observation for 6 and 48 hours after infection. Each animal received daily its corresponding diet for 30 days. After 30 days of diet, the animals were euthanized and then the liver was removed for histopathology embodiment. The results showed that the nutritional group treated with the casein diet, the presence of a reasonable amount of fat was observed, characterizing mild steatosis without the presence of inflammatory cells, and animals treated with shrimp diet and swine diet hepatic steatosis was observed type of micro and macrovesicular no presence of inflammatory cells. In infected nutritional group was observed the presence of infiltrate of mononuclear cells, such as macrophages, lymphocytes and polymorphonuclear leukocytes such as neutrophils, 6h group showed little infiltration of mononuclear cells in the periportal area and in groups with 48h, the infiltration of mononuclear cells, presented is more diffuse and intense. According to the mononuclear cell count in the periportal regions it has been found that the group PRESI-6h / 48h-Presei had an average lower than the other groups (mean = 12.4 mean = 6 h 35.4 48 h) and the group with the highest average of inflammatory cells at 6 and 48 hours after infection, was the SUIi group (mean = mean = 83.8 and 145.0 respectively). The study showed that in the groups treated with different Hypercaloric protein diets were able to cause damage to the liver tissue (steatosis) favoring an inflammatory process in place.

Orientador: Licio Augusto Velloso / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T08:42:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Albuquerque_GabrielaGiraode_D.pdf: 1649056 bytes, checksum: 5f50462f0ce9c30dfa336c07fbd9d35b (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A prevalência global de diabetes mellitus do tipo 2 vem aumentando rapidamente em paralelo ao aumento do número de casos de obesidade. Entretanto, os métodos terapêuticos empregados para esta doença permanecem insatisfatórios. Existem drogas potencializadoras das ações da insulina e fármacos que estimulam a secreção de insulina, no entanto nenhum medicamento atualmente disponível é capaz de corrigir simultaneamente todas as disfunções envolvidas na gênese do diabetes mellitus tipo 2, além disso, a maior parte destes, perde a eficácia depois de alguns anos de evolução da doença. Dessa forma os desafios para as novas drogas sensibilizadoras e estimuladoras da secreção de insulina será oferecer uma eficácia equivalente às drogas disponíveis, com menor número de efeitos colaterais e ação mais estável. Estudos recentes têm revelado que o coativador de transcrição gênica PGC-1alfa está associado com a regulação da gliconeogênese hepática e secreção de insulina. Sendo a proteína PGC- 1alfa uma importante co-ativadora de fatores de transcrição, e visto que sua inibição parcial provoca uma melhora geral no quadro de DM2, decidimos investigar os efeitos da inibição de PGC-1alfa em modelos animais de obesidade e DM2. Os resultados mostraram que a inibição de PGC-1alfa, através de um oligonucleotídeo antisense (PGC-1aAS), em animais obesos e diabéticos provoca aumento na secreção de insulina em cultura e in vivo e reduz os níveis glicêmicos sem provocar hipoglicemia. Além disso, há aumento no consumo de glicose, medido por clamp euglicêmicohiperinsulinêmico e redução da produção hepática de glicose. Ainda, a inibição da PGC-1alfa causou reversão da esteatose hepática induzida por dieta e pelo uso de etanol. Isso foi acompanhado pelo aumento da fosforilação e ativação da enzima Akt e pela fosforilação/inativação do fator de transcrição FOXO1 promovendo melhora da ação molecular da insulina no fígado. Assim, concluímos que a inibição da expressão de PGC-1alfa pode ser um método terapêutico de interesse para o tratamento de diabetes mellitus do tipo 2 e condições metabólicas afins. / Abstract: Type 2 diabetes mellitus is one of the most prevalent and threatening diseases in modern societies. Nevertheless, the therapeutic approaches currently used are insufficient to promote adequate metabolic control of the disease. There are a number of drugs that increase insulin secretion and also drugs that enhance insulin action. However, no compound currently available is capable of simultaneously correcting insulin secretion and action defects present in diabetes. Recent data has provided evidence for the role of the co-activator of gene transcription, PGC-1alfa, on the control of insulin secretion and hepatic glucose production. Therefore, we have decided to evaluate the effects of