A gonorréia permanece até os dias atuais como um problema de saúde pública. A resistência plasmidial à penicilina, em cepas de Neisseria gonorrhoeae, constitui um problema crescente, preocupando autoridades sanitárias em todo o mundo. O conhecimento das características epidemiológicas e da dinâmica destas cepas na população é imperativo, para o sucesso de intervenções de combate e controle da gonorréia no Brasil e no mundo. Os fenômenos de instalação, manutenção e propagação da Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase são ainda pouco conhecidos. Este trabalho estudou as características fenotípicas (comportamento de sensibilidade às drogas antimicrobianas, características do plasmídio de resistência, auxotipo e sorotipo), da Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase (NGPP), objetivando fornecer conhecimentos quanto aos fenômenos de instalação, manutenção e propagação destas cepas, de forma a contribuir com o programa de combate e controle da gonorréia na cidade de São Paulo e no Brasil. Foram estudadas 15 cepas de Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase (NGPP) e 50 de Neisseria gonorrhoeae não produtora penicilinase (não NGPP), isolados no serviço de Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST) da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, no período de abril de 1985 a abril de 1990. Com uma incidência de 3,11 por cento de cepas de NGPP, os resultados permitiram colaborar para formação de perfil epidemiológico das cepas produtoras de penicilinase na cidade de São Paulo. Quanto as características de sensibilidade aos antimicrobianos, foram observados altos níveis de resistência a tetraciclina. As demais características fenotípicas, plasmídios, auxotipo e sorotipo, demonstram que a cidade de São Paulo é uma região geográfica \"aberta\" ao fenômeno de \"importação\", tendo sido observadas características epidemiológicas descritas em várias outras localidades no mundo. Os resultados obtidos neste trabalho reforçam a necessidade da instalação de um programa de vigilância epidemiológica, visando manter sob controle a dinâmica da Neisseria gonorrhoeae, colaborando com o programa de combate e controle da gonorréia na cidade de São Paulo e no Brasil. / Gonorrhoea has been considered as a public health problem up to these days. The plasmid penicilin resistance, in Neisseria gonorrhoeae strains, is an increasing problem which concerns authorities from the whole world. The Knowledge on the epidemiological characteristics and on the dynamics of these strains in the populations is extremely important for the success of interventions and gonorrhoea contrai programmes in Brazil and in the world. The onset phenomena, maintenance and proliferation of the penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (PPNG) are not well known yet. This study presents the phenotype characteristics (sensibility to antimicrobial drugs, plasmid resistance characteristics, auxotype and serotype) of the PPNG. The objectives of the study are to contribute to the knowledge related to the onset phenomena, maintenance and proliferation of these strains, so that we can contribute to the gonorrhoea contrai programme in the city of São Paulo and in Brazil. We studied 15 strains of penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (PPNG) and 50 of non penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (non PPNG), which were isolated in the Sexually Transmitted Disease Service of the Faculty of Public Health of the University of São Paulo, from April 1985 to April 1990. With an incidence rate of 3.11 per cent of Neisseria gonorrhoeae, the results allowed us to design an epidemiological profile of the penicilin producing strains in São Paulo. Regarding the antimicrobial sensibility characteristics, we observed high leveis of resistance to tetracycline. The other phenotype characteristics (plasmid, auxotype, and serotype) show that the city of São Paulo is a geographic region open to \"importation\" phenomenon, since we have observed epidemiologic charactéristics described in several places in the world. The results of this reinforce the necessity of setting up an epidemiological surveillance programme with the objective of controlling the Neisseria gonorrhoeae dynamics and, in this way, to colaborate with the gonorrhoea control programme in the city of São Paulo and in Brazil.

