A doenÃa de Parkinson (DP) à uma desordem neurodegenerativa, caracterizada pela destruiÃÃo dos neurÃnios nigroestriatais dopaminÃrgicos. Hà uma busca incessante por agentes capazes de inibir a degeneraÃÃo neuronal. Muitos estudos tÃm contribuÃdo para elucidar a fisiopatologia da doenÃa de Parkinson, e essas descobertas disponibilizam uma variedade de potenciais alvos para terapia neuroprotetora. Estudos demonstraram que a agomelatina (AGO), um naftaleno anÃlogo da melatonina, possui aÃÃes neurotrÃficas, que estariam correlacionadas com possÃveis efeitos neuroprotetores demonstrados em alguns estudos com doenÃas neurodegenerativas, como a doenÃa de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrÃfica. O presente trabalho tem como objetivo estudar os efeitos comportamentais e neuroquÃmicos da agomelatina no modelo animal da doenÃa de Parkinson induzido por 6-OHDA. Ratos Wistar machos (200-250g) foram submetidos à lesÃo intraestriatal com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Os animais foram divididos em 4 grupos: grupo sham, tratado com salina, grupo controle 6-OHDA e os grupos tratados com AGO (5 e 10 mg/kg). Os animais foram tratados 1 hora apÃs a lesÃo e depois diariamente por 21 dias. No 21 dia, 1 hora apÃs o Ãltimo tratamento, foi observado o comportamento rotacional induzido por apomorfina, o teste rotarod e o teste de campo aberto e no 22 dia os animais foram sacrificados e as Ãreas cerebrais retiradas (corpo estriado-NB, hipocampo-HC e cÃrtex prÃ-frontal-CPF) para a determinaÃÃo da peroxidaÃÃo lipÃdica atravÃs do mÃtodo do TBARS. A Agomelatina reduziu o nÃmero de rotaÃÃes induzida por apomorfina em torno de 20% a 42% em comparaÃÃo com o grupo controle 6-OHDA. Houve recuperaÃÃo do dÃficit motor evidenciado nos testes de rota rod e campo aberto. O tratamento com AGO reduziu o estresse oxidativo, com diminuiÃÃo dos nÃveis de nitrito em 55 % em NB na dose de 10 mg/kg em comparaÃÃo com o grupo controle 6-OHDA. O tratamento com AGO reduziu a peroxidaÃÃo lipÃdica no HC em 20 % e 39%, NB em 24 % e 54%, nas doses de 5 mg/Kg e 10 mg/Kg, respectivamente e no CPF houve reduÃÃo de 27% na dose de 10 mg/Kg, quando comparado ao grupo 6-OHDA controle. AlÃm de reduzir o estresse oxidativo e a peroxidaÃÃo lipÃdica, o tratamento com AGO recuperou os nÃveis de glutationa. A agomelatina reverteu parcialmente o dÃficit motor induzido por 6-OHDA e reduziu o estresse oxidativo, mostrando ser um possÃvel agente neuroprotetor.

A melatonina é um antioxidante muito eficaz e protege as células contra o estresse oxidativo causado pelas espécies reativas, e indiretamente, modula a expressão de genes associados ao ciclo celular, metabolismo oxidativo e apoptose celular. Deste modo, a suplementação da melatonina ao meio de maturação in vitro, a torna uma alternativa para promover melhorias na viabilidade das células germinativas e embrionárias. O estudo 1 avaliou o efeito da adição de melatonina ao meio de maturação por meio da maturação nuclear (progressão meiótica) e citoplasmática (migração de grânulos corticais) e dos níveis de ROS em oócitos suínos maturados in vitro. A suplementação do meio de maturação com melatonina estimulou a progressão da meiose, a migração de grânulos corticais e reduziu os níveis intracelulares de ROS nos oócitos. O estudo 2 avaliou o efeito da melatonina na expressão de genes antioxidantes (Catalase, SOD1, SOD2 e GPX) envolvidos na proteção celular de oócitos e células do cumulus. A adição da melatonina ao meio de maturação influenciou positivamente a expressão dos genes antioxidantes nos oócitos e células do cumulus. O estudo 3 avaliou o efeito da melatonina nos processos biológicos por meio do perfil de trascriptomas, via RNA-Seq, em células do cumulus oriundas de oócitos suínos maturados in vitro. A partir da análise de expressão diferencial foi possível identificar que a adição da melatonina ao meio de maturação influenciou 80 genes associados a nove processos biológicos (ciclo celular; proteólise; organização de citoesqueleto; via energética; adesão e transporte celular; via de sinalização; fator de transcrição; metabolismo oxidativo e apoptose; e componente celular). A suplementação do meio de maturação com melatonina potencialmente influencia a viabilidade e o funcionamento celular, uma vez que modulou a expressão de genes associados à processos fisiológicos essenciais, tais como: divisão celular, metabolismo energético e oxidativo, vias de sinalização e apoptose. O estudo 4, avaliou o efeito da melatonina sobre os genes associados à viabilidade oocitária e o subsequente desenvolvimento embrionário por meio do perfil de trascriptomas, via RNA-Seq, de células do cumulus oriundas de oócitos suínos. A adição da melatonina ao meio de maturação influenciou 59 genes associados a nove funções biológicas (expansão do cumulus, comunicação em COCs, maturação nuclear, maturação citoplasmática, reparo e integridade do DNA, viabilidade oocitária, esteroidogênese, fertilização e embriogênese). Em conclusão, a suplementação do meio de maturação com melatonina influencia positivamente a maturação oócitária, reduz os níveis intracelulares de ROS, aumenta a expressão de genes antioxidantes, em adição, interfere no transcriptoma de um número expressivo de genes associados à aquisição da competência oócitária, da viabilidade embrionária e desenvolvimento subsequente. / Melatonin is a very effective antioxidant and protects cells against oxidative stress caused by reactive species, and indirectly modulates expression of genes associated with cell cycle, oxidative metabolism, and apoptosis. Thus, melatonin supplementation to in vitro maturation media becomes an alternative to improve the viability of germ and embryonic cells. The first study assessed the effects of adding melatonin to the maturation medium on nuclear (meiotic progression) and cytoplasmic (cortical granules migration) maturation and ROS levels in in vitro matured porcine cumulus-oocyte complexes (COCs). Melatonin supplementation stimulated meiosis progression and cortical granules migration, and reduced intracellular ROS levels in oocytes. The second study evaluated the effects of melatonin on the expression of antioxidant genes (Catalase, SOD1, SOD2, and GPX) involved in cellular protection in oocytes and cumulus cells. The addition of melatonin to the maturation medium positivity influence the expression of antioxidant genes in oocytes and cumulus cells. The third study evaluated the effect of melatonin on genes associated with biological processes through transcriptomic profile via RNA-Seq in cumulus cells derived from porcine COCs in vitro matured. Melatonin addition to maturation medium differentially affected expression of 80 genes associated with nine biological processes (cell cycle, proteolysis, cytoskeletal organization, energy pathaway, cell adhesion and transport, signalling pathway, transcription factor, oxidative metabolism and apoptosis, and cell components). The fourth study assessed the effect of melatonin on genes associated with oocyte viability and subsequent embryo development through transcriptomic profile via RNA-Seq in cumulus cells derived from porcine COCs. Melatonin in the maturation medium affected 59 genes associated with nine biological functions related with oocyte viability and embryo development (cumulus expansion, communication between cumulus cells and oocytes, nuclear maturation, cytoplasmic maturation, DNA repair and integrity, oocyte viability, steroidogenesis, fertilization and embryogenesis). In conclusion, supplementation of melatonin to maturation environment influences oocyte nuclear and cytoplasmic maturation, reduces intracellular ROS levels, positivity influence the expression of antioxidant and also interferes in the transcriptome of a significant number of genes associated with oocyte competence acquisition, embryo viability and subsequent development.