an antisense oligonucleotide compound designed to inhibit PGC-1alfa expression, on the control of diabetes mellitus in distinct animal models. Our results show that the inhibition of PGC-1alfa increases insulin secretion in diabetic and obese animals without leading to hypoglycemia. In addition, the compound increased glucose action in peripheral tissues, improved glucose clearance during an euglycemic-hyperinsulinemic clamp and reduced hepatic glucose production. Finally, the inhibition of PGC-1alfa expression improved hepatic steatosis induced by ethanol and high-fat diet, which was accompanied by increased insulin signal transduction through the Akt/FOXO1 signaling pathway. We conclude that the inhibition of PGC-1alfa may be a potentially useful alternative for the treatment of type 2 diabetes mellitus and associated metabolic dysfunctions. / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Fisiopatologia Medica

A administração de deidroepiandrosterona (DHEA) tem resultado em efeitos anti-diabetogênicos em animais de experimentação e no homem. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito do DHEA sobre a função vascular em aorta e resistência periférica à insulina em roedores fêmeas ovariectomizadas (modelo experimental de menopausa - OVX). O tratamento com DHEA em ratas OVX, embora não levou a nenhuma alteração da composição corporal, induziu a uma redução na pressão arterial sistólica e disatólica, além de uma melhora na função vascular, aumentando a resposta à ACh e reduzindo a resposta à fenilefrina. Isso foi associado a uma redução do estresse oxidativo e inflação na aorta das ratos OVX. Para estudo da resistência à insulina foram utilizadas camundongos fêmeas OVX alimentadas com dieta hiperlipídica. O tratamento com DHEA nesses animais levou a uma redução do percentual de gordura corporal, provavelmente devido a uma redução da ingestão calórica. Também foi observado um aumento da sensibilidade à insulina nos animais tratados com DHEA, associado a uma redução do acúmulo ectópico de lipídios (fígado e músculo). Concluímos que o DHEA pode ser uma possível altenativa de tratamento, ao invés de estradiol, em mulheres na menopausa, já que ele é capaz de melhorar a função vascular e perfil metabólico em modelo experimental de menopausa. / Dehydroepiandrosterone (DHEA) treatment has resulted in anti-diabetogenic effects in both animals and humans. The aim of this study was to evaluate the effect of DHEA on vascular function in the aorta and peripheral insulin resistance in ovariectomized female rodents (experimental model of menopause - OVX). Although DHEA treatment in OVX rats did not lead to any change in body composition, it induced a decrease in blood pressure, and an improvement in vascular function, increasing the ACh response and reduces the response to phenylephrine. This was associated with a reduction in oxidative stress and inflammation in the aorta of OVX rats. For the study of insulin resistance it was used OVX female mice fed with high fat diet. DHEA treatment in these animals led to a reduction in body fat percentage, probably due to a reduction in caloric intake. It was also observed an increase in insulin sensitivity in animals treated with DHEA, associated with a reduction in ectopic fat (liver and muscle) accumulation. We conclude that DHEA may be a possible alternative treatment instead of estradiol, in postmenopausal women, since he is able to improve vascular function and metabolic profile in an experimental model of menopause.

INTRODUÇÃO: A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) é atualmente a forma mais comum de doença hepática. Sem fisiopatologia totalmente esclarecida, apresenta-se na forma de esteatose, até formas mais avançadas denominadas Esteatohepatite não alcoólica (EHNA). Citocinas como TNF-, são frequentemente mensuradas em EHNA, diferente da IL-6 e IL-10. MÉTODOS: Pacientes moderadamente obesos (n=80) com histologia apresentando esteatose (n=29) e EHNA (N=51). Níveis de citocinas séricas foram dosadas. O objetivo foi correlacionar a correlação das citocinas com esta população. RESULTADOS: Pacientes diabéticos tendem a ser mais associados com EHNA (52.5% vs 41.4%, P=0.015), sem diferença na idade, gênero ou IMC considerando esteatose. Para a população total, não houve diferenças significantes entre as citocinas, incluindo TNF- e IL-6. Em paciente diabéticos, todas as citocinas tenderam à diminuir na EHNA, especialmente IL-10(P= 0.000). A citocina IL-10 correlacionou-se com o índice HOMA (P=0.000) e outras variáveis de homeostase no diabetes, representando assim, um marcador importante nesta doença. CONCLUSÕES: 1) Em geral, ocorrem mudanças inconsistentes nas citocinas quando comparados os pacientes com esteatose.2) Em contraste, baixa regulação da IL-6 e IL- 10 foram persistentes em pacientes diabéticos com NASH. 3) Hipertensão Arterial não apresentou alteração nessas circunstâncias.4) IL-10 manteve forte correlação com os índices de metabolismo glicêmico. 