Après un infarctus, les acteurs de l’immunité innée et adaptative contrôlent le remodelage et la fonction cardiaque. Dans un premier travail, nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires définissant le rôle des monocytes et des macrophages, composants majeurs de l’immunité innée. En particulier, nous avons analysé le rôle de deux récepteurs MertK (myeloid-epithelial-reproductive receptor tyrosine kinase) et Mfge8 (milk fat globule epidermal growth factor-like factor 8), susceptibles d’être impliqués dans la reconnaissance des débris cellulaires peuplant la zone infarcie. L’invalidation de MertK et Mfge8 in vivo chez la souris augmente l’accumulation des cellules apoptotiques, aggrave la fibrose et accroit la taille de l’infarctus par rapport aux souris contrôles. De plus, l’expression du facteur pro-angiogenique VEGF-A, est significativement réduite 3 jours post-infarctus chez les souris chimères Mertk-/-Mfge8-/- par rapport aux animaux contrôles. Enfin, l’invalidation de l’expression de VEGF-A dans les cellules myéloides augmente la fibrose et la taille de l’infarctus et diminue la fonction cardiaque. Ainsi, la reconnaissance des débris cellulaires par Mertk et Mfge8 promeut la libération de VEGF-A par les monocytes et macrophages et participe à la restauration de la densité capillaire et de la fonction cardiaque post-infarctus. Dans un deuxième travail, nous avons abordé les voies de signalisation intracellulaires sous-tendant les effets d’un acteur majeur de l’immunité adaptative, le lymphocyte B. Après un infarctus, les lymphocytes B libèrent la chimiokine Ccl7, qui en se fixant sur son récepteur CCR2, déclenche une mobilisation des monocytes inflammatoires de la moelle osseuse vers le sang puis leur recrutement délétère dans la zone infarcie. Nous avons notamment montré que des activateurs des lymphocytes B, comme des stimuli inflammatoires, stimulent la libération de Ccl7, en partie en initiant des voies de signalisation intracellulaires dépendantes du micro-RNA (miR)21. L’administration exogène de lymphocytes B déficients pour miR-21 améliore d’ailleurs la fonction et le remodelage cardiaque post-infarctus chez des souris immunodéficientes. miR21 cible le gène suppresseur de tumeur PTEN et ainsi augmente l’expression du facteur de transcription HIF1α. De fait, l’analyse par échocardiographie effectuée 14 jours après l’induction de l’infarctus montre une amélioration de la fonction cardiaque ainsi qu’une diminution de la taille de l’infarctus et de la fibrose interstitielle chez les souris invalidées pour HIF1α spécifiquement dans les lymphocytes B par rapport aux contrôles. Les taux de la chimiokine CCL7 dans le plasma de ces souris sont aussi significativement réduits à J1 et J3 post infarctus ; ainsi que la mobilisation et le recrutement monocytaire. Il apparaît donc que la voie de signalisation impliquant miR21/HIF1α conditionne l’effet délétère des lymphocytes B dans un contexte d’infarctus aigu du myocarde. Ces travaux ont permis de révéler des facteurs majeurs de la régulation fine de la réaction inflammatoire post-ischémique, et de souligner l’efficacité potentielle de stratégies thérapeutiques modulant l’activité des cellules immunitaires dans le décours des pathologies cardiaques. / After a myocardial infarction, the innate and adaptive immunity play a role in post ischaemic remodelling and cardiac function. In a first work, we have been interested in the molecular mechanism of the role of monocytes and macrophages, the major innate immunity components. In particular, it has been analysed the function of, the myeloid-epithelial reproductive protein tyrosine kinase (Mertk) and the milk fat globule epidermal growth factor (Mfge8) and their implication in directing cardiac remodelling by skewing the inflammatory response after myocardial infarction. Compared with wild-type, Mertk-deficient (Mertk−/−), or Mfge8- deficient (Mfge8−/−) animals, Mertk−/−/Mfge8−/− mice displayed