Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Mercury is a toxic element that induces biochemical, neurological and behavioral changes, which can persist for a long time after the metal exposure. The contamination by mercury continues being a serious problem of public health in underdeveloped and in development countries, where mines exist for extraction of gold. There was not a treatment totally effective for the cases of exposure or intoxication by the metal. Thus, researches have been developed in the attempt of finding new alternatives for cases of intoxication by mercury. Studies have demonstrated that zinc protects against mercury toxic effects in young rats. The aim of this work was to evaluate the effects of the inorganic mercury exposure on the behavioral performance of rats during and after the exposure, and on biochemical parameters at 24 h e 21 days after the metal exposure. Still, it was investigated the possible preventive effects of zinc on mercury-induced changes. Pups were exposed from 3rd to 7th postnatal day to ZnCl2 (27 mg/kg/day, s.c.) and subsequently to HgCl2 (5 doses of 5 mg/kg/day, s.c.). The rats were submitted to behavioral tasks: negative geotaxis task (3, 5, 7, 9, 11 and 13 days old), tail immersion (13, 20 and 27 days old) and rotarod tests (25 and 30 days old), beaker test (17 to 20 days old) and open field task (30 and 31 days). The animals were daily observed from start of treatment (3 days) until 33 days old to register the number of rats that died. Litters euthanized at 13 days old (24 hours after the last dose of mercury) were used to acetylcholinesterase activity assays and metal levels determination in cerebrum and cerebellum. The animals killed at 33 days old (21 days after the end of mercury exposure) were used to analyze the cerebrum and cerebellum acetylcholinesterase activity, renal and hepatic porphobilinogen-synthase activity, hepatic and renal biochemical parameters, and to determination of metal levels in cerebrum, cerebellum, kidney, liver and blood. Results obtained after 13 days old were divided in two groups of litters that were defined at the end of experimental period (33 days old) as less sensitive rats to mercury and more sensitive rats to mercury in accordance with the recovery of body weight until 33 days old. The mercury exposure caused accumulation of this metal in all analyzed organs of all mercury treated rats. The cerebellum acetylcholinesterase activity from 13 days old rats was decreased. Besides, the mercury-animals of the more sensitive litters to mercury presented impairment in motor function and muscular strength verified in the beaker test, and reduction of the locomotor and exploratory activities in the open field task; decrease in liver and increase in kidney weights, decrease in renal porphobilinogensynthase activity, increase in urea and creatinine levels and decrease of alanine amino transferase activity. This study demonstrates that mercury-induced toxic effects persist for a long time after the end of exposure, and zinc prevents, even that partially, all the alterations induced by mercury. Still, with this work we can also conclude that there are different types of sensibility from the animals to the toxicity of mercury, which can be attributed to the individual susceptibility of each animal, since some animals were so sensitive that died before the end of the experiment; whereas others, in spite of they presented increase of the mercury content in the tissues, they were little sensitive and did not present neither biochemical nor behavioral changes. / O mercúrio é um elemento tóxico capaz de induzir alterações bioquímicas, neurológicas e comportamentais que podem persistir por muito tempo após a exposição ao metal. A contaminação por mercúrio continua sendo um sério problema de saúde pública em países subdesenvolvidos e em desenvolvimento, onde existem garimpos para extração de ouro. Não existe um tratamento totalmente eficaz para os casos de exposições ou intoxicações pelo metal. Assim, pesquisas têm sido desenvolvidas na tentativa de encontrar novas alternativas para casos de intoxicação por mercúrio. Alguns estudos têm demonstrado que o zinco protege contra a toxicidade do mercúrio em ratos jovens. O objetivo deste trabalho foi examinar os efeitos do mercúrio inorgânico sobre parâmetros comportamentais durante e após a exposição e bioquímicos 24 h e 21 dias após a exposição ao metal, e investigar os possíveis efeitos preventivos de zinco sobre as alterações induzidas por mercúrio. Os ratos foram expostos ao ZnCl2 (27 mg/kg/dia, s.c.) do 3o ao 7o dia de vida e ao HgCl2 (5 mg/kg/dia, s.c.) nos 5 dias subseqüentes. Estes animais foram submetidos às seguintes tarefas comportamentais: geotactismo negativo (3o, 5o, 7o, 9o, 11o e 13o dias de idade), imersão da cauda (13o, 20o e 27o dias de idade), locomoção forçada em cilindro giratório (25o e 30o dias de idade), teste do béquer (17o ao 20o dia de idade) e campo aberto (30o e 31o dias de idade). Os animais foram observados diariamente desde o início do tratamento (3 dias de idade) até 33 dias de idade para registrar o número de ratos mortos. Ninhadas sacrificadas aos 13 dias de idade (24 horas após a última dose de mercúrio) foram utilizadas para a dosagem da atividade da acetilcolinesterase e níveis