INTRODUÇÃO: O Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) é um transtorno heterogêneo de etiologia desconhecida. Um mesmo paciente pode ter diversos sintomas obsessivo-compulsivos (SOC) e diferentes pacientes podem ter SOC completamente diferentes entre si. Esta heterogeneidade reduz as chances de identificação de genes específicos relacionados ao transtorno. Diversos estudos utilizaram abordagens categoriais ou dimensionais com o objetivo de caracterizar subgrupos mais homogêneos de pacientes. O estudo de pares de irmãos pode contribuir com a caracterização fenotípica de componentes familiais do TOC. Este estudo teve como objetivo avaliar a correlação e concordância de algumas características clínicas do TOC em pares de irmãos concordantes para o diagnóstico de TOC: idade de início dos SOC, expressão de transtornos de tiques (TTs) e expressão de dimensões de SOC. MÉTODO: Quarenta irmãos com TOC (18 famílias) foram avaliados por psiquiatras e psicólogos. Famílias com dois ou mais irmãos com diagnóstico de TOC foram incluídas. Estas famílias foram indicadas por clínicas especializadas, pertencentes ao Consórcio Brasileiro de Transtorno Obsessivo-Compulsivo (http://www.protoc.com.br/portal/ctoc/), onde ao menos um dos irmãos recebia tratamento. A escala Yale Brown Obsessive-Compulsive Scale Checklist foi utilizada para avaliar presença e gravidade dos SOC. O diagnóstico de TOC foi feito de acordo com os critérios do DSM-IV. A idade de início dos SOC foi definida como a idade em que o paciente ou membro familiar recorda que ocorreu o primeiro SOC. O teste qui-quadrado foi utilizado para avaliar concordância de TTs em pares de irmãos com TOC, considerando-se como base para o valor esperado a prevalência de TTs relatada na literatura (cerca de 30%). Foram feitas correlações intraclasse para os escores de cada um dos quatro fatores de SOC estudados e para as idades de início dos SOC. Quatro fatores de SOC foram analisados: obsessões de agressão, sexuais, religiosas, somáticas e compulsões de checagem (Fator 1); obsessões e compulsões de simetria, repetição, contagem e ordem e arranjo (Fator 2); obsessões de contaminação e compulsões de limpeza (Fator 3); obsessões e compulsões de colecionamento (Fator 4). RESULTADOS: Dos 40 irmãos com TOC avaliados, 52% deles eram do sexo masculino. A idade média dos pacientes quando realizadas as entrevistas foi de 29,65 ± 11,49 anos. A idade média do início dos SOC foi de 11,83 ± 7,56 anos. Foi observada correlação significativa das idades de início dos SOC (p=0,005) nos pares de irmãos com TOC. Quatorze pacientes (35%) tinham diagnóstico de TTs. Não foi encontrada concordância da presença de TTs nos pares de irmãos com TOC. Foi encontrada correlação positiva significativa do Fator 3 (obsessões de contaminação e compulsões de limpeza) (ICC=0,74; p=0,002) quando os pares de irmãos eram concordantes para o sexo masculino. Quando os pares de irmãos eram concordantes para o sexo feminino, foi encontrada correlação positiva significativa do Fator 4 (obsessões e compulsões de colecionamento) (ICC=0,76; p=0,01). Não foram encontradas quaisquer outras correlações significativas dos fatores de SOC. CONCLUSÃO: Os resultados sugerem que fatores familiais e ligados ao sexo contribuam para expressão de componentes do fenótipo do TOC, como idade de início e dimensões específicas de SOC. / BACKGROUND: Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a heterogeneous disorder of unknown etiology. Obsessive-compulsive symptoms (OCS) vary from one patient to another and even from time to time in the same patient. The heterogeneity of OCD reduces the chance of finding specific genes related to the disorder. Categorical and dimensional approaches have been used in many studies in attempts to identify more phenotypic homogeneous subgroups. Phenotypic studies of affected sib-pairs may help to characterize familial components of the OCD phenotype. The aim of this study is to determine whether sibling pairs affected with OCD are similar in age at onset of OCS, presence of tic disorders (TDs), and obsessive-compulsive symptom dimensions. METHODS: Forty OCD siblings (18 families) were evaluated by expert psychiatrists or psychologists. Families with two or more siblings affected with OCD were recruited from several specialized OCD clinics where at least one sibling was been treated. All of the clinics involved belonged to the Brazilian OCD Research Consortium (http://www.protoc.com.br/portal/ctoc/). The Yale Brown Obsessive- Compulsive Scale Checklist was used to assess OCS and the severity of OCD. The OCD diagnoses were made according to the DSM-IV. Age at onset was defined as the age that the patient, or a family member, remembered as the beginning of the OCS. The chi-square test was used to assess concordance of TD presence within sibling pairs based on the TD frequency reported in the literature (30%).Intraclass correlations were determined for the scores of all four evaluated factors and for the ages at onset of OCS. Four specific OCS factors were analyzed in the present study: aggressive, sexual, religious and somatic obsessions together with checking compulsions (Factor 1); symmetry, repeating, counting and ordering /arranging symptoms (Factor 2); contamination obsessions and cleaning compulsions (Factor 3); and hoarding symptoms (Factor 4). RESULTS: Among the siblings evaluated 52% were male, and the mean age at the time of interview was 29.65 ± 11.49 years. The mean age at onset of OCS was 11.83 ± 7.56 years. Age at onset of OCS correlated positively and significantly between the two members of each sibling pair (p=0.005). Fourteen patients (35%) were diagnosed with TDs. There was no concordance of the TD presence within the sibling pairs. When siblings were male, there was a significant sibling correlation in the contamination obsessions/cleaning compulsions dimension (ICC=0.74; p=0.002). Similarly, when both siblings were female, they were comparable in the hoarding obsessions/compulsions dimension (ICC=0.76; p=0.01). No other significant correlations were found. CONCLUSION: Familial factors seem to contribute to specific OCD phenotypic components such as age at onset of OCS and specific dimensions. The obvious influence of gender is as yet unexplained.