greater alteration in cardiac function and remodelling. In parallel, Mertk−/−/Mfge8−/− bone marrow chimeras manifested increased accumulation of apoptotic cells, enhanced fibrotic area, and larger infarct size, as well as reduced angiogenesis and VEFA expression. Combined Mertk and Mfge8 deficiency in myeloid cells either obtained from in vitro differentiation of bone marrow cells or isolated from infarcted hearts altered their capacity of efferocytosis and subsequently blunted vascular endothelial growth factor A (VEGFA) release. On the contrary, the recognition of necrotic cells by Mertk and Mfge8 promote VEGFA liberation improving cardiac function and angiogenesis. In the second work, we have focused on intracellular signalling pathway underlying the effects of another important actor of adaptive immunity, the B lymphocytes. After acute myocardial infarction multiple subtypes of inflammatory cells are known to orchestrate post-ischemic cardiac remodelling. In particular, Mature B lymphocytes selectively produce Ccl7 chimiokine and fixed on its CCR2 receptor it is able to induce monocyte mobilization and recruitment to the heart, leading to enhanced tissue injury and deterioration of myocardial function. Many B lymphocytes activators, such as inflammatory stimuli, may promote CCL7 release partially involving an intracellular signalling pathway depending on the micro-RNA miR21. We speculate that endogenous activation of the miR21/HIFα-related pathways balances the effect of B lymphocytes on post-ischemic cardiac remodelling. The treatment with TLR ligands resulted in induction of the microRNA miR-21, which targeted PTEN, leading to subsequent up regulation of HIF1α and HIF2α levels. In Rag1-/- immunodeficient mice with acute MI, we showed that re-supplementation with miR21-/- B lymphocytes restored cardiac repair and function when compared to injection of wild-type B cells. These effects were associated with a reduction in Ly6Chigh monocyte infiltration in the ischemic myocardium as well as with a decrease in infarct size and interstitial fibrosis. This work reveals several factors implicated in regulation of post-ischaemic inflammatory reaction, and underline the potential efficacity of a therapeutic strategy to module the activity of immune cells alongside the cardiovascular diseases.

Dans le présent travail qui s'inscrit dans le cadre général de la protection du tissu cardiaque, nous avons mis en évidence les effets protecteurs d'un oligo-élément antioxydant, le sélénium, au cours du post-infarctus et tenté d'analyser les mécanismes cellulaires mis en jeu dans cet effet. <br />Dans une première partie, sur un modèle d'ischémie/reperfusion ex-vivo, nous démontrons qu'une alimentation enrichie en sélénium (1,5 mg/kg, po) limite significativement les arythmies ventriculaires malignes (AVM) dues à l'ischémie/reperfusion en améliorant le statut rédox cellulaire et en limitant la déphosphorylation de la connexine 43 (Cx43). Cette déphosphorylation, proportionnelle à l'intensité et à la sévérité du stress ischémique, entraîne des anomalies de l'excitabilité myocardique, responsables de l'apparition des AVM. Dans une deuxième partie, nous confirmons cet effet cardioprotecteur in-vivo. Dans ces conditions, le sélénium réduit significativement la mortalité due à l'ischémie myocardique et la taille de l'infarctus, et améliore le remodelage cardiaque précoce post-infarctus. Dans la troisième partie, nous montrons que ces effets protecteurs sont associés à une diminution significative du niveau cardiaque de TNF- et à une amélioration de la capacité antioxydante tissulaire à 8 jours post-infarctus. Enfin, nos résultats montrent que le statut en sélénium est inversement corrélé à la taille de l'infarctus et peut être modulé par l'ischémie/reperfusion. <br />Le statut préischémique en sélénium semble donc conditionner la sensibilité du myocarde à l'ischémie/reperfusion et déterminer le pronostic post-infarctus.