Cenário clínico: A síndrome dolorosa miofascial (SDM), causa comum de dor musculoesquelética, pode ser incapacitante e desafiadora terapeuticamente, devido à ineficácia dos tratamentos convencionais para dor. Intervenções terapêuticas alternativas precisam ser pesquisadas para alcançar vias do processo de doença não contempladas com a terapêutica clássica. Dentre estas, o uso da melatonina, com efeitos cronobiótico, ansiolítico e analgésico, tem se apresentado como uma opção terapêutica atrativa no tratamento da SDM, que cursa com alterações de sono, dor, sintomas depressivos e de ansiedade. Objetivos: Avaliar a eficácia da melatonina exógena na redução da dor, no limiar de dor à pressão (LDP) e na qualidade de sono de pacientes com SDM facial. Métodos e Resultados: Um estudo randomizado, controlado foi realizado em 45 mulheres com dor miofascial, com idades entre 18 e 40 anos, segundo critérios Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorder (RDC/TMD). A eficácia da melatonina oral foi avaliada na redução da dor e melhora tanto do limiar de dor a pressão (LDP) como da qualidade do sono. Os participantes foram randomizados para receber 5 mg / dia de melatonina, 5 mg / dia ciclobenzaprina, ou placebo durante um período de quatro semanas. O efeito absoluto das intervenções, apresentado como ES (tamanho do efeito) sobre a dor: placebo versus melatonina foi de 2,08 (1,17-2,97) e de ciclobenzaprina vs placebo foi de -1,25 (0,45-2,06)]. O número de pacientes necessários para tratar (NNT) para evitar a dor moderada a intensa foi 3 (95% CI, 2-4) e 18 (95% IC, 9 a a) nos grupos de melatonina e de ciclobenzaprina, respectivamente, em relação ao placebo. O ES no LDP melatonina vs placebo e ciclobenzaprina vs placebo foi de 2,72 (1,69-3,75) e 1,01 (0,23-1,79), respectivamente. O ES na escala visual analógica de Qualidade de Sono (VASQS) utilizada para avaliar a forma como as pacientes se sentiram ao acordar, durante o período de tratamento, foi nos grupos melatonina versus placebo de 2,47 (1,49-3,45) e 1,01 (0,23-1,79), respectivamente. Conclusão: Melatonina foi mais eficaz do que placebo para melhorar a dor miofascial crônica facial e ambos os tratamentos foram mais eficazes do que placebo para melhorar o LDP e a qualidade de sono. / Background: The Myofascial Pain Syndrome (SDM), a common cause of musculoskeletal pain, can course with disability and can be a therapeutical challenge, due to the ineffectiveness of conventional treatments for pain. Alternative therapeutic interventions must be researched to achieve the process of the disease process that in not dealt with the classical therapy. Among these, the use of melatonin, which takes effect chronobiotic, anxiolytic and analgesic, has been presented as an attractive therapeutic option in the treatment of SDM, which leads to sleep disturbances, pain, anxiety and depressive symptoms. Objectives: Evaluate the efficacy of exogenous melatonin in reducing pain, pain pressure threshold (PPT) and the sleep quality of patients with chronic myofascial face pain. Methods and Results: A randomized, controlled trial was conducted with 45 females, aged 18 to 40 years who presented myofascial pain according to the Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorder (RDC/TMD) guidelines. The efficacy of oral melatonin was evaluated in reducing pain and improving both the pain pressure threshold (PPT) and sleep quality. Participants were randomized to receive 5 mg/day melatonin, 5 mg/day cyclobenzaprine, or a placebo during a four-week period. The absolute effect of interventions, presented as ES (effect size) on pain for melatonin vs. placebo was 2.08 (1.17 to 2.97) and for cyclobenzaprine vs. placebo -1.25 (0.45 to 2.06)], respectively. The Number of Patients Needed to be Treated (NNT) to prevent moderate to intense pain was 3 (95% CI, 2 to 4) and 18 (95% CI, 9 to ) in the melatonin and cyclobenzaprine groups, respectively compared to the placebo. The ES on the PPT for melatonin vs. placebo and cyclobenzaprine vs. placebo was 2.72 (1.69 to 3.75) and 1.01 (0.23 to 1.79), respectively. The ES on the Visual Analog Sleep Quality Scale (VASQS) scores used to assess how they felt when they woke up during the treatment period for the melatonin vs. placebo were 2.47 (1.49 to 3.45) and 1.01 (0.23 to 1.79), respectively. Conclusion: Melatonin was more effective than placebo for improving chronic myofascial face pain and both treatments were more effective than placebo for improving sleep quality and the PPT.