Submitted by JOSÉ WILLIAM ZUCCHI null (jwzucchi@hotmail.com) on 2018-04-02T23:13:39Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Mestrado José W. Zucchi.pdf: 2342865 bytes, checksum: 860bbd3c7b2672c61b7ca6b121b0e8f9 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2018-04-03T12:55:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 zucchi_jw_me_bot.pdf: 2342865 bytes, checksum: 860bbd3c7b2672c61b7ca6b121b0e8f9 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-03T12:55:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 zucchi_jw_me_bot.pdf: 2342865 bytes, checksum: 860bbd3c7b2672c61b7ca6b121b0e8f9 (MD5) Previous issue date: 2018-02-28 / Introdução: Os pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) exibem características clínicas heterogêneas que estão associados a diferentes respostas a tratamentos e prognósticos. A complexidade da doença faz com que sejam buscadas ferramentas alternativas como o agrupamento de cluster para a identificação de características específicas e que possam tratadas diferentemente dentro da mesma doença. Entretanto, ainda são escassos dados da América Latina em relação aos possíveis clusters da DPOC. Objetivo: Avaliar os possíveis clusters na DPOC em dois centros de estudo no Brasil. Métodos: Os pacientes foram submetidos à avaliação composta por doenças associadas, Índice de Charlson, composição corporal, fármacos atuais, história de tabagismo (anos/maço), monóxido de carbono exalado, histórico de exacerbações/ hospitalizações no último ano, espirometria, teste de caminhada de seis minutos, questionários de qualidade de vida, dispneia e escala hospitalar de ansiedade e depressão. Também foram coletadas amostras de sangue para dosagens de proteína C reativa (PCR), gases sanguíneos, análise laboratorial e hemograma. Resultados: Foram avaliados 334 pacientes portadores de sintomas respiratórios e fator de risco para DPOC. Desse total, 13 pacientes foram excluídos do estudo por não terminarem o protocolo, 20 pacientes sem diagnóstico de DPOC e 10 por não terem sido classificados em nenhum cluster. Assim, foram incluídos 291 pacientes [53,6% homem, 67,5 ± 9,6 anos e volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) = 45,5 ± 17,9]. Para a construção dos clusters foram selecionadas 13 variáveis continuas e realizado análise com o método de Ward e método K means que determinaram quatro clusters. O primeiro cluster foi caracterizado por menor gravidade sintomática e funcional da doença, o segundo grupo por maior valor de eosinófilos periféricos, o terceiro grupo por serem mais inflamados sistemicamente e o quarto grupo por serem com maior gravidade obstrutiva e pior troca gasosa. O cluster 2 apresentou média de 959± 3 eosinófilos periféricos, cluster 3 apresentou maior prevalência de depleção nutricional (46,1%) e o cluster 4 apresentou maior índice BODE. Em relação as comorbidades associadas identificamos que apenas a síndrome de apneia obstrutiva do sono e o tromboembolismo pulmonar foram mais prevalentes no cluster 4. Conclusão: As manifestações clínicas e comorbidades associadas da DPOC identificadas nos quatros diferentes clusters deste estudo mostram as características heterogêneas da doença e isso pode estar relacionado à desfechos prognósticos diferentes em cada cluster podem diferenciar o tratamento em cada agrupamento com maior efetividade. / Introduction: Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) exhibit heterogeneous clinical features that are associated with different responses to treatments and prognoses. The complexity of the disease causes alternative tools such as clustering to identify specific characteristics and that can be treated differently within the same disease. However, there are still little data from Latin America regarding possible clusters in COPD. Objective: To evaluate possible clusters in COPD in two Brazilian centers. Methods: We assesses the comorbidities, Charlson's index, body composition, pharmacological treatment, smoking history (pack-years), exhaled carbon monoxide, exacerbations/hospitalizations rate in the last year, spirometry, six-minute walk test, quality of life questionnaires, dyspnea and hospital anxiety and depression scale. We also collected blood gases, laboratory and blood counts. Results: A total of 334 patients with respiratory symptoms and a risk factor for COPD were evaluated. From the total, 13 patients were excluded from the study because they didn’t complete the protocol, 20 patients without a diagnosis of COPD and 10 because they were not classified in any cluster. Thus, 291 patients were included [53.6% male, 67.5 ± 9.6 years and forced expiratory volume in the first second (FEV1) = 45.5 ± 17.9]. For the construction of the clusters, 13 continuous variables were selected and an analysis was performed with the Ward method and K method, which determined four clusters. The first cluster was characterized by lower symptomatic and mild COPD. The second cluster was characterized by higher value of peripheral eosinophils, the third cluster with systemic inflammation and the fourth cluster had severe COPD and worst gas exchange. Cluster 2 presented a mean of 959 ± 3 peripheral eosinophils, cluster 3 presented a higher prevalence of nutritional depletion (46.1%) and cluster 4 presented higher BODE index. In relation to the associated comorbidities, we identified that only obstructive sleep apnea syndrome and pulmonary thromboembolism were more prevalent in cluster 4. Conclusion: The clinical manifestations and associated comorbidities of COPD identified in the four different clusters of this study show the heterogeneous characteristics of the disease and this may be related to different outcomes and treatment.