La reperfusion coronaire précoce et complète est le moyen le plus efficace pour limiter l'étendue de l'infarctus myocardique. Revers de la médaille, cette reperfusion est à l'origine des lésions nommées lésions de reperfusion. La recherche d'un moyen protecteur qui limite la survenue de ces lésions a un intérêt clinique majeur. Le postconditionnement ischémique (IPost) qui désigne l'application de plusieurs séquences d'ischémie/reperfusion au moment de la reperfusion coronaire peut prévenir la survenue des lésions de reperfusion mais il n'est applicable qu'aux patients reperfusés par angioplastie. Le mécanisme d'action du IPost passe en partie par l'activation de la voie RISK (composée de la voie PI3K/Akt et ERK1/2) et le sous-effecteur en commun la GSK-3β. 1) Dans la première partie du travail nous avons comparé l'effet cardioprotecteur d'un agent pharmacologique activateur de la voie RISK (l'érythropoïétine ; EPO) à celui du IPost dans un même modèle expérimental. Une meilleure cardioprotection a été observée avec l'EPO, résultante d'une meilleure phosphorylation d'ERK1/2 et de la GSK-3β. 2) Après avoir apprécié la cardioprotection induite par EPO chez des rats sains, nous avons testé son effet chez des rats ayant un diabète type I ou une insulino-résistance. Une inhibition de l'effet cardioprotecteur de l'EPO a été observée chez les rats diabétiques avec une altération de la voie RISK et par conséquence une absence de la phosphorylation de la GSK-3β. Par contre, son effet a été maintenu en présence d'une insulino-résistance. Une dose plus élevée d'EPO n'a pas restauré la cardioprotection. Alors que l'effet protecteur de l'EPO est altéré en présence du diabète, les inhibiteurs de la GSK-3β semble être une alternative efficace, puisque l'injection de SB216763 (un inhibiteur de la GSK-3β) a induit un effet protecteur dans notre modèle de rat diabétique. 3) Dans la troisième partie du travail nous nous sommes attachés à mieux comprendre le mécanisme cardioprotecteur du postconditionnement à distance (RIPost). Cette application non invasive de brefs séquences d'ischémie/reperfusion au niveau d'un organe à distance du coeur permet d'atténuer les lésions de reperfusion myocardique. L'effet cardioprotecteur du RIPost a été comparable à celui d'un IPost local avec une activation des mêmes voies de signalisation (RISK/GSK-3β).

Depuis quelques années seulement, certaines recherches ont été effectuées dans le but d'étudier le développement d'un état de stress post traumatique (ÉSPT) chronique à la suite d'une maladie potentiellement mortelle. Par contre, les recherches sur le développement d'un ÉSPT chronique à la suite d'un trouble cardiaque sont peu nombreuses, et encore moins suite à un infarctus du myocarde (IM). L'IM peut représenter une menace à la vie de l'individu en plus de survenir à un moment inattendu de façon fulgurante, et sans que la personne n'ait de contrôle sur ce qui lui arrive. Ces caractéristiques spécifiques de l'IM correspondent à certaines caractéristiques d'un événement traumatique et l'IM peut donc être vécu comme étant un facteur de stress extrême pour l'individu concerné. Cette thèse examine l'impact de la symptomatologie d'ÉSPT après un IM sur les complications cardiovasculaires ainsi que sur les coûts médicaux. Pour ce faire, des patients hospitalisés pour un IM ont été recrutés dans deux centres hospitaliers (N = 474). Une entrevue et des questionnaires portant sur les symptômes d'ÉSPT et sur des mesures générales (données sociodémographiques et médicales) leur ont été administrés pendant l'hospitalisation et à une relance de trois mois. Le premier chapitre qui constitue l'introduction de la thèse, commence par une définition de l'ÉSPT et décrit, par la suite, la nature et les conséquences de l'IM. Les facteurs influençant le pronostic de l'IM y sont abordés. Une synthèse des écrits portant sur l'influence de l'anxiété et de la dépression sur le pronostic post IM vient ensuite. De plus, des études ayant examiné la relation entre le pronostic de l'IM et l'ÉSPT y sont décrites. Par la suite, suit un résumé des écrits portant sur les coûts associés aux problèmes de santé mentale consécutifs à des problèmes de santé physique. L'influence de l'anxiété et de la dépression sur les coûts médicaux en général est abordée. Le chapitre se termine par la présentation des recherches sur l'effet de la dépression post IM sur les coûts médicaux. Le second chapitre présente le premier article empirique de la thèse qui porte sur l'impact de la symptomatologie d'ÉSPT post IM sur le pronostic basé sur les complications cardiovasculaires. Les symptômes d'ÉSPT sont associés à un plus grand risque d'avoir des complications arythmiques dans l'année suivant l'IM. Par contre, ils ne semblent pas être reliés à un plus grand risque de complications ischémiques et cardiovasculaires/hypertension. Les autres facteurs associés à un moins bon pronostic sont : l'âge, le diabète et la fraction d'éjection. Le dépistage de l'ÉSPT post IM et son traitement pourraient réduire le risque de complications arythmiques, le principal facteur de risque de mort subite. Pour alléger le texte, dans ce résumé et dans les articles, l'expression « symptomatologie d'ÉSPT » sera abrégée par ÉSPT. Ailleurs dans la thèse, il sera fait mention du diagnostic d'ÉSPT ou du développement d'ÉSPT pour signifier la présence du diagnostic clinique d'ÉSPT. Le troisième chapitre, qui constitue le second article