5) TNF- não pode ser responsabilizado pelo dano hepático progressivo, pois seus valores não aumentaram na EHNA.6) Investigação da IL-10 e outras citocinas contra reguladoras são necessárias neste contexto e merecem mais estudos. / Background: Fatty liver disease is a problem of obesity in the morbid modality and even more so in nonbariatric candidates, who rely on clinical treatment only. TNF- has been frequently measured in steatohepatitis (NASH) with or without diabetes, but less in known about IL-6 and IL-10. Methods: Moderately obese patients (n=80) with histologically proven Steatosis (n=29) and NASH (n=51) were recruited. Serum levels of cytokines were documented along with clinical information. The aim was to identify the correlates of such biomolecules in a stable population.Results: Diabetes tended to be more associated with NASH (52.5% vs 41.4%, P=0.015), with no difference of age, gender or BMI regarding steatosis . For the entire population cytokine changes were not significant., including TNF- and IL-6. In diabetics only, all markers tended to diminish with NASH, especially IL-10 (P= 0.000). IL-10 correlated with HOMA index (P=0.000) and other variables of glucose homeostasis in diabetes, thus representing a major marker of the disease.Conclusions: 1)Generally inconsistent changes in pro- and antiinflammatory cytokines occurred when NASH was globally compared to steatosis. 2) In contrast, downregulation of IL-6 and IL-10 was perceived in diabetics with NASH. 3) Arterial hypertension did not play a role in these circumstances. 4) IL-10 maintained strong correlations with glucose metabolism indices. 5) TNF- could not be incriminated for progressive liver damage, as values failed to increase in NASH. 6) Investigations of IL-10 and other counterregulatory cytokines are lacking in this context and deserve further studies.

Introdução: A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) tem sido considerada atualmente a forma mais comum de doença hepática no mundo ocidental, relacionada principalmente ao aumento da prevalência da obesidade. A DHGNA abrange um largo espectro de doença, desde casos de esteatose simples até esteato-hepatite (ENA) e fibrose, podendo evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC). Embora se conheçam os fatores predisponentes para o desenvolvimento da ENA, sua patogênese, assim como tratamento eficaz, permanecem pouco conhecidos. Yo Jyo Hen Shi Ko (YHK), produto derivado do Henshiko, é formado por 4 ingredientes: Panax pseudo ginseng, Eucommia ulmoides, Polygonati rhizoma, e Licorice root. Estes compostos que apresentam propriedades antioxidantes, hepatoprotetoras, hipoglicemiantes e hipolipemiantes. Objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do YHK na ENA em camundongos obesos (ob/ob). Métodos: ENA foi induzida em camundongos ob/ob, machos, pesando 40-50g, com 8 semanas de vida, por meio de dieta deficiente em colina e metionina (DCM) ou dieta hiperlipídica (H) durante 4 semanas. Os animais foram distribuídos aleatoriamente por meio de tabela de classificação seqüencial randomizada em 5 grupos, com 5 animais em cada grupo: 1) Grupo DCM: submetidos à dieta em pó, deficiente em colina e metionina por um período de 4 semanas associada a 0,3 mL de solução fisiológica por meio de gavagem diária; 2) Grupo DCM tratado com YHK: submetidos à dieta em pó, deficiente em colina e metionina por um período de 4 semanas associada à solução de YHK (Kyotsu,Yokyo, Japan) (20mg/kg/dia diluída em 0,3mL de solução fisiológica) administrados diariamente por gavagem; 3) Grupo H: submetidos à dieta em pó, hiperlipídica, por 4 semanas associada a 0,3 mL de solução fisiológica diariamente por meio de gavagem; 4) Grupo H tratado com YHK: submetidos à dieta hiperlipídica por um período de 4 semanas associada a solução de YHK (Kyotsu, Yokyo, Japan) (20mg/Kg/dia diluída em 0,3mL solução fisiológica) administrados diariamente por gavagem; 5) Grupo C: submetidos à dieta padrão NUVILAB CR1 (NUVITAL Industria Brasileira Ltda.) por um período de 4 semanas associada a 0,3 mL de solução fisiológica diariamente por meio de gavagem. O diagnóstico histológico de DHGNA e