Orientador: Suzana Erico Tanni Minamoto / Resumo: Introdução: Os pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) exibem características clínicas heterogêneas que estão associados a diferentes respostas a tratamentos e prognósticos. A complexidade da doença faz com que sejam buscadas ferramentas alternativas como o agrupamento de cluster para a identificação de características específicas e que possam tratadas diferentemente dentro da mesma doença. Entretanto, ainda são escassos dados da América Latina em relação aos possíveis clusters da DPOC. Objetivo: Avaliar os possíveis clusters na DPOC em dois centros de estudo no Brasil. Métodos: Os pacientes foram submetidos à avaliação composta por doenças associadas, Índice de Charlson, composição corporal, fármacos atuais, história de tabagismo (anos/maço), monóxido de carbono exalado, histórico de exacerbações/ hospitalizações no último ano, espirometria, teste de caminhada de seis minutos, questionários de qualidade de vida, dispneia e escala hospitalar de ansiedade e depressão. Também foram coletadas amostras de sangue para dosagens de proteína C reativa (PCR), gases sanguíneos, análise laboratorial e hemograma. Resultados: Foram avaliados 334 pacientes portadores de sintomas respiratórios e fator de risco para DPOC. Desse total, 13 pacientes foram excluídos do estudo por não terminarem o protocolo, 20 pacientes sem diagnóstico de DPOC e 10 por não terem sido classificados em nenhum cluster. Assim, foram incluídos 291 pacientes [53,6% homem, 67,5 ± 9,6 anos e volume expi... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) exhibit heterogeneous clinical features that are associated with different responses to treatments and prognoses. The complexity of the disease causes alternative tools such as clustering to identify specific characteristics and that can be treated differently within the same disease. However, there are still little data from Latin America regarding possible clusters in COPD. Objective: To evaluate possible clusters in COPD in two Brazilian centers. Methods: We assesses the comorbidities, Charlson's index, body composition, pharmacological treatment, smoking history (pack-years), exhaled carbon monoxide, exacerbations/hospitalizations rate in the last year, spirometry, six-minute walk test, quality of life questionnaires, dyspnea and hospital anxiety and depression scale. We also collected blood gases, laboratory and blood counts. Results: A total of 334 patients with respiratory symptoms and a risk factor for COPD were evaluated. From the total, 13 patients were excluded from the study because they didn’t complete the protocol, 20 patients without a diagnosis of COPD and 10 because they were not classified in any cluster. Thus, 291 patients were included [53.6% male, 67.5 ± 9.6 years and forced expiratory volume in the first second (FEV1) = 45.5 ± 17.9]. For the construction of the clusters, 13 continuous variables were selected and an analysis was performed with the Ward method and K method, which dete... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Agrárias, Curso de Pós-Graduação em Recursos Genéticos Vegetais, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T00:26:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 294753.pdf: 2554120 bytes, checksum: c56d364da119486d65613d08b059b39d (MD5) / México é o centro de origem e diversidade do milho e, portanto, seu cultivo tem grande importância no país. Apresentando uma grande riqueza genética e representando o principal alimento e tem um valor cultural muito grande, o milho significa a "carne e o sangue" "o pai, a mãe e o filho". Por isto quando Quist e Chapela comprovaram em 2001, a introgressão de DNA transgênico em variedades nativas (sinônimo de crioulas), a reação da sociedade em geral foi de forte preocupação. Assim desenvolveram-se pesquisas com a finalidade de conhecer a extensão e a intensidade do fluxo e introgressão de transgenes em variedades nativas. Um destes estudos foi o estudo realizado por organizações sociais, agricultores e indígenas pertencentes à Rede em Defesa do milho. Membros da Rede identificaram no ano 2005, deformações nas plantas do milho nunca antes constatadas e suspeitaram que estas anormalidades fossem causadas pela presença de transgenes. Assim, neste contexto, o presente estudo buscou verificar a existência de uma relação entre a presença de transgenes e a aparição de novos fenótipos anormais em milho em cinco comunidades na região de Vales Centrais de Oaxaca. Foi amostrado tecido foliar de 500 plantas de milho nativo com fenótipos anormais e 500 com fenótipos normais. A análise de detecção de proteínas recombinantes foi feita por Kits comerciais ELISA e comparou-se a frequência da presença de proteínas recombinantes entre plantas de fenótipos distintos. Obteve-se presença de pelo menos um transgene em 17,9% das plantas amostradas, sendo a proteína Cry1Ab a de maior frequência entre as três proteínas testadas. Encontrou-se uma diferença estatisticamente significativa ao comparar-se a frequência de proteínas recombinantes em fenótipos anormais (117/500) com fenótipos normais (62/500). Ao testar os resultados de frequência de presença de proteínas recombinantes nos diferentes fenótipos, com o teste chi-quadrado e o teste de comparações emparelhadas encontrou-se uma diferença estatística significativa (P<0,001). Com base nos resultados obtidos