empirique de la thèse, porte sur l'impact de l'ÉSPT post IM au niveau des coûts médicaux. Les différents facteurs utilisés pour l'analyse des coûts médicaux sont : l'ÉSPT, la présence/absence de complications cardiovasculaires, les complications cardiovasculaires/hypertension, les complications arythmiques, l'histoire d'angine et l'histoire d'hypertension. L'ÉSPT en interaction uniquement avec les complications arythmiques post IM engendre des coûts médicaux moindres, indépendamment des covariables médicales et sociodémographiques, que des complications arythmiques sans symptôme d'ÉSPT. De plus, la dépression se comporte de façon très similaire à l'ÉSPT en ce qui concerne les complications arythmiques. Les personnes ayant de la dépression et ayant de l'arythmie engendrent moins de coûts que les personnes n'ayant pas de dépression et ayant de l'arythmie et même moins que les personnes n'ayant ni dépression ni complication arythmique. Une analyse a été effectuée afin de voir pourquoi, dans notre échantillon, les déprimés semblent coûter moins cher que les non déprimés. L'analyse a démontré que les déprimés engendrent moins de coûts à cause de l'ÉSPT accompagnant la dépression. Le dernier chapitre propose une discussion générale des résultats des deux articles, de leurs implications en recherche et en clinique. Ce chapitre fournit une synthèse des résultats obtenus, discute des retombées au niveau de la recherche ainsi qu'en clinique, mentionne les considérations générales du programme de recherche et les directions futures. Les résultats de cette étude démontrant l'influence négative de l'ÉSPT sur le pronostic post IM au niveau des complications arythmiques pourraient permettre de sensibiliser le personnel soignant à évaluer l'ÉSPT afin de prévenir des complications post IM. Les patients ayant un ÉSPT pourraient par la suite être dirigés vers une ressource psychologique. De plus, les résultats démontrent que le fait d'avoir un ÉSPT associé à de l'arythmie engendre moins de coûts que les personnes n'ayant pas d'ÉSPT. Ceci pourrait être causé par le fait que l'ÉSPT est reconnu pour avoir plusieurs symptômes dont certains peuvent ressembler à ceux de l'arythmie. Cette ressemblance des symptômes, peut faire que les personnes atteintes de ces deux problèmes ont de la difficulté à distinguer les symptômes d'arythmie des symptômes d'ÉSPT. Ces symptômes ayant été associés à l'IM, les personnes auraient tendance à éviter les lieux associés à l'IM. Cet évitement amène les patients à moins se rendre à l'hôpital, les consultations se font donc en moins grand nombre, ce qui a pour effet de diminuer les coûts médicaux. Il est important de noter que l'arythmie en général ne coûte pas moins cher que les autres catégories de complications cardiovasculaires. C'est uniquement lorsque l'ÉSPT est présent que l'arythmie engendre moins de coûts. Bien que les résultats de cette étude révèle que les personnes présentant des arythmies et un ÉSPT occasionnent moins de coûts que les autres, il ne faut pas les négliger pour autant. Il est important de tenir compte des personnes ayant un ÉSPT afin de prévenir la mortalité car elles sont aussi plus à risque de développer de l'arythmie qui elle, représente la principale cause de mort subite. ______________________________________________________________________________

Dans les pays " développés ", les syndromes coronariens aigus (SCA) représentent une pathologie fréquente et grave et les maladies cardiovasculaires restent la première cause de mortalité en Europe. Au cours de la dernière décennie, pourtant, plusieurs travaux épidémiologiques ont suggéré une baisse sensible de l'incidence des infarctus et la mortalité cardiovasculaire est dorénavant en recul dans de très nombreux pays, dont la France. La cardiologie est une des disciplines médicales qui a connu les plus grands bouleversements au cours des 25 dernières années et la prise en charge des SCA ainsi que le profil des patients ont considérablement évolué. Dans ce contexte, il nous a paru intéressant d'étudier la manière dont le devenir des patients présentant un infarctus aigu pouvait participer à cette baisse générale de la mortalité cardio-vasculaire. A partir de quatre enquêtes longitudinales successives répertoriant les SCA (USIK 1995, USIC 2000, FAST-MI 2005, FAST-MI 2010) et de l'observatoire national des actes de cardiologie interventionnelle (ONACI), nous avons observé, après standardisation sur les caractéristiques initiales des différentes cohortes, une baisse spectaculaire de la mortalité quel que soit le type de SCA (avec sus-décalage ST [SCA ST+] ou ST-elevation myocardial infarction [STEMI] ; sans sus-décalage ST [SCA ST-] ou non-ST-elevation myocardial infarction [NSTEMI]). Cette évolution peut être expliquée par plusieurs paramètres : amélioration de la prise en charge globale, meilleur suivi des recommandations, changement de profils des patients (pour les STEMI), développement de la stratégie invasive et utilisation de nouvelles thérapeutiques, évolution des techniques de cardiologie interventionnelle... Ainsi, il apparaît que l'amélioration du pronostic des patients atteints d'infarctus est bien un des éléments ayant pu contribuer à la baisse de la mortalité cardiovasculaire. L'enjeu aujourd'hui est de maintenir ces résultats, de renforcer les mesures de prévention et d'améliorer le pronostic à long terme en développant notamment les programmes d'éducation thérapeutique.