O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o turnover da melatonina estão associados à dor pélvica crônica (DPC) associada à endometriose. Nós realizamos este estudo para entender se a secreção de melatonina, avaliada pela 6-sulfatoximelatonina urinária (aMT6-s), está correlacionada com o controle do BDNF a outros fatores como fator de necrose tumoral (TNF), interleucina 6 (IL-6), interleucina 10 (IL-10), cortisol ou nível de dor. Foram analisadas vinte mulheres com idade entre 18 e 45 anos com dor pélvica crônica e diagnóstico de endometriose por videolaparoscopia. Diferenças nos padrões temporais de aMT6-s e cortisol salivar de acordo com os intervalos de tempo no dia sugerem que ambos apresentaram padrões fisiológicos de flutuação. A dispersão da média da aMT6-s obtida a cada 6 h foi plotada em uma curva de regressão polinomial correspondendo por 43% da variância no perfil de excreção. Aumentos de 1 ng/mL no BDNF sérico levaram a uma modificação média da aMT6-s de -14,32 [intervalo de confiança (IC) 95% (-24,09 a -4,59)] ou vice-versa, enquanto aumentos de 1 ng/mL no TNF sérico levaram a um aumento da excreção média de aMT6-s em 1,32 (IC 95% 0,65 a 1,98). aMT6-s não estava associada com IL-6, IL-10 ou nível de dor. Portanto, nós encontramos que o BDNF sérico está inversamente correlacionado com a aMT6-s, enquanto os níveis de TNF sérico estão positivamente correlacionados com aMT6-s. Estes achados demonstraram que a interação e as relações entre BDNF e secreção de melatonina na endometriose são complexas e que estudos longitudinais subsequentes são necessários para elucidar como estes sistemas interagem a longo prazo. / The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and melatonin turnover has been involved in the endometriosis-associated chronic pelvic pain (EACPP). We run this study to understand whether melatonin secretion, indexed by urinary 6-sulfatoxymelatonin (aMT6-s), is correlated with BDNF controlling to other factors such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin 6 (IL-6), interleukin 10 (IL-10), cortisol or pain index. Twenty females, aged 18 to 45, with chronic pelvic pain and endometriosis diagnoses by videolaparoscopy, were analyzed. Differences in the temporal patterns of aMT6-s and salivary cortisol according to time-of-day intervals suggest that both presented physiological patterns of flotation. The dispersion of mean aMT6-s obtained every 6 h fitted a quadratic curve of polynomial regression accounting for 43% of the variance in the excretion profile. Increases of 1 ng/mL in serum BDNF led to a mean change in aMT6-s of -14.34 [confidence interval (CI) 95% (-24.09 to -4.59)] or vice versa, while increases of 1 ng/mL in serum TNF led to an increment of the mean aMT6-s excretion by 1.32 (CI 95%, 0.65 to 1.98). aMT6-s was not associated with interleukin (IL-6), interleukin (IL-10) or pain index. Therefore, we found that serum BDNF is inversely correlated with aMT6-s, while levels of serum TNF are positively correlated with aMT6-s. These findings demonstrated that the interaction and relations of BDNF and melatonin secretion in endometriosis are complex and that further longitudinal studies are needed to elucidate how these systems interact over a longer term.

Introdução: Apneia do sono é uma doença respiratória crônica com alta prevalência que causa múltiplas interrupções respiratórias, levando à hipóxia intermitente (HI). A HI culmina com a geração de radicais livres, estresse oxidativo, inflamação e esteatose hepática. A Melatonina (MEL) e N-acetilcisteína (NAC), são potentes antioxidantes, capazes de inibir esses radicais livres e o estresse oxidativo. Objetivos: Investigar o mecanismo de inflamação em um modelo de hipóxia intermitente que simule a apneia do sono, avaliando-se o fígado e o pulmão, as respostas aos tratamentos com MEL e NAC frente às alterações oxidativas e inflamatórias no fígado de camundongos. Métodos: Utilizamos 120 camundongos machos, adultos, divididos em três experimentos: avaliação do modelo experimental (n=36), avaliação inflamatória molecular em fígado e pulmão (n=12) e avaliação molecular em camundongos com uso de antioxidantes (n=72). Para a hipóxia intermitente foi utilizado o sistema de câmaras que mantêm os roedores em um equipamento que simula a apneia do sono, durante oito horas diárias. No primeiro experimento avaliaram-se as alterações hepáticas em dois momentos, com 21 dias de exposição e 35 dias de exposição à HI. Nos demais experimentos foram utilizados o mesmo sistema durante 35 dias de exposição. No terceiro experimento, a partir do 21° dia iniciaram-se a administração intraperitoneal dos antioxidantes (MEL-200uL/Kg) e NAC-10mg/Kg). Resultados: Foi verificado que o tempo de 21 dias de exposição, não foi encontrado alterações nos fígados dos camundongos. Nos animais expostos durante 35 dias à HI, contatou-se a presença de estresse oxidativo, com aumento de dano oxidativo a lipídios e ao DNA e a redução das defesas antioxidantes, e aumento significativo de metabólitos de óxido nítrico (NO), além da presença de lesão tecidual na histologia hepática. Nos pulmões e nos fígados dos camundongos submetidos à HI, contatou-se a presença de estresse oxidativo, e aumento de expressão de fatores de transcrição: hipóxia induzível (HIF-1α), nuclear (NF-κB) e necrose tumoral (TNF-α), como mediadores inflamatórios, bem como elevação da expressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), como mediadores de resposta vascular, e Caspase 3 clivada, como enzima responsável pela apoptose. Nos animais que foram tratados com MEL e NAC, houve redução significativa, nos fígados, de todas proteínas que apresentaram-se elevadas expressões do grupo exposto sem tratamento, assemelhando-se aos controles. Conclusão: Sugerimos que o tempo necessário de hipóxia intermitente, que simule a apneia do sono, para lesão hepática e estresse oxidativo seja de 35 dias, nesse tempo de exposição sabemos que tanto o pulmão quanto o fígado possuem estresse oxidativo, inflamação e apoptose, e que o uso de Melatonina e N-acetilcisteína foram capazes de proteger os fígados dessas agressões. / Introduction: Sleep apnea is a chronic respiratory disease with high prevalence causing multiple interruptions in breathing, leading to intermittent hypoxia (IH). The IH culminates with the generation of free radicals, oxidative stress, inflammation and hepatic steatosis. Melatonin (MEL) and N-acetylcysteine (NAC) are potent antioxidants, capable of inhibiting these free radicals and oxidative stress. Objectives: To investigate the mechanism of inflammation in a model of intermittent hypoxia that simulates sleep apnea, evaluating the liver and lung, responses to treatment with MEL and NAC front of oxidative and inflammatory changes in the liver of mice. Methods: We used 120 male mice, adults, divided into three experiments: evaluation of the experimental model (n = 36), inflammatory molecular assessment in liver and lung (n = 12) and molecular evaluation in mice with antioxidants (n = 72) . For intermittent hypoxia was used to maintain camera system rodents in a device that simulates sleep apnea during eight hours. The