com os testes de proteínas, discute-se a pertinência de utilizar critérios de determinação de resultados positivos à presença de proteínas recombinantes, que se ajustem às caracteristicas de variedades nativas. Sugere-se mais análises de modo a validar a relação entre a presença de transgenes e a maior proporção de fenótipos anormais. / Mexico is the center of origin and diversity of maize; its cultivation, therefore, has great importance in the country. Maize in Mexico presents a great genetic richness, is the main staple food and has a great cultural value. For Mexicans maize means their "flesh and blood" and it is considered as "father, mother and child". Therefore, when Chapela e Quist in 2001, showed the DNA introgression of transgenes in landraces, the reaction in all sectors of society was one of great concern. Thus, surveys were developed aiming to ascertain the extent and intensity of transgene flow and introgression in the landraces. Among these efforts is the study conducted by social organizations, farmers and indigenous people belonging to the Network in Defense of Maize. In 2005 members of this network identified abnormalities on maize plants that have never verified seen before. They suspected that these abnormalities could be caused by the presence of transgenes. Bearing this in mind, this study aims to verify the existence of a relationship between the presence of transgenes and the appearance of new abnormal phenotypes. For this purpose, a sample of 500 plants with abnormal phenotypes and 500 with normal phenotype was collected in five communities of the Central Valley region in Oaxaca. Detection of recombinant proteins was done by ELISA commercial kits and the frequency of presence of recombinant proteins between plants of both phenotypes was compared. The presence of at least one transgene in 17.9% of the 1000 sampled plant was observed and Protein Cry1Ab showed to be most frequent among the three tested proteins. When comparing the frequency of recombinant proteins in abnormal (117/500) and normal (62/500) phenotypes a statistically significant difference was found. The results of the recombinant proteins frequencies in different phenotypes, were then tested by chi-square test and pairwise comparisons, which showed statistical significance (P <0.001). In this study we discuss the relevance of using specific criteria for determining positive results to the presence of recombinant proteins, that fit the characteristics of native varieties. This study is the first systematic approach to uncovering a relationship between the presence of transgenes and phenotypic abnormalities in Mexican maize landraces. Further analysis to validate this relationship is suggested.

O autismo apresenta uma alta herdabilidade e uma etiologia heterogênea, com o provável envolvimento de vários genes. Estudos recentes sugerem que características presentes nos pais de crianças com autismo apresentam paralelo com as apresentações de traços associados nos filhos. Este estudo avaliou 15 famílias de autistas, de Porto Alegre e região metropolitana, e controles. Foram utilizados quatro instrumentos de avaliação no estudo: dois avaliando as características nos filhos (ADI-R e Protocolo de Bosa) e dois aplicados aos pais (ITC e EDS). Os resultados deste estudo apontaram para a confirmação da agregação familiar de características fenotípicas herdadas independentemente. Apesar de diferirem dos resultados dos controles (pais de crianças com desenvolvimento típico), não comprovou-se a existência de uma diferença significativa na severidade de apresentações fenotípicas em pais de crianças autistas. Foi possível estabelecer a presença de uma configuração de características fenotípicas ligadas a aspectos do autismo em pais e crianças com autismo. Esta pesquisa aponta pistas para a existência de um padrão de herança dentro das famílias autistas. / The autism is a neuropsychiatric disturbance characterized by a retard pattern and by deficits in the development of the social abilities, of communication and by a restricted repertory of activities and interests. The beginning of this disturbance occurs at the first years of life. The autism presents a high inheritability and a heterogeneous etiology, with the probable involvement of several genes. Recent studies suggest that present characteristics in the parents of children with autism present parallel with the presentations of associated features in the children. This study evaluated 15 families of autists, from Porto Alegre and metropolitan region and controls. Four evaluation instruments was utilized in the study: two of them evaluating the characteristics in the children (ADI-R and Bosa's Protocol) and two of them applied to the parents (TCI and SAD). The results of this study pointed to the confirmation of the familiar aggregation of independently inherited phenotypical characteristics. Albeit they differ from the controls results (parents of children with typical development), it was not possible to prove the existence of a significative difference in the severity of phenotypical presentations in parents of autistic children. It was possible to establish a presence of a configuration of phenotypical characteristics connected to autism aspects in parents and children with autism. This research indicates clues for the existence of a inheritance pattern within the autistic families.