Cette étude a été conçue afin d’évaluer l’effet d’un pré-traitement à long terme au célécoxib sur la taille d’infarctus suite à un infarctus du myocarde. Sachant que le célécoxib est un anti-inflammatoire et que des dommages myocardiques peuvent découler des processus inflammatoires, l’inhibition de l’inflammation devrait hypothétiquement réduire la taille d’un éventuel infarctus. Pour ce faire, un traitement au célécoxib (3 mg/kg/jour i.p.) ou au véhicule (DMSO 50% ; EtOH 15% ; eau distillée) a été administré chroniquement pendant 28 jours à des rats mâles Sprague-Dawley (n=18 par groupe) par pompes osmotiques ALZET. Après avoir été anesthésiés, les animaux ont été sujets à l’occlusion de l’artère coronaire gauche descendante, suivie d’une période de reperfusion de 24 heures. Les résultats démontrent que la taille de l’infarctus des animaux traités au célécoxib est significativement réduite comparativement à celle du groupe témoin (37,5±2,5% versus 48,0±2,6% de la zone à risque, p < 0,05). Par la suite, l’accumulation de neutrophiles indique une hausse de ces leucocytes pour la zone ischémique, sans toutefois discriminer entre les groupes traité et non-traité, qui contenaient aussi les couches sub-endocardique et sous-épicardique. Cependant, aucune différence significative est notée entre les groupes traité et témoin au niveau de l’expression de la prostaglandine E2 plasmatique et du facteur de nécrose tumorale alpha. D’un autre côté, l’apoptose, déterminée par le ratio de Bax/Bcl2 et par un essai TUNEL est significativement réduite pour la couche sub-endocardique de la zone à risque des animaux traités au célécoxib. Enfin, l’agrégation plaquettaire, induite à l’adénosine diphosphate et analysée dans le sang complet, suggère que le célécoxib diminue l’agrégation plaquettaire. Cette étude indique alors qu’un pré-traitement au célécoxib peut réduire la taille d’infarctus par un mécanisme impliquant l’apoptose. / This study was designed to evaluate the effect of long-term pre-treatment with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, on myocardial infarct size. Since celecoxib is an anti-inflammatory and that myocardial damages can be present in the occurrence of inflammatory processes, inhibition of inflammation should hypothetically reduce the size of an eventual infarct. Celecoxib (3 mg/kg/day i.p.) or vehicle (DMSO 50%; EtOH 15%; distilled water) was administered chronically to male Sprague-Dawley rats (n=18 per group) through ALZET osmotic pumps for 28 days. Under anaesthesia, the animals were then subjected to left anterior descending coronary artery occlusion for 40 minutes, followed by 24-hour reperfusion. The results show that myocardial infarct size in celecoxib-treated rats was significantly reduced compared to the control group (37.5±2.5% versus 48.0±2.6% of the area at risk, p < 0.05). Accumulation of neutrophils, estimated by myeloperoxidase levels, indicated an increase in the ischemic area without any significant difference between groups. No significant difference was observed between the treated and vehicle groups in terms of plasma prostaglandin E2 and tumour necrosis factor-alpha. Apoptosis, evaluated by Bax/Bcl-2 and terminal dUTP nick-end labelled-positive cells, was significantly decreased in the subendocardial layer of the ischemic area in celecoxib-treated rats. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation in whole blood suggested that celecoxib diminished platelet aggregation. This study indicates that pre-treatment with celecoxib can reduce infarct size by a mechanism which may involve apoptosis.