ENA foi determinado segundo a classificação padronizada pelo \"Pathology Committee of the NASH Clinical Research Network\", que designou e validou as características histológicas e um sistema de escore de atividade para DHGNA. Resultados: Os animais das dietas DCM e H não tratados com YHK desenvolveram moderada esteatose macro e microgoticular, balonização hepatocelular e infiltrado inflamatório misto. Com a adição de YHK, ocorreu uma redução na esteatose e inflamação em ambas as dietas. No que se refere à bioquímica hepática, as aminotransferases reduziram-se significativamente em ambos os grupos tratados com o YHK. Associadamente observou-se perda de peso significativa nos camundongos tratados com o YHK em ambas as dietas empregadas (DCM e H) (p<0,05), embora a ingestão alimentar não tenha sido diferente entre os grupos. A redução da ENA e das concentrações de aminotransferases associou-se à redução do estresse oxidativo hepático, avaliado pela diminuição na lipoperoxidação no tecido hepático (redução do MDA - Malonaldeído). Contudo, a glutationa reduzida (GSH) só sofreu redução significativa no grupo da dieta DCM que usou o YHK. Conclusões: Yo Jyo Hen Shi Ko (YHK) inibiu o desenvolvimento da ENA experimental induzida por dieta deficiente em colina e metionina (DCM) e hiperlipídica (H), reduziu as concentrações séricas das aminotransferases e reduziu os parâmetros de estresse oxidativo hepático nesses dois modelos experimentais. Futuros estudos serão necessários para elucidar melhor, o mecanismo de hepatoprotetor do YHK. / Background: Oxidative stress plays a role in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Yo Jyo Hen Shi Ko (YHK) is a complex compound purported to reduce reactive oxygen species (ROS) by blocking the propagation of radical-induced reactions. Aim: The aim of this study was to evaluate the role of the effect of YHK in experimental NASH. Methods: NASH was induced in male ob/ob mice by a high-fat (H) diet or methionine/choline deficient (MCD) diet for 4 weeks. YHK-treated animals received YHK solution orally (20 mg/kg/day) in both experimental diets (n = 5; each group) while control animals received only vehicle. Results: The MCD and H groups developed moderate diffuse macrosteatosis, hepatocellular ballooning, and a diffuse inflammatory infiltrate. With the addition of YHK, there was a marked reduction in macrosteatosis in both groups. This was associated with decreased lipoperoxide and reduced glutathione (GSH) concentrations as well as reduced serum aminotransferases and improved histological markers of inflammation. These changes were also associated with weight loss in the MCD+YHK group and diminished weight gain in the H+YHK group. Conclusion: YHK therapy blunts the development of macrosteatosis in these models of NASH and significantly reduces markers of oxidative stress. YHK also diminishes weight gain in this obesity prone model. Our findings warrant further study on the mechanisms involved with these effects.

Orientadores: Gabriel Hessel, Antônio Azevedo Barros Filho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T14:11:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gobato_AmandaOliva_M.pdf: 1670320 bytes, checksum: 56fdc5f99e019be77ae96f2a44e8ebef (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: A prevalência da obesidade tem aumentado rapidamente nas ultimas décadas. A preocupação com a obesidade na infância e adolescência relaciona-se ao desenvolvimento das comorbidades e das complicações geradas pelo excesso de peso. A prevenção e vista como a melhor estratégia para reter o continua aumento da prevalência da obesidade. Objetivos: 1. Verificar a prevalência da síndrome metabólica (SM) e da resistência a insulina (RI) em adolescentes obesos e correlacioná-los aos diferentes indicadores bioquímicos, antropométricos e de composição corporal. 2. Descrever a prevalência da esteatose hepática (EH) diagnosticada por ultrassonografia abdominal (US) e avaliar o desempenho de indicadores bioquímicos, antropométricos e de composição corporal para identificar a esteatose hepática em adolescentes obesos. Métodos: Estudo transversal com 79 adolescentes obesos de 10 a 18 anos. A EH foi diagnosticada por US quando o contraste hepatorenal apresentava-se moderado ou intenso e/ou diferença no histograma >8 em relação ao córtex do rim direito. A SM foi diagnosticada segundo os critérios de Cook et al (2003) e a RI pelo índice de HOMA-IR para valores >3,16. Os indicadores antropométricos e de composição corporal avaliados foram: índice de massa corporal (IMC), % gordura