first experiment evaluated the hepatic changes in two stages, with 21 days of exposure and 35 days of exposure to IH. In other experiments we used the same system for 35 days of exposure. In the third experiment, from day 21 began intraperitoneally administration of antioxidants (MEL-200uL/Kg and NAC-10mg/Kg). Results: It was found that the time of exposure of 21 days, no changes were found in the livers of mice. In animals exposed for 35 days to IH, contacted the presence of oxidative stress, with increased oxidative damage to lipids and DNA and reduction of antioxidant defenses, and a significant increase of metabolites of nitric oxide (NO), and the presence of tissue injury in liver histology. In the lungs and livers of mice subjected to IH, contacted the presence of oxidative stress, and increased expression of transcription factors: hypoxia inducible (HIF-1α), nuclear (NF-κB) and tumor necrosis factor (TNF-α), such as inflammatory mediators and increase the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and vascular endothelial growth factor (VEGF), vascular response mediators, and cleaved Caspase 3 as enzyme responsible for apoptosis. In animals treated with NAC and MEL, a significant reduction in the livers of all proteins that were elevated expression of the exposed untreated, similarly to controls. Conclusion: We suggest that the time required for intermittent hypoxia, simulating sleep apnea, to liver damage and oxidative stress is 35 days exposure at this time we know that both the lungs and the liver have oxidative stress, inflammation and apoptosis, and the use of Melatonin and N-acetylcysteine were able to protect the livers of these aggressions.

Este trabalho centrou-se no desenvolvimento tecnológico e na caracterização de nanopartículas poliméricas (nanocápsulas ou nanoesferas) contendo melatonina, empregando diferentes composições, métodos de preparação e concentrações de melatonina. De uma maneira geral, as diferentes suspensões nanoparticuladas foram caracterizadas segundo a determinação dos teores totais de melatonina, a determinação das taxas de associação da melatonina aos nanocarreadores, a análise morfológica, a determinação dos diâmetros médios de partículas e polidispersões, além da determinação dos valores de potenciais zeta. As suspensões de nanocápsulas ou de nanoesferas foram preparadas pelos métodos de deposição interfacial ou de nanoprecipitação, respectivamente. Foram avaliadas as influências do tipo de polímero [Eudragit® S100, Eudragit® RS100, poli(ε-caprolactona) ou poli(lactideo)], de óleo (triglicerídeos dos ácidos cáprico e caprílico, óleo mineral ou Eutanol G®) e de tensoativos (polissorbato 80, poloxamer 188, monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano ou lecitina) sobre as características físico-químicas das suspensões. Os resultados demonstraram que as nanopartículas apresentaram diâmetros inferiores a 350 nm, encapsulação parcial da melatonina e morfologia esférica. As suspensões de nanoesferas apresentaram eficiências de encapsulação similares, mas diâmetros inferiores às respectivas nanocápsulas. O tipo de polímero empregado influenciou nas taxas de associação da melatonina. De acordo com a maior eficiência de encapsulação (56 %), nanocápsulas preparadas com Eudragit S100® foram selecionadas para secagem por aspersão, empregando dióxido de silício coloidal (3 % m/V). As micropartículas nanorrevestidas obtidas apresentaram eficiência de encapsulação de 93 % e foram capazes de controlar a velocidade de liberação da melatonina, comparativamente ao fármaco puro. O estudo de estabilidade das suspensões de nanocápsulas, comparativamente à nanoemulsão e à nanodispersão dos tensoativos, mostrou que a composição dos sistemas e as condições de armazenamento influenciaram a estabilidade físico-química das formulações. Um delineamento fatorial 23 foi também realizado objetivando-se a comparação das características físicoquímicas de nanocápsulas de Eudragit RS100® contendo melatonina obtidas através de deposição interfacial ou de emulsificação-difusão. As taxas de associação da melatonina não foram influenciadas pela composição das formulações e nem pelo método de preparação empregado. Por outro lado, os diâmetros, as polidispersões, os potenciais zeta, os valores de pH e a estabilidade físico-química foram influenciados pelo método de preparação e/ou pela composição dos sistemas. As propriedades antioxidantes da melatonina associada a nanopartículas foram também avaliadas. Desta forma, experimentos in vitro de lipoperoxidação de microssomas hepáticos e de lipossomas de fosfatidilcolina, induzida pelo radical ascorbil, foram realizados. Nanocápsulas ou nanoesferas preparadas com Eudragit S100® foram selecionadas para o estudo, com base na maior eficiência de associação do fármaco. Nanoemulsão também foi testada para verificar a influência da presença do polímero. A presença da melatonina foi capaz de proteger os lipídios em comparação aos controles, com influência da formulação, da dose de melatonina e do modelo de membrana empregado. Apenas os nanocarreadores poliméricos (nanocápsulas ou nanoesferas revestidas com polissorbato 80) contendo melatonina foram capazes de aumentar significativamente a atividade antioxidante deste fármaco nos dois modelos de membrana empregados. Finalmente, nanocápsulas de Eudragit S100® revestidas com polissorbato 80 foram administradas, intraperitonealmente em camundongos sadios, e os efeitos antioxidantes agudos da melatonina in vivo foram avaliados no cérebro (córtex frontal e hipocampo) e no fígado. Os resultados demonstraram que as nanocápsulas contendo melatonina foram capazes de reduzir significativamente a lipoperoxidação no córtex, no hipocampo e no fígado, ao passo que a solução do fármaco não exerceu efeito significativo. O conjunto dos resultados demonstrou a viabilidade tecnológica da preparação de sistemas poliméricos nanoparticulados e microparticulados contendo melatonina, na forma de suspensão ou de pós, com potencial aplicação tanto no aumento da atividade antioxidante quanto no controle da liberação deste fármaco. / This work has been based on the development and characterization of the melatoninloaded polymeric nanoparticles (nanocapsules or nanospheres) employing different system compositions, methods of preparation and melatonin concentrations. In general, the different nanoparticle suspensions were characterized in terms of melatonin content and its association within the particles, morphology, mean size and polydispersity of the particles, as well as the zeta potentials. The nanocapsule or nanosphere suspensions were prepared by interfacial deposition or nanoprecipitation methods, respectively. The influences of the type of the polymer [Eudragit® S100, Eudragit® RS100, poly(ε-caprolactone) or poly(lactide)], of the oil nature (caprylic/capric triglyceride, mineral oil or Eutanol G®) and of the type of surfactants (polysorbate 80, poloxamer 188, sorbitan monooleate, sorbitan monostearate or lecithin) on the physicochemical characteristics of suspensions were evaluated. The results demonstrated that the nanoparticles presented mean size lower than 350 