Nous avons déjà démontré que les probiotiques réduisaient l'apoptose observée dans le système limbique après un infarctus du myocarde (IM), suggérant un rôle anti-dépresseur potentiel des probiotiques. Cette étude a été conçue pour déterminer si les probiotiques pouvaient atténuer le comportement dépressif observé après un infarctus du myocarde. Un autre objectif visait à démontrer qu’une altération de la barrière intestinale pourrait avoir lieu lors d’un IM et que les probiotiques pourraient empêcher cette altération de la perméabilité intestinale. Méthodes: Des rats mâles Sprague-Dawley ont reçu des probiotiques (1 milliard de cellules bactériennes vivantes de Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175) ou le véhicule tous les jours en dilution dans leur eau, débutant 1 semaine avant l'induction d'une ischémie myocardique. Un infarctus a ensuite été induit chez la moitié des rats, par l'occlusion de l'artère coronaire antérieure gauche (40 minutes) suivie d'une reperfusion. Les rats témoins, l'autre moitié de la cohorte, ont été soumis à la même procédure sans occlusion coronarienne. Une semaine après l'infarctus, les animaux ont été resoumis au traitement préalable jusqu'au moment du sacrifice. Le comportement dépressif a été évalué par trois tests soit: l'interaction sociale, le test de nage forcée et le test d'évitement passif. Résultats: Les résultats obtenus indiquent qu'en absence d'infarctus, les probiotiques n'ont pas d'effet significatif. Toutefois, en dépit de taille similaire IM, des rats traités avec des probiotiques, ont démontré davantage d'interactions sociales et une meilleure performance dans le test de nage forcée et d'évitement passif, comparativement à des rats du groupe IM sans probiotique (p<0,05). Conclusion: Les probiotiques atténuent le comportement dépressif observé après infarctus du myocarde par un mécanisme qui pourrait impliquer l'intégrité des intestins. / We have already shown that probiotics reduce apoptosis in the limbic system after a myocardial infarct, suggesting a potential anti-depressive role of probiotics. This study was conceived to determine if probiotics could lessen the depressive behaviour observed after a myocardial infarction (MI). We tested the hypothesis that probiotics achieve their central effects through changes in the intestinal barrier. Methods: Male Sprague-Dawley rats received probiotics (1 billion live bacteria of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) or placebo every day dissolved in drinking water , beginning one week before induction of myocardial ischemia. An infarct has been induced on half of the cohort, by the occlusion left anterior coronary artery (40 minutes) followed by reperfusion. The other half was subjected to the same procedure without coronary occlusion. One week after the infarction, the animals received probiotic treatment until sacrifice after 2 weeks. The depressive behaviour was evaluated by three tests: social interaction, forced swim and foot shock. Results: The obtained results indicate that in the absence of infarction, probiotics have no significant effect. Even though they are of the same MI gravity, the rats treated with the probiotics have shown more social interaction and have a better performance in the forced swim and foot shock tests compared to the untreated MI rats (p<0,05). Conclusion: Probiotics diminish the depressive behaviour observed after a myocardial infarction by a mechanism which could implicate the integrity of the intestine barrier.

Bien que le régime méditerranéen (MED) soit considéré comme le meilleur régime alimentaire pour prévenir les maladies cardiaques, on ignore toujours si l'adoption de MED résulte en une amélioration de la résistance du myocarde à l'ischémie et la reperfusion et en une prévention des arythmies ventriculaires. En conséquence, nous avons mené deux études : (1) vérifier si un profile lipidique de type MED; faible en gras saturés et en acides gras oméga-6 (ω6) et riche en acides gras oméga-3 (ω3) d'origines végétale et marine; peut réduire la taille d'infarctus et une meilleure récupération de la fonction ventriculaire gauche (FVG) dans un modèle de rat. Les rats MED ont été comparés avec des rats recevant des régimes riches en acides gras saturés ou en acides gras ω6. Les résultats montrent une grande accumulation des ω3 et une diminution de l'acide arachidonique dans le plasma, les membranes des cellules cardiaques et dans les mitochondries. Pareillement, les rats MED avaient une taille infarctus plus réduite par rapport aux deux autres groupes, tandis que FVG récupération n'était pas différente dans les trois groupes. La deuxième étude épidémiologique a été menée au Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble pour déterminer une éventuelle corrélation entre les oméga-3 et la survenue de complications rythmiques. Deux cent trente huit patients porteurs de défibrillateurs automatiques implantables (DEF) ont été inclus. La composition en acides gras des globules rouges a été analysé et l'index oméga-3 a été calculée à partir de l'acide eicosapentaénoïque et acide docosahexaénoïque. Aucune différence significative entre les acides gras oméga-3 (ALA, EPA et DHA) ou l'index oméga-3 et la survenue d'événements n'a été observée entre quartiles. Néanmoins, l'index oméga-3 chez ces patients était déjà à des niveaux qui ont été démontrés avoir un pouvoir cardioprotecteur (8.6±1.59 à 8,8±1.76).