de metais em cérebro e cerebelo. Os animais mortos aos 33 dias de idade (21 dias após o término da exposição ao mercúrio), foram utilizados para analisar a atividade da acetilcolinesterase de cérebro e cerebelo, a atividade da porfobilinogênio-sintase renal e hepática, parâmetros bioquímicos hepáticos e renais; e para a quantificação dos níveis de metais em cérebro, cerebelo, rins, fígado e sangue. Os resultados obtidos após os 13 dias de idade foram divididos em dois grupos de ninhadas que foram definidas ao final do período experimental (33 dias de idade) como ratos menos sensíveis e ratos mais sensíveis ao mercúrio, de acordo com a recuperação do peso corporal até os 33 dias de idade. A exposição ao mercúrio causou acúmulo deste metal em todos os órgãos de todos os ratos tratados com mercúrio. A atividade da acetilcolinesterase de cerebelo de ratos de 13 dias de idade foi diminuída. Além disso, os ratos mais sensíveis ao mercúrio apresentaram prejuízo na função motora e força muscular verificadas no teste do béquer e redução nas atividades locomotora e exploratória no teste do campo aberto; diminuição nos pesos de fígado e rins; diminuição da atividade de enzima porfobilinogênio-sintase renal; aumento nos níveis séricos de uréia e creatinina e diminuição da atividade da enzima alanina aminotransferase sérica. Este estudo demonstra que os efeitos tóxicos induzidos pelo mercúrio persistem por um longo tempo após o final da intoxicação, e o zinco previne, mesmo que parcialmente, todas as alterações induzidas pelo mercúrio. Ainda, com este trabalho também podemos concluir que existem diferentes tipos de sensibilidade dos animais à toxicidade do mercúrio, que pode ser atribuída à suscetibilidade individual de cada animal, pois alguns animais foram tão sensíveis que morreram antes do final do experimento. Enquanto que outros, apesar de apresentarem aumento do conteúdo de mercúrio nos tecidos, são pouco sensíveis e não apresentaram alterações bioquímicas nem comportamentais.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:36:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 KathianeSS.pdf: 2490172 bytes, checksum: c98c8cc2b6faceb50708e8f3853c5860 (MD5) Previous issue date: 2009-06-05 / Caffeine is considered the most consumed psychostimulant in the world, presenting several central and peripheral effects. In the Central Nervous System the major effect occur by its antagonistic activity at the A1 and A2a subtypes of the adenosine receptors. These receptors are responsible for the slow-wave sleep induction, and their binding, caused by the consumption of foods and beverages that contain caffeine, cause behaviors like increase of alertness, mood and locomotion. The effects of caffeine on memory are still discussed because of the diversity of experimental protocols. Also, it does not have the same effects on all stages of the processing of memory - acquisition, consolidation and recall. Thus, using the marmoset (Callitrhix jacchus) as subject, we aim to evaluate the effects of caffeine on the memory of this primate through the conditioned place preference paradigm, where the animal selects a context by presence of food. This cognitive task consists of five phases. The first phase was two sessions of pre-exposure, in which they were evaluated for preference for any compartment of the apparatus. Then, we proceeded the training, conditioning the animals to the food-present context for 8 days. Then, there was administration of caffeine or placebo (10mg/kg) for 8 consecutive days, during the pre-sleep phase, where the 20 animals were distributed in two groups: placebo and repeated. The forth phase was one day of retraining, a re-exposure of the apparatus to the marmosets followed by the administration of caffeine (for the repeated group and a new group called abstinence) or placebo (for placebo and abstinence groups). Finally, was the test where we evaluated if the subjects learned where the food was present. Moreover, in this work we evaluate the existence of differences between females and males on the task, and the locomotor activity for the experimental groups. The results showed that in the pre-exposure phase the animals were habituated on the apparatus and did not present differences for any contexts. In training, they were able to learn the conditioning task, independent of gender. For the retraining, the two groups exhibited more interactions in rewarded context than that in non-rewarded context. Nevertheless, in the locomotor activity, the repeated group moved similarly in contact with the apparatus and outside of it. In the other hand, the animals of the placebo group moved more when in contact with the apparatus. In the test phase, the marmosets under influence of caffeine presented an increase in the locomotor activity when compared with the placebo group, corroborating works that show this increase in locomotion. In the learning evaluation, the continuous and abstinence groups had a bad performance in the task in relation to the placebo and acute groups. This suggests that the prolonged administration of caffeine disrupts the memories because it affected sleep, which is largely responsible offline processing of memories / A cafe?na ? considerada a droga psicoativa mais utilizada no mundo, apresentando diversos efeitos