nm, partial encapsulation of melatonin and they were spherically shape. The nanosphere suspensions presented similar encapsulation efficiencies to nanocapsules, however, the former presented a lower mean size of particles. The type of polymer used in the formulations influenced the encapsulation efficiencies. The nanocapsules prepared with Eudragit S100® were selected to be spray-dried, using colloidal silicon dioxide (3 % w/v), due to the highest encapsulation efficiency (56 %). The nanoparticle-coated microparticles presented the encapsulation efficiency of 93 % and they controlled the release rate of melatonin when compared to the pure drug. The physicochemical stability evaluation of the melatonin-loaded nanocapsule suspensions compared to the nanoemulsion or the nanodispersion of surfactants showed that the composition of the melatonin-loaded system and the storage conditions influenced the physicochemical stability of the formulations. Melatonin-loaded Eudragit RS100®-nanocapsule suspensions prepared by interfacial deposition or by emulsification-diffusion techniques were also compared in terms of physicochemical characteristics using a 23 fatorial-design. The formulation composition or the preparation methods did not influence the encapsulation efficiencies. However, the mean size, polydispersity, zeta potential, pH and physicochemical stability were influenced by the formulation composition and/or by the preparation methods. The antioxidant properties of the melatonin-loaded nanoparticle suspensions were also evaluated. Hence, phosphatidylcoline liposomes or liver microsomes were used as model of the lipid membrane and in vitro lipid peroxidation was induced by free radical ascorbyl. The melatonin-loaded Eudragit S100® nanoparticles (nanocapsules and nanospheres) were selected to this study based on the highest encapsulation efficiencies. The nanoemulsion was also evaluated for studying the influence of the presence of the polymer The results demonstrated that the lipids were protected against peroxidation due to the presence of the melatonin, and this effect depended on the type of formulation, drug concentration and on the type of the membrane model. Only the melatonin-loaded polymeric nanocarriers (polysorbate 80-coated nanocapsules or nanospheres) were able to improve the antioxidant action of melatonin in both membrane model. Finally, the in vivo acute antioxidant capacities of melatonin-loaded polysorbate 80-coated Eudragit S100® nanocapsules in the brain (frontal cortex and hippocampus) and in the liver were compared to the effect of the drug solution, after 1 h of intraperitoneal administration in mice. It was verified that the melatonin-loaded nanocapsules significantly decreased the lipid peroxidation in the cortex, in the hippocampus and in the liver. On the other hand, the melatonin solution did not significantly decrease the lipid peroxidation. Briefly, the results demonstrated the technological viability of the preparation of melatonin-loaded polymeric nanoparticulated and microparticulated systems in the form of suspension or powder. These polymeric particulated systems presented potential applications in both to improve the antioxidant activity and to control the release profile of melatonin.

Objetivos: O objetivo do trabalho foi preparar suspensões de nanocápsulas poliméricas contendo melatonina e secá-las utilizando adjuvantes hidrossolúveis, bem como realizar a caracterização físico-química e avaliação da permeação cutânea das formulações obtidas. Métodos: As suspensões de nanocápsulas poliméricas contendo melatonina foram preparadas pelo método de deposição interfacial do polímero pré-formado. As suspensões de nanocápsulas foram caracterizadas em termos de determinação do diâmetro de partículas, índice de polidispersão, pH e potencial zeta. Considerando-se que as suspensões poliméricas podem ser formulações instáveis, sujeitas ao crescimento microbiano e degradação química dos componentes, empregou-se a técnica de secagem por aspersão, como uma alternativa para aumentar a estabilidade desse tipo de sistema mediante a sua conversão em produtos pulverulentos. Para que os pós resultantes fossem ressuspendíveis em água optou-se pela utilização de adjuvantes de secagem hidrossolúveis, como a lactose e a maltodextrina, na proporção de 10 % (m/v). As formulações obtidas foram incorporadas em hidrogéis e caracterizadas quanto as suas propriedades organolépticas, doseamento, morfologia e potencial zeta. Além disso, as formulações foram avaliadas através de diálise da melatonina em função do tempo em meio aquoso contendo 5 % de Tween 80® e quanto à permeação in vitro do fármaco através da pele de suíno em função do tempo. Resultados e conclusões: As suspensões e pós de nanocápsulas foram obtidos com sucesso. As formulações apresentaram um perfil de liberação descrito por uma equação biexponencial, exceto a solução de melatonina livre em 10 % de etanol que correspondeu ao modelo monoexponencial. Nos testes de permeação, os pós de nanocápsulas apresentaram permeação significativamente menor da melatonina na pele (p < 0,05) em comparação com o hidrogel contendo fármaco livre, porém não foram significativamente distintos entre si. Em geral, as nanocápsulas em pó secas utilizando lactose, forneceram um pó com melhor redispersibilidade e menor tamanho médio de partícula, adequado para a aplicação tópica. / Aims: The objective was to prepare polymeric melatonin-loaded nanocapsule suspensions and dry them by using hydrophilic excipients and spray-drying technique. Perform physical-chemical characterization and evaluation of skin permeation of the formulations obtained. Methods: The polymeric melatonin-loaded nanocapsule suspensions were prepared by interfacial deposition of preformed polymer. The nanocapsule suspensions were characterized in terms of size, polydispersity index and zeta potential. Considering the instability of suspensions which are vulnerable to microorganism growing and the chemical degradation of components, we propose to convert them in powders by spray-drying for increasing the stability. The presence of water soluble excipients, lactose or maltodextrin, 10 % (w/v), as drying adjuvants furnished redispersible dried powders. These powders were incorporated in gels and characterized in terms of organoleptic parameters, melatonin content, morphology and zeta potencials. Furthermore, dialysis in cellulose membrane and permeation studies in pig’s skin were carried out. Results and Discussion: The suspensions and powders of nanocapsules were successful obtained. The in vitro release profiles of nanostructured formulations were better described by the biexponential model while the ethanol 10 % solution containing free melatonin fits better the monoexponential equation. In permeation tests, the powders (NCL and NCM) demonstrated significant reductions of melatonin permeation (p < 0,05) compared to melatonin free gel, but no significant differences among the different powders. In general, the spray dried nanocapsules using lactose provide a powder with better redispersibility and smaller particle size, suitable for topical application.