Avec environ 120 000 personnes atteintes chaque année, 12 000 décès suite à la première crise et 18 000 décès après une année, l'infarctus du myocarde est un enjeu majeur de santé publique. Cette pathologie nécessite une hospitalisation et une prise en charge dans une unité de soins intensifs de cardiologie. Pour étudier cette pathologie, nous nous sommes orientés vers les bases hospitalières du PMSI.La collecte des données hospitalières dans le cadre du PMSI génère sur le plan national des bases de données de l'ordre de 25 millions d'enregistrements par an.Ces données, qui sont initialement recueillies à des fins médico-économiques, contiennent des informations qui peuvent avoir d'autres finalités : amélioration de la prise en charge du patient, prédiction de l'évolution des soins, planification de leurs coûts, etc.Ainsi émerge un autre enjeu : celui de fournir des outils d'explorations des trajectoires hospitalières des patients à partir des données issues du PMSI. Par le biais de plusieurs objectifs, les travaux menés dans le cadre de cette thèse ont pour vocation de proposer des outils combinant des méthodes issues de trois disciplines : informatique médicale, fouille de données et biostatistique.Nous apportons quatre contributions.La première contribution concerne la constitution d'une base de données de qualité pour analyser les trajectoires de patients. La deuxième contribution est une méthode semi-automatique pour la revue systématique de la littérature. Cette partie des travaux délimite les contours du concept de trajectoire dans le domaine biomédical. La troisième contribution est l'identification des parcours à risque dans la prédiction du décès intra-hospitalier. Notre stratégie de recherche s'articule en deux phases : 1) Identification de trajectoires types de patients à l'aide d'outils issus de la fouille de données ; 2) Construction d'un modèle de prédiction à partir de ces trajectoires afin de prédire le décès. Enfin, la dernière contribution est la caractérisation des flux de patients à travers les différents évènements hospitaliers mais aussi en termes de délais d'occurrences et de coûts de ces évènements. Dans cette partie, nous proposons à nouveau une alliance entre une méthode de fouille de données et de classification de données longitudinales. / With approximately 120,000 people affected each year, 12,000 deaths from the first crisis and 18,000 deaths after one year, myocardial infarction is a major public health issue. This pathology requires hospitalization and management in an intensive care cardiology unit. We study this pathology using the French national Prospective Paiement System (PPS) databases.The collection of national hospital data within the framework of the PPS generates about 25 million records per year.These data, which are initially collected for medico-economic purposes, contain information that may have other purposes: improving patient care, predicting the evolution of care, planning their costs, etc.Another emerging issue is that of providing tools for exploring patients' hospital trajectories using data from the PPS. Through several objectives, this thesis aims to suggest tools combining methods from three disciplines: medical computing, data mining and biostatistics.We make four contributions.The first contribution concerns the constitution of a quality database to analyze patient trajectories. The second contribution is a semi-automatic method for the systematic review of the literature. This part of the work delineates the contours of the trajectory concept in the biomedical field. The third contribution is the identification of care trajectories in the prediction of intra-hospital death. Our research strategy is divided into two phases: 1) Identification of typical patient trajectories using data mining tools; 2) Construction of a prediction model from these trajectories to predict death. Finally, the last contribution is the characterization of patient flows through the various hospital events, also considering of delays and costs. In this contribution, we propose a combined-data mining and a longitudinal data clustering technique.