centrais e perif?ricos. No Sistema Nervoso Central, o principal efeito ocorre via bloqueio de receptores para adenosina A1 e A2a, que mediam a indu??o do sono de ondas lentas. O bloqueio destes receptores por alimentos ou bebidas que contenha cafe?na acarreta em comportamentos como aumento do estado de alerta, ?nimo e atividade locomotora. Na mem?ria, os efeitos da cafe?na s?o muito controversos, visto a diversidade de protocolos experimentais e o fato dela n?o ter o mesmo efeito para todas as fases do processamento da mem?ria aquisi??o, consolida??o e evoca??o. Assim, tendo como sujeito o sagui (Callitrhix jacchus), nosso objetivo foi avaliar os efeitos da cafe?na na mem?ria deste primata atrav?s do paradigma de prefer?ncia condicionada pelo lugar, onde o animal escolhe um contexto devido ? presen?a de comida. Avaliamos tamb?m a atividade locomotora. Para o experimento foram utilizados 20 animais (10 machos e 10 f?meas) com idade entre 3 e 9 anos, oriundos do N?cleo de Primatologia da UFRN (IBAMA, N?1/24/92/0039-0). O experimento contou com cinco fases: dois dias de pr?-exposi??o ao aparato. Treinos, onde os saguis foram condicionados a discriminar um contexto refor?ado (CR) de um n?o-refor?ado (CNR) durante 8 dias. Em seguida houve administra??o oral da cafe?na ou placebo, ambos a 10mg/kg, por oito dias consecutivos (? 1,5 horas antes do in?cio do sono), com distribui??o dos animais em grupos: placebo (recebendo a subst?ncia placebo) e repetido (ingerindo cafe?na). Ap?s isso, foi realizado o retreino ao aparato, seguido da administra??o do placebo (surgindo os grupos abstin?ncia e placebo) ou cafe?na aos novos grupos repetido e agudo. Por ?ltimo, o dia do teste, sem o refor?o, afim de avaliar o sujeito quanto ? aprendizagem ao CR. As sess?es no aparato duravam 8 min, e iniciavam ?s 6:15h para a pr?-exposi??o, treinos e teste. O retreino come?ou ?s 15:15h para que a consolida??o da tarefa fosse dependente de sono. Os dados comportamentais foram constitu?dos pelo tempo gasto (em %), frequ?ncia de contatos e lat?ncia (em segundos) para o primeiro contato no CR e CNR. Na locomo??o foram registrados a atividade geral e locomo??o em contato com o aparato e fora dele (em quadrantes). Adicionalmente avaliamos poss?veis diferen?as entre machos e f?meas na tarefa. Os resultados mostraram que na fase de pr?-exposi??o os animais se habituaram ao aparato e n?o apresentaram diferen?a a quaisquer contextos. Nos treinos eles foram capazes de aprenderem a tarefa de condicionamento, independente do sexo. Para o retreino, os 2 grupos exibiram maior intera??o no contexto refor?ado em rela??o ao n?o-refor?ado. Todavia, na atividade locomotora, animais do grupo repetido se locomoveram de forma semelhante tanto em contato com o aparato e fora dele, enquanto que animais do grupo placebo se locomoveram mais em contato com o aparato. Na fase de teste os saguis que ingeriram cafe?na apresentaram maior atividade locomotora em rela??o ao placebo, corroborando com trabalhos que demonstram aumento na locomo??o. Quanto ? aprendizagem, os grupos repetido e abstin?ncia tiveram pior desempenho desta tarefa espec?fica se comparado aos animais placebo e agudo. Isso sugere que a administra??o prolongada da cafe?na prejudicou a mem?ria por afetar o sono, que ?, em grande parte, respons?vel pelos processos consolidativos

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:37:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FabianoSF_DISSERT_01_62.pdf: 3851800 bytes, checksum: b73c04797e225854ba518eea0fe07fb3 (MD5) Previous issue date: 2011-08-24 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / The lost of phase relationship between rhythms and behaviour can, and often do, undesirable consequences. The purpose os study was to ascertain the effect of circadian desynchronization in T22 about metabolism of wistar rats. The subjects consisted of 24 animals separated in two groups: control (n=12) T24 with 8 weeks of aged and experimental group (n=12) T22, also with 8 weeks of aged. Both the groups were subject to register of locomotor actitivity, body temperature, body weight and food intake in all the experiment. And more, both the groups were subject to food deprivation, running in treadmill and forced swimming. The results show rhythm of locomotor activity and body temperature desynchronized. Dont exist diference in body weight between both the groups (T24 = 386,75?40,78g e T22 380,83?44,28g) . However, the food intake was different between the phases, light and dark, in intergroup and intragroup. The body temperature was not different in food deprivation. The same ocurred for running in treadmill and forced swimming. Since similar alterations occur in shift workers, it is proposed that the experimental paradigm presented in this manuscript is a useful model of shift work. That is, alterations in activity/rest cycles and consummatory behavior can affect the health of organism / A perda da rela??o de fase entre os ritmos biol?gicos e o comportamento pode gerar consequ?ncias indesej?veis a um organismo. Diante disso, o objetivo do trabalho foi verificar o papel da dessincroniza??o for?ada em ciclo claro-escuro sim?trico de 22h (T22) sobre o metabolismo de ratos wistar. Participaram do estudo 24 animais divididos em dois grupos: grupo controle (n=12) T24 - com dois meses de idade e grupo experimental (n=12) T22, tamb?m com dois meses de idade. Ambos os grupos tiveram o registro da atividade locomotora, temperatura corporal, peso corporal e consumo alimentar durante os 110 dias de experimento. Al?m disso, ambos os grupos foram submetidos a priva??o e restri??o de alimento, corrida em esteira e nado for?ado para verificar a resposta termog?nica as situa??es. Os resultados apontaram que houve dessincroniza??o do ritmo de atividade locomotora assim como da temperatura corporal. N?o houve diferen?a entre a m?dia do peso corporal ao longo de todo experimento (T24 = 386,75?40,78g e T22 380,83?44,28g). Entretanto, o consumo alimentar foi diferente entre as fases, clara e escura, no mesmo grupo e entre os dois grupos. J?, a temperatura corporal durante a priva??o e restri??o de alimento n?o diferiu entre os grupos. O mesmo aconteceu para a atividade f?sica for?ada (corrida em esteira e nata??o for?ada). A mudan?a do padr?o de atividade locomotora juntamente com a mudan?a no consumo alimentar indicam que o protocolo adotado pode ser eficiente para produzir o que acontece durante o trabalho em turnos. Ou seja, uma dessincroniza??o interna. Com isso, a atividade locomotora e o consumo alimentar ficam alocados mais constantemente na fase de inatividade do animal o que pode geral malef?cios a sa?de de um organismo

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:37:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CarolinaCA_DISSERT.pdf: 2842733 bytes, checksum: 3e54d35218351983a82f9dd10743303b (MD5) Previous issue date: 2013-04-12 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / One of the main environmental cues for the adjustment of temporal organization of the animals is the light-dark cycle (LD), which undergoes changes in phase duration throughout the seasons. Photoperiod signaling by melatonin in mammals allows behavioral changes along the year, as in the activity-rest cycle, in mood states and in cognitive performance. The aim of this study was to investigate if common marmoset (Callithrix jacchus) exhibits behavioral changes under short and long photoperiods in a 24h cycle, assessing their individual behaviors, vocal repertoire, exploratory activity (EA), recognition memory (RM) and the circadian rhythm of locomotor activity (CRA). Eight adult marmosets were exposed to a light-dark cycle of 12:12; LD 08:16; LD 12:12 and LD 16:08, sequentially, for four weeks in each condition. Locomotor activity was recorded 24h/day by passive infrared motion detectors above the individual cages. A video camera system was programmed to record each animal, twice a week, on the first two light hours. From the videos, frequency of behaviors was registered as anxiety-like, grooming, alert, hanging position, staying in nest box and feeding using continuous focal animal sampling method. Simultaneously, the calls emitted in the experimental room were recorded by a single microphone centrally located and categorized as affiliative (whirr, chirp), contact (phee), long distance (loud shrill), agonistic (twitter) and alarm (tsik, seep, see). EA was assessed on the third hour after lights onset on the last week of each condition. In a first session, marmosets were exposed to one unfamiliar object during 15 min and 24h later, on the second session, a novel object was added to evaluate RM. Results showed that long days caused a decreased of amplitude and period variance of the CRA, but not short days. Short days decreased the total daily activity and active phase duration. On long days, active phase duration increased due to an advance of activity onset in relation to symmetric days. However, not all subjects started the activity earlier on long days. The activity offset was similar to symmetric days for the majority of marmosets. Results of EA showed that RM was not affected by short or long days, and that the marmosets exhibited a decreased in duration of EA on long days. Frequency and type of calls and frequency of anxiety-like behaviors, staying in nest box and grooming were lower on the first two light hours on long days. Considering the whole active phase of marmosets as we elucidate the results of vocalizations and behaviors, it is possible that these changes in the first two light hours are due to the shifting of temporal distribution of marmoset activities, since some animals did not advance the activity onset on long days. Consequently, the marmosets mean decreased because the sampling was not possible. In conclusion, marmosets synchronized the CRA to the tested photoperiods and as the phase angle varied a lot among marmosets it is suggested that they can use different strategies. Also, long days had an effect on activity-rest cycle and exploratory behaviors / Uma das principais pistas ambientais para o ajuste da organiza??o temporal dos animais ? o ciclo claro-escuro (CE), que sofre altera??o na dura??o das fases no decorrer das esta??es do ano. A sinaliza??o do fotoper?odo pelo horm?nio melatonina possibilita que os mam?feros se comportem de forma diferenciada ao longo do ano, como no ritmo de atividade-repouso, nos estados de humor e no desempenho cognitivo. Este estudo teve como objetivo avaliar se o sagui (Callithrix jacchus) exibe altera??es comportamentais em fotofases de diferentes