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2016-05-17T12:51:55Z No. of bitstreams: 1 Lecio Leone de Almeida.pdf: 4818559 bytes, checksum: c904471979bd6f907fbbae1681e53e45 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-17T12:51:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lecio Leone de Almeida.pdf: 4818559 bytes, checksum: c904471979bd6f907fbbae1681e53e45 (MD5) Previous issue date: 2015-10-01 / The inadequate use of herbicides may cause serious and sometimes chronic poisoning due to long exposure to low levels. Herbicides may also be teratogenic, mutagenic, cancerigenous agents and endocrine disruptors, with the occurrence of neurodegenerative diseases and reproduction disorders. Several studies have shown that melatonin has antioxidant, anti-inflammatory and immune-modulating qualities, besides affecting the reproduction system. It is a beneficent agent in the intoxication by herbicides even though no reports are extant on the use of melatonin against intoxications by Glyphosate-Roundup® alone or associated to Paraquat. Current analysis investigates the effect of melatonin on the reproduction and hepatic aspects in female rats exposed to sub-lethal doses of the herbicide Paraquat (50 mg/kg) and/or Glyphosate-Roundup® (500 mg/kg) of body weight, alone or associated. Thirty-five pregnant rats were used, randomly divided into 7 groups with 5 animals each. Group I (control/saline), groups (II and III) exposed to Paraquat and Glyphosate-Roundup® respectively, the IV group exposed to the associated herbicide, while the rats of the groups (V and VI ) were exposed to the herbicides alone and group (VII) above the associated herbicides, however the groups (V, VI and VII) were simultaneously treated with melatonin (10 mg/kg body weight). Both exposure as treatment with melatonin was during the first third of pregnancy. Thus, the hematological profile, function and hepatic oxidative stress, reproduction parameters such as body weight gain, ovaries weight, number of implantation sites, corpora lutea, pre-implantation losses, implantation rates and histopathology of implantation sites and liver were analyzed. Results post-exposure to associated or single herbicides revealed decrease in body and ovary weights, number of implantation sites, implantation rate (the implantation rate (number of implanted embryos compared with the number of corpora lutea), total number of corpora lutea, percentage increase of pre-implantation losses. The hematological profile revealed a reduction of erythrocytes in hemoglobin concentrations, in hematocrit rates, increase in total counts of leucocytes, in the number of segmented neutrophils, eosinophils and decrease in lymphocytes. Moreover, decrease in serum levels of albumin, increase in serum levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and alkaline phosphatase (AP), high levels of reactive compounds to thiobarbituric acid (TBARS) and reduction in the levels of reduced glutathione (GSH) were reported in biochemical and hepatic oxidative stress analyses. The histopathological analysis of the implantation sites revealed the disorganization of blastocyte and degeneration of cytotrophoblasts within the blastocyte cavity, whilst in histochemical analysis was observed reduction number of uterine natural killer cells (uNKs). Morphometry revealed decrease endometrial parameters of superficial and glandular epithelium, as well as the diameter of the endometrial glands. In the histopathological analysis of liver samples was observed the presence of necrotic hepatocytes, portal and central lobular inflammatory infiltrate and congestion of sinusoid capillaries. Treatments with melatonin provided results significantly similar to those in control animals, with the exception of serum albumin levels in rats associated group (Paraquat 50 mg/kg) and/or Glyphosate-Roundup® 500 mg/kg of body weight), which remained low. Treatment with melatonin at a dose of 10 mg/kg of body weight is a protecting agent against experimentally induced maternal and embryo poisoning by herbicides. Body weight, reproduction, hematological, biochemical parameters maintenance and hepatic oxidative stress was reduced. / O uso inadequado de herbicidas pode resultar em intoxicações agudas e, às vezes crônicas por exposição em longo prazo a baixos níveis, podendo atuar ainda como agentes teratogênicos, mutagênicos, cancerígenos e disruptores endócrinos, levando ao aparecimento de doenças neurodegenerativas e distúrbios reprodutivos. Estudos têm revelado que a melatonina tem propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e imunomoduladoras e atua na reprodução. Essa indolamina está entre os agentes que têm se mostrado benéfico em intoxicações por herbicidas, porém não há relatos de seu uso contra intoxicações por Glifosato-Roundup® e/ou Paraquat associado com Glifosato-Roundup®. Assim, investigou-se o efeito da melatonina sobre indicadores reprodutivos e parâmetros hepáticos em ratas prenhes expostas a doses subletais dos herbicidas Paraquat (50 mg/kg do peso corporal) e/ou Glifosato-Roundup® (500 mg/kg do peso corporal). Foram utilizadas 35 ratas prenhes, divididas aleatoriamente em 7 grupos com 5 animais cada, sendo o grupo I (controle/salina), os grupos (II e III) expostos aos herbicidas Paraquat e Glifosato-Roundup® respectivamente, o grupo IV exposto aos herbicidas associados, enquanto as ratas dos grupos (V e VI) foram exposta aos herbicidas individualmente e o grupo (VII) exposto aos herbicidas associados, porém os grupos (V, VI e VII) foram tratados simultaneamente com melatonina (10 mg/kg do peso corporal).Tanto a exposição como o tratamento com melatonina foram durante o terço inicial da gestação. Assim, após esses procedimentos foram analisados o perfil hematológico, função e estresse oxidativo hepático, parâmetros reprodutivos como peso das fêmeas, peso dos ovários, número de sítios de implantação, de corpos lúteos, perdas pré-implantação, taxa de implantação, histopatologia do fígado, histopatologia e histoquímica dos sítios de implantação e morfometria dos epitélios superficial e glandular do endométrio. A aplicação experimental dos herbicidas Glifosato-Roundup e/ou Paraquat proporcionaram toxicidade materno-embrionário e hepática, onde podem-se detalhar os seguintes efeitos: redução nos seguintes parâmetros: ganho de peso corporal, peso dos ovários, no número de sítios