Introdução: As heterogeneidades genotípica e fenotípica do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) impõem barreiras à elucidação de suas bases biológicas. O uso do conceito de endofenótipo apresenta-se como estratégia através da qual uma redução na variabilidade fenomenológica pode proporcionar um aumento na sensibilidade a dimensões específicas do fenótipo, facilitando a identificação de substratos genéticos do transtorno. Métodos: Em uma amostra clínica de crianças e adolescentes com TDAH, buscou-se a identificação de diferenças no desempenho neuropsicológico de acordo com grupo genotípico. Os testes utilizados foram o Continuous Performance Test (CPT) e o Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Investigaram-se polimorfismos funcionais dos genes para o receptor D4 de dopamina (DRD4) e para a enzima dopamina-betahidroxilase (DBH). Análises de associação e familiares foram realizadas, avaliando-se diferentes variáveis como potenciais confundidores. Resultados: A presença de pelo menos um alelo de 7 repetições do DRD4 esteve associada a um maior número de erros por comissão no CPT (p=0,036), enquanto que e homozigose 44 protegeu contra erros tanto por omissão (p=0,017) quanto por comissão (p=0,025), mesmo após ajuste para idade. Discussão: Já em relação ao gene DBH, a homozigose CC no polimorfismo -1021 C/T esteve associada a um menor desempenho cognitivo medido por um escore fatorial que explicou 83,8% do desempenho nos testes CPT e WCST (p=0,002). Este achado de associação foi corroborado por uma análise familiar confirmatória. A redução da variabilidade fenomenológica por meio do uso de testes neuropsicológicos de função executiva permitiu a identificação de subgrupos de pacientes com TDAH associados a polimorfismos funcionais de genes que codificam proteínas do sistema catecolaminérgico. Além disso, observou-se que o refinamento do fenótipo TDAH por meio de medidas compostas de funções executivas pode ajudar no entendimento das bases moleculares do transtorno. Tais achados fornecem evidência adicional acerca do papel de polimorfismos dos genes DRD4 e DBH no desempenho de crianças e adolescentes com o diagnóstico de TDAH em testes neuropsicológicos de funções executivas. / Introduction: The genotypic and phenotypic heterogeneities of attention-deficit and hiperactivity disorder (ADHD) hinder the elucidation of its biological bases. The use of the concept of endophenotype is a strategy through which a reduction in the phenomenological variability may enhance the sensitivity to specific dimensions of the phenotype, therefore contributing to the identification of the genetic underpinnings of the disorder. Methods: In a clinical sample of children and adolescents with ADHD, differences in neuropsychological performance were investigated according to genotypic group. The following tests were used: the Continuous Performance Test (CPT) and the Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Functional polymorphisms of genes coding for the dopamine D4 receptor (DRD4) and the dopamine-beta-hydroxylase enzyme (DBH) were investigated. Association and family-based analyses were performed, assessing different variables as potential confounders. Results: For DRD4, the presence of at least one 7 repeat allele was associated with a higher number of commission errors in the CPT (p=0.036), while the 44 homozigosity protected against both errors of omission (p=0.017) and commission (p=0.025), even after adjusting for age. Regarding the DBH gene, the CC homozigosity for the -1021 C/T polymorphism was associated with a worse cognitive performance as measured by a factorial score that explained 83.8% of the performance in both CPT and WCST (p=0.002). This association was corroborated by a confirmatory family-based analysis. Discussion: The use of neuropsychological tests of executive function to reduce the phenomenological variability of ADHD allowed the identification of subgroups of 9 patients associated with functional polymorphisms of genes that code for proteins critical to catecholaminergic systems. In addition, the refinement of the ADHD phenotype by means of composite measures of executive function can contribute to a better understanding of the molecular bases of the disorder. These findings provide further evidence on the role of DRD4 and DBH polymorphisms in the performance of children and adolescents with ADHD in neuropsychological tests of executive function.