dura??es em ciclo CE de 24h por meio da avalia??o dos repert?rios comportamental e vocal, da atividade explorat?ria (AE), da mem?ria de reconhecimento (MR) e do ritmo circadiano de atividade locomotora (RCA) em ambiente laboratorial. Oito saguis adultos, alojados individualmente, passaram 28 dias em cada etapa: dias sim?tricos (DS1 - CE 12h:12h), dias curtos (DC - CE 8h:16h), DS2 (CE 12h:12h) e dias longos (DL - CE 16h:8h). A atividade locomotora foi registrada continuamente por sensores de movimento acima das gaiolas. Um sistema de c?meras registrou os comportamentos individuais por 2 horas ap?s o in?cio do claro, duas vezes por semana. A partir das filmagens, foi amostrada a frequ?ncia dos comportamentos ansiosos, cata??o, alerta, pendurado, ficar na caixa ninho e comer pelo m?todo Animal Focal Cont?nuo. Ao mesmo tempo, um microfone registrou as vocaliza??es emitidas na sala de experimenta??o, categorizadas em afiliativa (whirr, chirp), contato (phee), longa dist?ncia (loud shrill), agon?stica (twitter) e alarme (tsik, seep, see). A AE foi avaliada na terceira hora ap?s o in?cio do claro em 2 sess?es de 15 min na ?ltima semana de cada ciclo. Na primeira apresenta??o, foi utilizado um objeto n?o familiar e 24 h depois, na segunda apresenta??o, foi adicionado um novo objeto para avaliar a MR. Os resultados mostraram que os DL diminu?ram a amplitude e a vari?ncia do per?odo do RCA, mas n?o os DC. Os DC causaram uma diminui??o do total di?rio de atividade e da dura??o da fase ativa. Nos DL, a dura??o da fase ativa aumentou devido a um avan?o no in?cio da atividade em rela??o aos dias sim?tricos. Contudo, nem todos os sujeitos iniciaram a atividade mais cedo nos dias longos. O hor?rio de t?rmino da atividade nos DL foi similar aos DS para a maioria dos sujeitos. Os resultados da AE mostrou que os DL e DC n?o afetaram a MR dos saguis e que os DL reduziram a dura??o da AE. Tamb?m foi observado nos DL uma redu??o da frequ?ncia e da diversidade das vocaliza??es, bem como da frequ?ncia dos comportamentos ansiosos, ficar na caixa ninho e cata??o nas duas horas ap?s in?cio do claro. Considerando toda a fase ativa na interpreta??o dos resultados dos comportamentos e vocaliza??es, ? poss?vel que essas altera??es nas duas horas iniciais tenham sido pelo deslocamento da distribui??o temporal da atividade do sagui e n?o um efeito genu?no dos DL, pois alguns animais n?o avan?aram o in?cio da atividade nos DL, causando a redu??o na m?dia do grupo por impossibilitar a amostragem. Em conclus?o, os saguis sincronizaram o RCA aos fotoper?odos e, pela varia??o individual nas rela??es de fase, parecem fazer uso de diferentes estrat?gias. Al?m disso, os DL afetaram o ciclo de atividade e repouso e as respostas explorat?rias

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / ApÃs isquemia cerebral, o Trifosfato de Adenosina (ATP) atinge altas concentraÃÃes no espaÃo extracelular e pode atuar como agente tÃxico, que causa degeneraÃÃo celular e morte, mediada atravÃs de receptores P2X e P2Y. No presente estudo, foram investigados os efeitos do PPADS, um antagonista nÃo-seletivo dos receptores P2, sobre o comportamento e dano neuronal apÃs isquemia induzida por oclusÃo permanente da artÃria cerebral mÃdia por eletrocoagulaÃÃo. Os animais receberam PPADS (0,1, 0,5 e 1,0 nmols/1&#956;L) ou fluÃdo cerebroespinhal artificial (FCE) por injeÃÃo intracerebroventricular 10 min antes da isquemia. Os parÃmetros estudados foram funÃÃo sensÃrio-motora, aquisiÃÃo e retenÃÃo de memÃria, Ãrea de infarto cerebral e atividade da MPO, como marcador para infiltraÃÃo granulocÃtica. ApÃs isquemia, verificou-se atravÃs de avaliaÃÃo neurolÃgica, uma diminuiÃÃo significante do desempenho motor e funÃÃo sensorial dos animais. A percentagem da Ãrea de infarto nos animais falso-operados foi significantemente menor que naqueles submetidos à isquemia (FO: 0,89  0,18%; FO + PPADS 1,0: 1,18  0,1%; ISQ: 9,06  1,2%; ISQ + PPADS 0,5: 2,2  0,32%; ISQ + PPADS 1,0: 1,86  0, 18%). Foi observado ainda um aumento da atividade exploratÃria vertical (n de Rearings) nos animais tratados com PPADS quando comparados aos animais do grupo isquemiado (ISQ: 9,5  1,8; ISQ + PPADS 0,5: 26,9  2,9; ISQ + PPADS 1,0: 20,6  3,7; Kruskall-Wallis, p<0.05). O tratamento com PPADS melhorou de forma significante os dÃficits na memÃria operacional induzidos pela isquemia, avaliado no teste do Labirinto em Y (FO: 73,8  1,9%; ISQ: 56,7  2,9%; ISQ + PPADS 0,5: 76,7  3,2%; ISQ + PPADS 1,0: 72,6  4,0%). Um resultado semelhante foi observado na memÃria aversiva (teste da esquiva passiva) no qual o PPADS melhorou a aquisiÃÃo de memÃria de curta duraÃÃo. Os animais isquemiados demonstraram um aumento nos nÃveis de MPO no estriado (FO: 3,6  0,63; ISQ: 16,24  4,86) e cÃrtex temporal (FO: 6,16  1,23; ISQ: 22,33  4,98), e o tratamento com PPADS (1,0 nmols/1&#956;L) reverteu significantemente esse efeito (ISQ + PPADS â estriado: 6,13  0,65; cÃrtex: 6,28  0,38). Os resultados demonstram o envolvimento dos receptores P2 na fisiopatologia da isquemia cerebral. A inibiÃÃo dos receptores P2 pelo PPADS mostrou um significante efeito neuroprotetor sobre o dano neuronal, comportamento motor e memÃria apÃs isquemia e indicam que este efeito pode estar relacionado pelo menos em parte a uma atividade antiinflamatÃria deste composto.

A esquizofrenia é uma desordem neuropsiquiátrica de importância significativa para as pesquisas na área da saúde, porém, apesar de ser alvo de inúmeros estudos clínicos e básicos ainda são levantadas muitas dúvidas a respeito de sua etiologia, fisiopatologia e tratamento. Nos últimos anos, hipóteses que relacionam a esquizofrenia a alterações em sistemas neurotransmissores têm sido bem relevantes. Atualmente a hipótese glutamatérgica complementa a dopaminérgica, já que o bloqueio de receptores glutamatérgicos do tipo NMDA induz sintomas do tipo psicóticos em indivíduos saudáveis e exacerba ou precipita sintomas da esquizofrenia em indivíduos portadores da doença, sugerindo que um estado hipofuncional desses receptores possa causar alterações secundárias em outros sistemas neurotransmissores e provocar tanto os sintomas positivos e negativos quanto os déficits cognitivos da doença. O canabidiol (CBD) é um composto derivado da Cannabis sativa que não apresenta os efeitos psicotomiméticos e os sintomas colaterais geralmente provocados pela utilização da planta e que são, em sua maioria, atribuídos ao delta-9-tetrahidrocanabinol (THC). Recentemente os estudos a respeito da participação do sistema endocanabinóide em diversos estados fisiológicos e, também em transtornos psiquiátricos, apontam o uso terapêutico de canabinóides como uma estratégia promissora para o controle e prevenção de alguns sintomas ligados a transtornos psicóticos. O perfil antipsicótico do CBD já foi comprovado em modelos experimentais e até em análises clínicas, indicando que esse composto é capaz de prevenir estados psicóticos transitórios, provocados tanto pelo THC quanto pela ketamina, em modelos de psicose induzida. O objetivo deste trabalho foi incrementar as informações já existentes sobre o perfil antipsicótico proposto para o CBD, porém, em três tipos de tarefas comportamentais em roedores, que representam três classes de sintomas do tipo psicóticos que se assemelham aos sintomas da esquizofrenia: atividade locomotora, inibição pré-pulso do reflexo de sobressalto (PPI) e teste de interação social. No modelo utilizado, a S(+)-ketamina (KET) é eficaz na indução de comportamentos que representem sintomas do tipo psicóticos - provocou hiperlocomoção, déficit no filtro sensório-motor e prejuízo no comportamento social. Esses são foram reduzidos quando realizado pré-tratamento com clozapina, com exceção do teste de interação social. Os efeitos do CBD são de acordo com o que é descrito na literatura, apresentando uma curva em U farmacológica característica e diferentes efeitos 6 de acordo com a dose empregada. A análise no monitor de atividades indica que o pré- tratamento com CBD na dose de 30 mg/kg previne a hiperlocomoção induzida por KET, contrastando com o pré-tratamento com CBD na dose de 60 mg/kg, que provoca o aumento do comportamento exploratório após a administração de KET. No PPI, o CBD na dose de 30 mg/kg previne o déficit provocado pela administração de KET, demonstrando-se eficaz para o tratamento de prejuízos cognitivos que acompanham as psicoses; e aumenta o reflexo de sobressalto quando associado a KET. Porém, no teste de interação social, não foram detectadas diferenças significativas. Portanto, com esses resultados, demonstrou-se que o CBD pode ser realmente efetivo para o tratamento de determinados sintomas dos transtornos psicóticos, assim como indicado em alguns trabalhos já desenvolvidos. / Schizophrenia is a psychiatric disorder of significant importance for research in health care, however, despite being the target of numerous clinical and basic studies, there are still many doubts raised about its etiology, pathophysiology and treatment. In recent years, schizophrenia hypotheses that relate to changes in neurotransmitter systems have been very relevant. Currently, the glutamatergic hypothesis complements the dopaminergic, since blockade of NMDA glutamate receptors induces psychotic symptoms in healthy individuals and exacerbate them in patients with schizophrenia, suggesting that a hipofuncional state of these receptors may cause secondary changes in other neurotransmitter systems, leading to positive and negative symptoms and also to cognitive deficits of the disease. Cannabidiol (CBD) is a compound derived from Cannabis sativa that does not show neither the psychotomimetic effects nor side effect symptoms typically caused by the plant use, which are mostly attributed to delta-9-tetrahydrocannabinol (THC). Recently studies about the involvement of the endocannabinoid system in various physiological states and also in psychiatric disorders, suggest the therapeutic use of cannabinoids as a promising strategy for the prevention and control of some symptoms linked, for example, to anxiety, epilepsy and psychotic disorders. The antipsychotic profile of CBD has been confirmed in experimental 7 models and even in clinical trials, indicating that this compound is capable of preventing transient psychotic states caused both by THC and S (+)-ketamine (KET) in psychosis-induced models. The objective of this study was to enhance the existing information on the antipsychotic profile proposed for the CBD, however, three types of behavioral tasks were made for the analysis of three classes of psychotic-like symptoms in rodents, which are manifested through hyperlocomotion (positive symptoms), impairment in social interaction (negative symptoms) and a deficit in sensorimotor gating (cognitive deficits). The effects achieved with CBD are in accordance with the described in literature, a characteristic Ushaped curve and different pharmacological effects according to dose used. The analysis in the open field reveals that animals pretreated with CBD at a dose of 30 mg/kg shows a reduction in KET-induced hyperlocomotion, contrasting with the effects of CBD at a dose of 60 mg/kg, that enhances exploratory behavior after KET injection. In the PPI, the CBD at a dose of 30 mg/kg prevented the deficit caused by KET administration, showing effectiveness for the treatment of cognitive impairments that accompany psychosis; and enhances startle reflex when associated to KET. Therefore, with these results, it was demonstrated that CBD may be really effective for the treatment of certain symptoms of psychotic disorders, in accordance to some already developed studies.

Les études basées sur l’utilisation de modèles murins de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) portent très souvent sur des stades symptomatiques ou pré-symptomatiques. Des données existent cependant montrant que des altérations morphologiques des motoneurones existent aux stades post-nataux, suggérant que la SLA pourrait être une maladie neurodéveloppementale. Dans ce travail de thèse basé sur l’utilisation du modèle murin SOD1G93A de la SLA, nous avons cherché à savoir si dès le développement des réseaux moteurs, des perturbations existaient notamment au niveau de la mise en place des inhibitions, c'est-à-dire au niveau de l’homéostasie chlorure. En effet, nous pensons qu’une mauvaise construction du réseau pendant la vie embryonnaire serait la cause des dysfonctionnements observés lors de la survenue de la SLA. Nos données mettent en évidence que la morphologie des motoneurones est modifiée chez les embryons SOD1G93A au stade de développement E17,5 par rapport aux embryons WT et que cette modification de morphologie induit une hyperexcitabilité. De plus, nous montrons une altération du potentiel d’équilibre des ions chlorure (ECl) due à une modification de l’équilibre de la balance des co-transporteurs NKCC1/KCC2. Enfin, nous avons cherché à savoir si une modification du ECl avait une conséquence fonctionnelle au niveau de la mise en place de l’activité locomotrice exprimée par le réseau spinal lombaire. En conclusion, les travaux de cette thèse démontrent pour la première fois un déficit développemental au niveau du modèle murin SOD1G93A et ouvre des perspectives sur la recherche des mécanismes de compensations opérant jusqu’à la survenue du phénotype de la maladie. / Most studies based on the use of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) mouse models focus on symptomatic or presymptomatic periods. However, morphological alterations of ALS motoneurons have been described in post-natal stages, suggesting that ALS could be a neurodevelopmental disease. In this PhD Thesis, based on the use of the SOD1G93A mouse model of ALS, we tried to know if during the embryonic development of the spinal motoneuronal networks, alterations occur particularly at the level of the maturation of GABA/Glycine inhibition, driven by the chloride homeostasis. Indeed, we believe that a wrong construction of the motor network during the embryonic life may be the cause of the troubles observed at the onset of ALS. Our data show that the morphology of motoneurons is altered in E17,5 SOD1G93A embryos compared to WT embryos and that this changes in morphology induced hyperexcitability. In addition, we show an alteration of the equilibrium potential of chloride ions (ECl) due to a modification of the balance of NKCC1/KCC2 chloride co-transporters. Finally, we tried to know if a modification of the ECl had functional consequences in the development of locomotor activity expressed by the lumbar spinal network. In conclusion, the work of this PhD Thesis demonstrates, for the first time, a developmental deficit in the SOD1G93A mouse model and opens new perspectives based on understanding compensatory mechanisms occuring until the appearance of the disease.