corporal circunferência abdominal (CA) e gordura subcutânea. Foram dosadas as enzimas hepaticas: aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamiltransferase (GGT) e fosfatase alcalina (FALC), glicemia e insulina de jejum e perfil lipidico. A analise de Curvas ROC foi utilizada para avaliar o desempenho dos indicadores antropométricos, bioquímicos e a % gordura corporal em identificar adolescentes com EH, o IMC e a CA em identificar a RI e a SM. Resultados: A SM foi diagnosticada em 45,5% dos pacientes e a RI em 29,1%. A RI apresentou associação com o HDL-colesterol e com a SM e se correlacionou com todos os indicadores antropométricos e de composição corporal avaliados. Na avaliação dos pontos de corte, os valores de 23,5 e 36,3% acima do valor de referencia do IMC mostraram-se capazes em identificar a RI e a SM. O melhor ponto de corte da CA para identificar a RI foi de 40%. A EH esteve presente em 16 pacientes (20,3%). A GGT e o HOMA-IR mostraram ser bons indicadores na predição da EH, com ponto de corte de 1,06 vezes acima do valor de referencia para a GGT e 3,28 para o HOMA-IR. Os indicadores antropométricos, % gordura corporal, perfil lipidico, glicemia e AST não apresentaram resultados significantes. Conclusão: A prevalência de EH em adolescentes obesos foi de 20,3%. Todos os indicadores antropométricos e de composição corporal avaliados apresentaram correlação com a RI e apenas o IMC se correlacionou com a SM. O IMC mostrou-se o indicador antropométrico mais efetivo na identificação da RI. Pacientes com elevação de GGT e/ou com HOMA-IR devem ser submetidos ao exame de US com grande probabilidade de se obter como resultado a EH / Abstract: Background: Obesity prevalence has increased rapidly in recent decades. The concern with obesity in childhood and adolescence is related to the development of comorbidities and complications generated by excess weight. Prevention is seen as the best strategy for retaining the continuous increase in obesity prevalence. Objectives: 1. to verify metabolic syndrome (MS) and insulin resistance (IR) prevalence in obese adolescents and correlate them with different biochemical, anthropometric and body composition indicators. 2. To describe hepatic steatosis (HS) prevalence diagnosed by abdominal ultrasound (AU) and evaluates the performance of biochemical, anthropometric and body composition indicators to identify hepatic steatosis in obese adolescents. Methods: A transversal study comprising 79 obese adolescents aged 10-18 years. HS was diagnosed by AU when hepatorenal contrast presented moderated or intense and/or there was a difference greater than 8 in relation to the right kidney cortex in histogram. MS was diagnosed according to the criteria by Cook et al (2003) and IR, by using the homeostatic model assessment (HOMA) index for values greater than 3.16. The following anthropometric and body composition indicators were evaluated: body mass index (BMI), body fat percentage, abdominal circumference (AC) and subcutaneous fat (SF). Hepatic enzymes - aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gamma-glutamyltransferase (GGT) and alkaline phosphatase (FALC) -, glycemia, fasting insulin and lipid profile were measured. ROC Curve analysis was used for accessing the performance of biochemical, anthropometric and body composition indicators, which identified adolescents with HS; BMI and AC identified IR and MS. Results: MS was diagnosed in 45.5% of patients, and IR, in 29.1%. IR showed association with HDL-cholesterol and MS, correlating with all evaluated anthropometric and body composition indicators. In the evaluation of cutoff points, values of 23.5 and 36.3% above the BMI reference value showed capable of identifying IR and MS. The best cutoff point of AC to identify IR was of 40%. Sixteen patients (20.3%) were diagnosed with HS. GGT and HOMA-IR showed to be good indicators in predicting HS, with cutoff point of 1.06 times above the reference values for GGT and 3.28 for HOMA-IR. Anthropometric, body fat percentage, lipid profile, glycemia xi and AST did not present significant results. Conclusion: The HS prevalence in obese adolescents was of 20.3%. All evaluated anthropometric and body composition indicators presented correlation with IR, and only BMI showed correlation with MS. BMI showed to be the most effective anthropometric indicator in identifying IR. Patients with elevation of GGT and/or HOMA-IR should be submitted to US examination with great probability of obtaining HS as a result / Mestrado / Saude da Criança e do Adolescente / Mestra em Ciências