de implantação, na taxa de implantação, no número total de corpos lúteos e aumento do percentual de perdas pré-implantação. Quanto ao perfil hematológico observou-se redução no número de eritrócitos, na concentração de hemoglobina, nos valores do hematócrito, aumento na contagem total de leucócitos, no número de neutrófilos segmentados, de eosinófilos e redução no número de linfócitos. Além disso, nas análises bioquímicas e do estresse oxidativo hepático foram observadas redução nos níveis séricos de albumina, aumento dos níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (FA), níveis altos de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e redução dos níveis de glutationa reduzida (GSH). A análise histopatológica dos sítios de implantação revelou desorganização do blastocisto e degeneração do citotrofoblasto localizado dentro da cavidade blastocística, enquanto na análise histoquímica observou-se redução no número de células natural killer uterinas (nNK). A análise morfométrica de parâmetros do endométrio revelou redução dos epitélios superficial e glandular, bem como no diâmetro das glândulas endometriais. Na análise histopatológica de amostras de fígado foi observada a presença de hepatócitos necróticos, infiltrado inflamatório portal e centrolobular, congestão dos capilares sinusoides. Após tratamento com melatonina verificou-se que os parâmetros supracitados foram similares aos do controle, exceto os níveis de albumina sérica em ratas do grupo associado (Paraquat 50 mg/kg e Glifosato-Roundup® 500 mg/kg de peso corporal) que permaneceram baixos. Dessa forma pôde-se concluir que a melatonina na dose de 10 mg/kg de peso corporal atuou como um agente protetor contra a toxicidade materno/embrionária induzidas experimentalmente por herbicidas, favorecendo a manutenção do peso corporal, de parâmetros reprodutivos, hematológicos, bioquímicos e redução do estresse oxidativo hepático.

Submitted by (lucia.rodrigues@ufrpe.br) on 2016-05-18T13:08:21Z No. of bitstreams: 1 Ana Claudia Carvalho de Araujo.pdf: 4075063 bytes, checksum: cc6b5074516b4f22291149997f83159a (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-18T13:08:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana Claudia Carvalho de Araujo.pdf: 4075063 bytes, checksum: cc6b5074516b4f22291149997f83159a (MD5) Previous issue date: 2011-02-25 / Many factors can interfere in immune system among them we can quote the hormones influence. Between the hormones that provoke alterations in the immune system we can quote melatonin. The interactions between melatonin and immunologic system have been studied a lot, and in practically all the cases, melatonin showed to have immunomodulator effects of immune response. Meantime it is not known the play rolled by this hormone during gestation. Thus this research had as objective analyze the influence of pinealectomy in pregnant rats about the maternal and fetal hemograms, histogenesis and morphometry of thymus and spleen of offspring. It was used 40 rats that were divided in 4 groups: G I – control; G II – sham-pinealectomyzed rats; G III – pinealectomyzed rats treated with placebo; G IV – pinealectomyzed rats treated with melatonin. After the realization of pinealectomy and confirmation of pregnancy, melatonin was administrated in dosage of 0.5mg/Kg in a intraperitoneal way, that was diluted in 0.1 mL of ethanol and 0.3 mL of saline solution. Blood was collected in 7th, 14th and 21th day of pregnancy and the puppies in the 10th day after born, it was collected 500μL. The hematocrit was determinate by the method of microhematocrit, the total count of red blood cells and leukocytes was realized in Neubauer chamber and differential count of leukocytes was carried out through blood smear. The spleen and thymus of offspring was collected in the 1st, 5th and 10th day after born. Theses organs were included in paraffin and the Histological cuts were submitted to histochemistry and morphometry. The results showed that absence of melatonin takes to alterations in the hemogram in the final third of gestation and morphological and morphometrical modifications in thymus and spleen in the 1st and 5th days of life of offspring. It was concluded that maternal melatonin is important to regulation of hemogram in pregnant rats an in the normal development of thymus and spleen of offspring. / Diversos fatores podem interferir no sistema imune, dentre eles podemos citar a influência dos hormônios. Entre os hormônios que provocam alterações no sistema imune pode-se citar a melatonina. As interações entre a melatonina e o sistema imunológico têm sido bastante estudadas, e em praticamente todos os casos, a melatonina mostrou ter efeitos imunomoduladores da resposta imune. Entretanto, não é conhecido o papel desempenhado por esse hormônio durante a gestação. Assim, a pesquisa objetivou analisar a influência da melatonina exógena pinealectomia em ratas prenhas sobre o hemograma materno e fetal, histogênese e morfometria do baço e timo da prole. Foram utilizadas 40 ratas, os quais foram divididos em 4 grupos: G I – acasaladas e mantidas em ciclo claro/escuro de 12/12 (controle); G II – ratas sham-pinealectomizadas; G III – ratas pinealectomizadas tratadas com placebo; G IVratas pinealectomizadas tratadas com melatonina. Após a realização da pinealectomia e confirmação do acasalamento, a melatonina foi administrada na dosagem 0,5 mg/Kg via intraperitoneal, sendo dissolvida em 0,1 mL de etanol e 0,3 mL de solução salina. O sangue das fêmeas foi coletado no 7o, 14o e 21o dia de prenhes e dos filhotes aos 10 dias de nascimento, sendo retirado um volume de 500μL. O hematócrito foi determinado pelo método de microhematócrito, a contagem total de hemácias e leucócitos foi realizada em câmara de Neubauer, enquanto que a contagem diferencial de leucócitos foi realizada através de esfregaço sanguíneo. O baço e o timo dos filhotes foram coletados no 1o, 5o e 10o dia após nascido. Estes foram incluídos em parafina e os cortes histológicos foram submetidos a histoquímica e morfometria. Os resultados mostraram que a ausência da melatonina promove alterações no hemograma no terço final da gestação, e modificações morfológicas e morfométricas no timo e baço nos 10 e 50 dia de vida da prole. Concluiu-se que a melatonina materna é importante para regulação do hemograma em ratas prenhas, e no desenvolvimento normal do baço e timo da prole.