Contexte : Il y a très peu de données sur l’utilisation et la sécurité CV du paracétamol et des AINS à faible dose en l’automédication. Objectifs : établir les caractéristiques des utilisateurs, évaluer et comparer le risque de syndrome coronarien aigu (SCA), associé au paracétamol (P) et à l'ibuprofène à dose antalgique (IDA). Méthodes : Études d'utilisation, études de cohorte auto-contrôlées (self-controlled cohort - SCC), étude de cohorte appariée sur le score de propension et étude cas-témoin nichée (CTN) ont été réalisé dans l’Echantillon Généraliste Bénéficiaires (EGB) en incluant les épisodes de traitement d’IDA et de P chez les adultes entre 2009 et 2014. Des risques de SCA ont été estimés par les rapports de taux d'événement (RTE) ou les hazard ratios (HRs) avec l’IC à 95%. Résultats : L’utilisation d’OSI et de P concerne surtout des jeunes pour des courtes durées de traitement. Les études SCC ont inclu 316265 et 1025877 épisodes d’IDA et P respectivement chez 168407 et 342494 utilisateurs. Chez les utilisateurs d'aspirine à faible dose (AFD) (3,5% et 5,3% des épisodes d’IDA et de P), le risque de SCA a augmenté après la dispensation d’IDA (RTE 1,52 [1.07 à 2.16]) mais diminué après la dispensation de P (HR 0,39 [0,32 à 0,47]). Chez les non-utilisateurs d’AFD (96,5% d’IDA et 94,7% de P), le risque de SCA n’a augmenté qu’après P (1,32 [1,16 à 1,49]). Dans l'étude de cohorte appariée (age moyen 45 ans), il n'y avait pas de différence entre le P et l’IDA sur la durée totale du suivi (HR 0,97 [0,71 à 1,32]), en dépit d'une augmentation plus élevée avec l’IDA dans les 2 premières semaines (1,75 [1,08 à 2,82]). Dans l'étude CTN (age moyen 67), le risque n’a augmenté qu’avec P, pas avec l’IDA (P : 1,36 [1,23 à 1,50]; IDA : 1,16 [0,78 à 1,72]). 11. Conclusion : Le risque de SCA associé à l’IDA ou au P varie en fonction du statut d’utilisation d’AFD et de l'âge. Pour l’IDA, le risque n'a augmenté que chez les utilisateurs d’AFD. Au contraire, pour P, le risque a augmenté seulement chez les non-utilisateurs d’AFD. Chez les jeunes non-utilisateurs d’AFD, il n'y avait pas de différence entre l’IDA et le P (étude de cohorte apparié). Chez les patients âgés (étude CTN), P semble être associé à un risque plus élevé. / Background : There is little data about the CV safety of Paracetamol (P) and OTC NSAIDs. Objectives : Describe usage patterns, to evaluate and compare the risk of acute coronary syndrome (ACS) associated with P and OTC-Strength ibuprofen (OSI). Methods : Drug utilisation, self-controlled cohort (SCC), propensity score- (PS) matched cohort, nested case-control (NCC) studies were conducted in the Echantillon Généraliste Bénéficiaires (EGB). Studies included P and OSI treatment episodes in adults in 2009-2014. Risks were quantified by event rate ratios (ERRs) or hazard ratio (HRs) with 95% CI. Results : Use of OSI and P concerning mostly young persons for short durations. The SCC studies included 316265 OSI and 1025877 P episodes in 168407 and 342494 users. In low-dose aspirin (LDA) users (3.5% OSI and 5% P episodes), ACS risk increased after OSI dispensing (ERR 1.52 [1.07-2.16]) but decreased after P (HR 0.39 [0.32-0.47]). In LDA nonusers, ACS risk increased after P (1.32 [1.16-1.49]), but not after OSI (1.22 [0.63-2.36]). In the PS-matched study (mean age 45), there was no difference between P and OSI over the total follow-up (HR 0.97 [0.71-1.32]), despite a higher increase with OSI in the first 2 weeks (1.75 [1.08-2.82]). In the NCC study (mean age 67), the risk increased with P but not with OSI (P: 1.36 [1.23-1.50]; OSI: 1.16 [0.78-1.72]). Conclusion : ACS risk associated with OSI or P vary according to LDA use and age. For OSI, ACS risk increased only in LDA users. Conversely, for P, ACS risk increased only in LDA nonusers. In young LDA 9 nonusers, there was no difference between OSI and P (PS-matched study). In older patients (NCC study), P appeared to be associated with a higher risk.