La rétinopathie diabétique est une cause majeure de cécité et de malvoyance qui affecte jusqu'à 90% des patients atteints de diabète. Le Maroc n’échappe pas à cette pathologie, qui est connue pour altérer le fonctionnement du système visuel et pourrait conduire également à des désordres chronobiologiques, aussi bien chez l’Homme que chez des modèles animaux. Ces altérations pourraient être liées aux dégénérescences neuronales des systèmes de photoréception classique (cône et bâtonnet) et des cellules ganglionnaires à mélanopsine, impliqués dans la régulation et l’entraînement par la lumière du système circadien. Cependant, à l’heure actuelle, peu d’études ont analysé précisément l’impact de la rétinopathie diabétique sur le système circadien. L’objectif de notre travail est d’analyser au cours de la rétinopathie diabétique (1) l’atteinte des cônes, des bâtonnets et des cellules ganglionnaires à mélanopsine, (2) le fonctionnement endogène moléculaire et la réponse à la lumière des horloges centrale et rétinienne et (3) la réponse comportementale du système circadien à la lumière. Notre stratégie est basée sur l’utilisation d’un modèle murin, chez lequel le diabète est induit expérimentalement par l’administration d’un agent chimique la streptozotocine (STZ), toxique pour les cellules β pancréatiques. Des approches morphométriques, moléculaires et comportementales ont été utilisées. Nos résultats montrent que le diabète induit des changements morphologiques des cellules ganglionnaires à mélanopsine tels que des gonflements des somas et des varicosités au niveau des dendrites avec une préservation du nombre total de ces cellules. Ceci est associé à une diminution de l’induction par la lumière du gène c-fos et des gènes de l’horloge Per1 et Per2 au niveau du SCN et à l’absence de cette induction au niveau rétinien au stade 12 semaines après l’induction du diabète. La machinerie moléculaire des horloges rétinienne et centrale évaluée par l’analyse de l’expression circadienne des gènes de l’horloge et des gènes contrôlés par les gènes de l’horloge montre que certains gènes de l’horloge clés pour chaque tissu sont altérés. A l’échelle comportementale, les souris STZ (souris diabétiques) montrent une réduction de l’amplitude du rythme de leur activité locomotrice totale et une diminution de la sensibilité à la lumière aux faibles intensités. Après une avance de phase du cycle 12L/12D, ces animaux présentent également une diminution de la vitesse de resynchronisation au nouveau cycle lumineux imposé par rapport aux animaux témoins. Ces nouvelles données montrent que le diabète de type 1 altère les réponses du système circadien à la lumière d’un point de vue moléculaire et comportemental et suggèrent que les patients diabétiques peuvent présenter des troubles circadiens particulièrement lorsqu’ils sont soumis aux challenges chronobiologiques / Diabetic retinopathy is a major cause of blindness and is commonly viewed as a vascular complication of type 1 diabetes. However, this kind of diabetes causes visual dysfunction before the onset of clinically visible microvascular changes, associated with diabetic retinopathy. Several histopathological studies in diabetic patients and in chemically-induced or genetic rodent models of diabetes indicate that photoreceptors and retinal ganglion cells (RGCs) are affected by diabetes with apoptotic degeneration. There is increasing evidence that melanopsin-expressing ganglion cells that are crucial for the regulation of a range of non-visual functions including the photic synchronization of circadian rhythms are altered in retinal pathologies. The link between diabetes and circadian rhythms has only been addressed in a relatively limited number of studies. Using a streptozotocin-induced (STZ) model of diabetes, we investigated the impact of diabetic retinopathy on non-visual functions by analyzing the morphology of melanopsin ganglion cells and light-induced c-fos and Period 1-2 clock genes in the central (SCN) and the retina clocks. The effect of this pathology on the endogenous circadian function of clock and controlled clock genes was assessed in the SCN and the retina at 12 weeks post-diabetes. Behaviorally, the ability of STZdiabetic mice to entrain to light was challenged by the exposure of animals to 1) successive light/dark (LD) cycle of decreasing or increasing light intensities during the light phase and 2) 6-hr advance of the LD cycle. Our results show that diabetes induces morphological changes of melanopsin-expressing ganglion cells including soma swelling and dendritic varicosities with no reduction in their total number, associated with decreased c-fos and clock genes induction by light in the SCN and also in the retina at 12 weeks post-onset of diabetes. In addition, the circadian expression of major clock genes was altered in the central and retinal clocks, suggesting that RD affects the endogenous molecular machinery and the light response of these two clocks. Moreover, STZ-diabetic mice exhibited a reduction of overall locomotor activity, a decrease of circadian sensitivity to light at low intensities, and a delay in the time to re-entrain after a phase advance of the LD cycle. These novel findings demonstrate that diabetes alters clock genes and behavioral responses of the circadian timing system to light and suggest that diabetic patients may show an increased propensity for circadian disturbances, in particular when they are exposed to chronobiological challenges

Nitric acid has been implicated in a variety of physiological functions of the mammalian brain, and in a large number of its pathologies. Recently we have demonstrated that a nitric oxide donor (L-arginine) and a nitric-oxide-synthase-inhibitor (nitro-L-arginine-methyl-ester) modified the response of central al dopamine D 1 and D 3 receptors to some of their agonists. In the present study we demonstrate the modulatory effect of L-arginine, nitro-L-arginine-methyl-ester and molsidomine (another nitric oxide donor) on the reactivity of the central dopamine receptors to specific agonists and antagonists. The agonists tested were SKF-38393, 7-OH-DPAT and quinpirole, and the antagonists - SCH-23390 and haloperidol. They were evaluated in the rat by the following behavioral methods: locomotor activity, locomotor coordination, rearings and cataleptogenic activity (D 2 modulation); grooming time (D 1 activation); yawning (D 3 activation) and ethanol- and phenobarbital-sleeping-time parameters after SKF-38393 or quinpirole pretreatment. Our results suggest that nitro-L-arginine-methyl-ester is effective in modulating the reactivity of the central dopamine receptors D 2, D 1 and D 3, to their agonists and antagonists, and that it is much more effective than L-arginine in regulating the righting reflex after ethanol and phenobarbital, in both female and male mature rats.

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