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2016-05-20T13:10:02Z No. of bitstreams: 1 Solange Bezerra da Silva.pdf: 3576319 bytes, checksum: 19c8535493a1af59bfa900b6eecec618 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-20T13:10:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Solange Bezerra da Silva.pdf: 3576319 bytes, checksum: 19c8535493a1af59bfa900b6eecec618 (MD5) Previous issue date: 2016-02-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Nowadays researchers have tried treatment strategies such as melatonin to slow down the symptoms of comorbidities related to obesity, since it has been associated with reduced body weight. Thus, the present study aimed to evaluate metabolic, biochemical and immunohistochemical parameters in the liver, as well as analyzing the interaction of melatonin with renal histophysiology and the immune system in pregnant rats fed with high calorie diet with or without this hormone.We used 40 pregnant rats divided in the groups (n=10): I: rats subjected to the common diet (D); II: rats submitted to high calorie diet (DH); III: rats submitted to high calorie diet + melatonin (0.5 mg / kg) (DH + Mel) and IV: rats subjected to the common diet + melatonin (0.5 mg / kg) (D + Mel). The results showed that at day 7 females of DH and DH + Mel groups showed body weight gain. At 14th and 20st day, only the females from DH group retained this condition. There were no differences for the solid and liquid intake, in the 7th day. At 14th and 20st day, there was an increase of this parameter in females of DH group. The serum levels of ALT, AST, Gamma GT, alkaline phosphatase, amylase, lipase, fructosamine, total cholesterol, LDL, triglycerides, HDL, glucose and insulin increased at 7th and 14th day in females of DH group, with the exception of amylase levels that did not differ between females of the groups (day 7) and reduced HDL and AF (day 14). In females of the groups treated with melatonin, amylase levels were reduced. At 20st day, the females of DH group showed the same behavior observed at 14 days. However, females who received melatonin showed increased FA and HDL, while the other parameters showed reduced values on the D and DH groups. The amount of lipids in the liver as well as the collagen content was significantly higher in females of DH group compared to other groups. In females of DH + Mel group there was a significant decrease in the amount of fat and collagen. In females of groups D, DH + Meland D + Mel there were no differences in relation to the amount of hepatic glycogen, differing from the females of DH group that had elevated levels relative to these.It was observed that females from DH group had hematological, urine and biochemical significant changes, as the improve levels of urea, creatinine, glucose, bilirubin, leukocytes, and platelets, and these levels normalized by administration of melatonin. Furthermore, the marking of collagen and proinflammatory cytokines in spleen (IL-6 and TNF-α) was elevated and reduced VEGF. Exogenous melatonin was shown to be an effective alternative therapy, with various anti-obesity effects in rats during pregnancy and reducing the adverse effects caused by obesity. / Atualmente tem-se buscado estratégias terapêuticas como a melatonina para abrandar os sintomas das comorbidades relacionadas à obesidade, pois esta tem sido associada à redução do peso corporal. Assim, a presente pesquisa objetivou avaliar parâmetros metabólicos, bioquímicos e histoquímicos no fígado, bem como analisar a interação da melatonina com a histofisiologia renal e o sistema imune em ratas prenhes alimentadas com dieta hipercalórica associada ou não a esse hormônio. Utilizou-se 40 ratas prenhes divididas nos grupos (n=10): I: ratas submetidas à dieta comum (D); II: ratas submetidas à dieta hipercalórica (DH); III: ratas submetidas à dieta hipercalórica + melatonina (0,5 mg/kg) (DH+Mel) e lV: ratas submetidas à dieta comum + melatonina (0,5 mg/kg) (D+Mel). Os resultados revelaram que ao 7° dia as fêmeas dos grupos DH e DH+Mel apresentaram ganho de peso corporal. Ao 14° e 20° dia, apenas as fêmeas do grupo DH mantiveram essa condição. Não houve diferenças para a ingestão sólida e líquida, ao 7° dia. Ao 14° e 20° dia, houve elevação desse parâmetro nas fêmeas do grupo DH. Os níveis séricos de ALT, AST, GAMA GT, fosfatase alcalina, amilase, lipase, frutosamina, colesterol total, LDL, triglicérides, HDL, glicose e insulina aumentaram aos 7° e 14°dia nas fêmeas do grupo DH, com exceção dos níveis de amilase que não diferiu entre as fêmeas dos grupos (7° dia) e redução da FA e HDL (14°dia). Nas fêmeas dos grupos tratados com melatonina os níveis de amilase foram reduzidos. Ao 20° dia, as fêmeas do grupo DH apresentaram o mesmo comportamento observado ao 14° dia. Porém as fêmeas que receberam a melatonina exibiram aumento da FA e do HDL, enquanto os demais parâmetros apresentaram valores reduzidos em relação aos grupos D e DH. A quantidade de lipídio no fígado, bem como o teor de colágeno foram significativamente elevados nas fêmeas do grupo DH em relação aos demais grupos. Nas fêmeas do grupo DH+Mel houve diminuição significativa na quantidade de gordura e de colágeno. Nas fêmeas dos grupos D, DH+Mel e D+Mel não ocorreram diferenças em relação à quantidade de glicogênio hepático, diferindo das fêmeas do grupo DH que apresentou níveis elevados em relação a estes. Observou-se que as fêmeas do grupo DH apresentaram alterações hematológicas, urinárias e bioquímicas significativas, melhorando os níveis de uréia, creatinina, glicose, bilirrubina, leucócitos, e plaquetas, sendo tais níveis normalizados pela administração da melatonina. Além disso, a marcação de colágeno e citocinas proinflamatórias no baço (IL-6 e TNF-α) foi elevada e a de VEGF reduzida. A melatonina exógena mostrou ser uma alternativa terapêutica eficaz, apresentando vários efeitos antiobesogênicos durante a prenhez em ratas e reduzindo os efeitos adversos causados pela obesidade.