142f. / Submitted by Suelen Reis (suziy.ellen@gmail.com) on 2013-05-24T13:11:05Z No. of bitstreams: 1 Elisangela Adorno.pdf: 3379043 bytes, checksum: 972521d9aae8561da326946dd4da678a (MD5) / Approved for entry into archive by Flávia Ferreira(flaviaccf@yahoo.com.br) on 2013-05-30T00:18:31Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Elisangela Adorno.pdf: 3379043 bytes, checksum: 972521d9aae8561da326946dd4da678a (MD5) / Made available in DSpace on 2013-05-30T00:18:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Elisangela Adorno.pdf: 3379043 bytes, checksum: 972521d9aae8561da326946dd4da678a (MD5) Previous issue date: 2005 / Introdução. A hemoglobina S (HbS) resulta da troca de nucleotídeo (GAG GTG) no sexto codon do gene da globina beta, levando à substituição do ácido glutâmico por valina na cadeia da globina beta. A anemia falciforme ou a homozigose para a HbS, freqüentemente apresenta manifestações clínicas heterogêneas, fortemente relacionadas aos níveis de hemoglobina fetal (HbF). Objetivo. O presente estudo investigou as características fenopíticas e os marcadores moleculares presentes em portadores da anemia falciforme de Salvador-BA, identificando seqüências gênicas potencialmente importantes para a expressão dos genes gama. Métodos. O perfil de hemoglobinas e o nível de HbF foram determinados por cromatografia líquida de alta performance (HPLC). Informações sobre o perfil clínico dos pacientes foram obtidas através da análise de prontuários. A talassemia α2 3.7Kb foi investigada pela reação em cadeia da polimerase (PCR) e os haplótipos ligados ao grupo de genes da globina berta S foram investigados por PCR e análise de sítios polimórficos utilizando endonucleases de restrição (RFLP). As regiões promotoras dos genes yG e γA e o HS2-LCR foram amplificados assimetricamente e seqüenciadas no ABI Prism 3100 prism DNA Sequencer. As análises estatísticas foram desenvolvidas no software EPI-INFO versão 6.04 e a significância foi estabelecida para p < 0.05. Resultados. Foram analisados 131 pacientes, dos quais 125 tiveram identificado o genótipo beta S, tendo sido encontrado 64 (51,2%) CAR/Ben; 36 (28,8%) Ben/Ben; 18 (14,4%) CAR/CAR; dois (1,6%) CAR/Aty;dois (1,6%) Ben/Cam; um (0,8%) CAR/Cam; um (0,8%) Car/Arabia-India e um (0,8%) Sen/Aty. A talassemia 2 3.7Kb foi estudada em 110 pacientes, onde 30 (27,3%) foram heterozigotos e dois (1,8%) homozigotos. O uso de transfusão sangüínea foi maior em pacientes com HbF menor que ou igual a 10,0% (p=0,009). Pacientes com genótipos α diferentes apresentaram diferenças para os valores de Hb (p=0,018); Ht (p=0,019); VCM (p=0,0004) e HCM (p=0,039). Os níveis de HbF foram maiores entre os pacientes Ben/Ben que entre os CAR/CAR (p=0,007) e CAR/Ben (p=0,013). A análise das seqüências do HS2-LCR de dez indivíduos demonstrou a substituição G A na posição ?10.677, presente apenas entre os portadores do haplótipo Ben com nível elevado de HbF, sugerindo uma possível associação entre este polimorfismo, a expressão dos genes γ e a síntese da HbF. A análise da região promotora do gene γG demonstrou a substituição T C na posição -157, que parece ser uma seqüência característica entre os pacientes estudados. Também foi encontrada a deleção de 4 pb na posição ?222 a ?225 no gene γG e relacionado ao haplótipo Cam. Conclusões. Os dados demonstraram um novo polimorfismo localizado no HS2-LCR e na região promotora do gene γG da globina, justificando a realização de estudos adicionais, associando os níveis de HbF, marcadores biológicos e mecanismos relacionados, visando esclarecer um possível papel no desenvolvimento do fenótipo da doença. / Salvador

Introdução: As variações da CYP2D6 estão associadas com o desfecho clínico das pacientes na terapia adjuvante do câncer de mama com tamoxifeno (TAM). Esta associação deve-se principalmente a hidroxilação do N-desmetiltamoxifeno (NDT) pela CYP2D6 a endoxifeno (EDF) que, por sua alta potência antiestrogênica, é o principal responsável pela eficácia terapêutica. O objetivo deste estudo foi avaliar a relação entre o genótipo e o fenótipo da CYP2D6 com os níveis de EDF e a razão metabólica [NDT]/[EDF] em uma população do Sul do Brasil. Métodos: Foram obtidas amostras de plasma em vale de 97 pacientes em terapia com o tamoxifeno. A genotipagem da CYP2D6 foi realizada com ensaio Luminex, com determinação de escores de atividade genotípica (EAG). As concentrações do TAM e seus metabólitos foram determinados por CLAE-DAD e classificadas em metabolizadores lentos (ML), intermediários (MI), rápidos com atividade diminuída (MR-D), rápidos com atividade rápida (MR-R) e ultra-rápidos (UR). A fenotipagem foi realizada através da determinação do dextrometorfano (DMT) e do dextrorfano (DTF) por CLAE-FL nas amostras de plasma coletadas três horas após administração oral de 33 mg de DMT. A atividade da CYP2D6 foi avaliada pela razão metabólica [DMT]/[DTF]. Resultados: A genotipagem da CYP2D6 mostrou prevalência de 4,1% de ML, 4,1% de MI, 49,5% de MR-D, 39,2% de MR-R e 3,1% de UR. O genótipo (EAG) foi significativamente correlacionado com o fenótipo ([DMT]/[DTF]), com uma associação moderada (rs= -0,463; p<0,001). As medianas das concentrações plasmáticas do TAM e seus metabólitos (ng mL-1) foram: TAM 57,17; HTF 1,01; EDF 6,21; NDT 125,50. Os níveis de EDF foram inferiores nos ML em comparação aos MR (p<0,05). O fenótipo apresentou maior associação, porém ainda moderada, com os níveis de EDF e [NDT]/[EDF] em comparação ao genótipo (r= -0,507 r=0,625, p<0,001 versus r= 0,356 r=0,516; p<0,01). Ao fenótipo da CYP2D6 foram atribuídas 26% da variabilidade dos níveis de EDF e 38 % das razões metabólicas [NDT]/[EDF], enquanto que ao genótipo foram atribuídas 12% e 27 %, respectivamente. Conclusão: A genotipagem e/ou fenotipagem da CYP2D6 não foram capazes de predizer completamente as concentrações de EDF. Desta forma, sugerimos que estudos futuros utilizem o monitoramento dos níveis de EDF durante a terapia com TAM, com o objetivo de avaliar a sua efetividade. / Background: An association between CYP2D6 variation and clinical outcomes among women with breast cancer treated with tamoxifen (TAM) has been demonstrated, such that the presence of 2 functional CYP2D6 alleles was associated with better clinical outcomes. This association is mainly due the CYP2D6 mediated hydroxylation of N-desmethyltamoxifen (NDT) to yield endoxifen (EDF), which because of its high antiestrogenic potency, is the main responsible for the therapeutic efficacy of TAM. The aim of this study was to evaluate the relation of CYP2D6 genotyping and phenotyping with EDF levels and [NDT]/[EDF] metabolic ratio in breast cancer patients from South of Brazil under TAM therapy. Methods: Trough blood samples were collected from 97 patients. CYP2D6 genotyping was performed with a Luminex assay and calculation of Genotypic activity scores (GAS). Tamoxifen and metabolites EDF, NDT and 4-hidroxy-tamoxifen (HTF) were measured in plasma by HPLC-PDA. CYP2D6 phenotyping was performed by determination of dextromethorphan (DMT) and dextrorphan (DTF) by HPLC-FL at plasma collected three hours after oral administration of 33 mg of DMF. Phenotypes were given according to [DMT]/[DTF] metabolic ratio. Results: CYP2D6 genotyping indicated a prevalence of 4.1% PM, 4.1% IM, 49.5% EM-S, 39.2% EM-F and 3.1% UM. Genotype (GAS), was significantly correlated with phenotype ([DMT]/[DTF]), with a moderate association (rs= -0.463; p<0.001). Median plasma concentrations (ng mL-1) (N=97) were: TAM 57.17; HTF 1.01; EDF 6.21; NDT 125.50. EDF levels were lower in PM than in EM (p<0.05). Phenotype showed stronger, but still moderate, association with EDF and [NDT]/[EDF] than genotype (r= -0.507 r=0.625, p<0.001 versus r= 0,356 r=0.516, p<0.01). Phenotype accounted for 26% of the variability in EDF levels and 38 % of [NDT]/[EDF], while genotype for 12% and 27 %, respectively. Conclusion: CYP2D6 genotyping and/or phenotyping could not fully predict EDF concentrations. Monitoring EDF itself could be considered in further studies during TAM therapy in order to evaluate its efficacy

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-01-30. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:50Z : No. of bitstreams: 1 Publico-10912.pdf: 489538 bytes, checksum: a31cdbf32d17c5739e275f6c404f998e (MD5) / Item withdrawn by Andrea Hayashi (deachan@gmail.com) on 2016-01-22T14:04:18Z Item was in collections: Em verificação - Dissertações e teses (ID: 50) No. of bitstreams: 2 Publico-10912.pdf: 489538 bytes, checksum: a31cdbf32d17c5739e275f6c404f998e (MD5) Publico-10912.pdf.txt: 99064 bytes, checksum: 19968453e528a64deb0c57251df53017 (MD5) / Item reinstated by Andrea Hayashi (deachan@gmail.com) on 2016-01-22T14:06:22Z Item was in collections: Em verificação - Dissertações e teses (ID: 50) No. of bitstreams: 2 Publico-10912.pdf: 489538 bytes, checksum: a31cdbf32d17c5739e275f6c404f998e (MD5) Publico-10912.pdf.txt: 99064 bytes, checksum: 19968453e528a64deb0c57251df53017 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações