A travers l'exemple du lièvre d'Europe (Lepus europaeus), l'objectif de cette thèse est de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes régissant les variations d'abondance observées dans les populations animales. Dans ce cadre la dispersion est pressentie comme l'une des principales sources de variation. Après avoir rappelé les principales notions théoriques nécessaires à l'appréhension de ce travail et décrit brièvement l'intérêt du modèle d'étude, nous abordons la problématique sous deux angles différents mais néanmoins complémentaires. Le 1èr est dédié à l'identification des facteurs promouvant les départs et favorisant l'installation des dispersants. L'âge, le sexe et la densité de congénères apparaissent comme les principales variables influentes. Le 2nd angle a pour objectif d'identifier les variables pouvant moduler le succès de la dispersion. Bien qu'induisant des départs supplémentaires, la chasse apparait comme facteur déterminant dans l'échec de la dispersion en augmentant les risques de mortalité pendant le transit. Aussi, la densité dans le site de départ est proposée comme variable diminuant la qualité phénotypique des dispersants. L'ensemble de ces résultats souligne l'importance des conditions environnementales rencontrées au moment du départ, pendant le transit et à l'installation dans la réussite de la dispersion. L'action combinée de la chasse et de la densité sur la dispersion est proposée comme mécanisme probable à l'origine des fluctuations d'abondance observées sur le court terme chez le lièvre d'Europe / Through the example of the European hare (Lepus europaeus), the aim of this work is to contribute to a better understanding of the mechanisms underlying the fluctuation of abundances in animal populations. In this context, dispersal may be seen as the main source of variation. After reminding the theoretical concepts needed to understand this work and briefly describing the interest of the model, we address the topic in two different but complementary approaches. The 1st one is dedicated to the identification of the factors that promote departures and favor settlement of dispersers. Age, sex and density appear to be the main explanatory variables. The 2nd approach is designed to identify the factors that modulate the success of dispersal. Although inducing supplementary emigrants, hunting appears as an important factor decreasing the success of dispersal by increasing the mortality risk during transience. In addition, density in the original site is proposed as one potential factor decreasing the phenotypic quality of dispersers. Overall, these results emphasize the importance of the environmental conditions encountered at the time of departure, during transience and settlement in the dispersal success. The combined action of hunting and density on dispersal is proposed as one potential cause for the short term fluctuations of abundances in the European hare

L’objectif de cette thèse est de construire un framework qui représente les incertitudes aléatoires et épistémiques basé sur les approches probabilistes et des théories d’incertain, de comparer les méthodes et de trouver les propres applications sur les grands systèmes avec événement rares. Dans la thèse, une méthode de normalité asymptotique a été proposée avec simulation de Monte Carlo dans les cas binaires ainsi qu'un modèle semi-Markovien dans les cas de systèmes multi-états dynamiques. On a aussi appliqué la théorie d’ensemble aléatoire comme un modèle de base afin d’évaluer la fiabilité et les autres indicateurs de performance dans les systèmes binaires et multi-états avec technique bootstrap. / Our research objective is to build frameworks representing both aleatory and epistemic uncertainties based on probabilistic approach and uncertainty approaches and to compare these methods and find the proper applicatin for these methods in large scale systems with rare event. In this thesis, an asymptotic normality method is proposed with Monte Carlo simulation in case of binary systems as well as semi-Markov model for cases of dynamic multistate system. We also apply random set as a basic model to evaluate system reliability and other performance indices on binary and multistate systems with bootstrap technique.

Our understanding of protein lysine methyltransferases and their substrates remains limited despite their importance as regulators of the proteome. The SMYD (SET and MYND domain) methyltransferase family plays pivotal roles in various cellular processes, including transcriptional regulation and embryonic development. Among them, SMYD2 is associated with oesophageal squamous cell carcinoma, bladder cancer and leukemia as well as with embryonic development. Initially identified as a histone methyltransferase, SMYD2 was later reported to methylate p53, the retinoblastoma protein pRb and the estrogen receptor ERalpha and to regulate their activity. Our proteomic and biochemical analyses demonstrated that SMYD2 also methylates the molecular chaperone HSP90 on K209 and K615. We also showed that HSP90 methylation is regulated by HSP90 co-chaperones, pH, and the demethylase LSD1. Further methyltransferase assays demonstrated that SMYD2 methylates lysine K* in proteins which include the sequence [LFM]-₁-K*-[AFYMSHRK]+₁-[LYK]+₂. This motif allowed us to show that SMYD2 methylates the transcriptional co-repressor SIN3B, the RNA helicase DHX15 and the myogenic transcription factors SIX1 and SIX2. Finally, muscle cell models suggest that SMYD2 methyltransferase activity plays a role in preventing premature myogenic differentiation of proliferating myoblasts by repressing muscle-specific genes. Our work thus shows that SMYD2 methyltransferase activity targets a broad array of substrates in vitro and in situ and is regulated by intricate mechanisms.

Les switches multimodulables sont des systèmes qui, sous l'action d'un ou de plusieurs stimuli extérieurs, donnent naissance à un ensemble d'états aux propriétés physico-chimiques différentes. Au cours de cette thèse, plusieurs voies de synthèse permettant l'obtention d'une nouvelle famille de biphotochromes organiques constitués d'un dithiényléthène relié à une indolino[2,1-b]oxazolidine ont été mises au point. Les dithiényléthènes préparés présentent d'excellentes performances photochromiques et s'interconvertissent de façon réversible entre deux états stables thermiquement. Les 10-styryl-indolino[2,1-b]oxazolidines sont des molécules acidochromiques et doublement photochromiques par ouverture du cycle oxazolidine ou isomérisation de la double liaison. Ce système moléculaire compte jusqu'à huit états multicolores aux propriétés physico-chimiques différentes, accessibles par irradiations lumineuses et variation de l'acidité. Les propriétés ont été étudiées en solution et en matrice polymère, tous les états des biphotochromes étant caractérisés par spectroscopie d'absorption électronique et RMN. Cette thèse a été l'occasion de développer le premier système multimodulable incorporant huit états différents au sein d'une même molécule. / Multi-addressable switches are systems that give rise to a set of states with different physical-chemical properties upon the effect at least one external stimulus. During this thesis, several synthetic routes to a new family of organic biphotochromes composed of a dithienylethene linked to an indolino[2,1-b]oxazolidine have been developed. Synthesized dithienylethenes exhibit excellent photochromic properties and can be reversibly photoswitched between two thermally stable states. 10-styryl-indolino[2,1-b]oxazolidines are acidochromic molecules and photochromic by opening of the oxazolidine ring or cis/trans isomerization of the double bond. This molecular system exhibits up to eight multicoloured states with different physical-chemical properties, interchangeable by different sequences of light irradiation and pH variation steps. Properties were studied in solution and in a polymer matrix and all biphotochromes states have been characterised by electronic absorption spectroscopy and NMR. Additionally, the first multi-addressable system incorporating eight different states within the same molecule is described.

Dans l'étude du vieillissement cérébral, le suivi des personnes âgées est soumis à une forte sélection avec un risque de décès associé à de faibles performances cognitives. La modélisation de l'histoire naturelle du vieillissement cognitif est complexe du fait de données longitudinales et données de survie incomplètes. Par ailleurs, un déclin accru des performances cognitives est souvent observé avant le diagnostic de démence sénile, mais le début de cette accélération n'est pas facile à identifier. Les profils d'évolution peuvent être variés et associés à des risques différents de survenue d'un événement; cette hétérogénéité des déclins cognitifs de la population des personnes âgées doit être prise en compte. Ce travail a pour objectif d'étudier des modèles conjoints pour données longitudinales et données de survie incomplètes afin de décrire l'évolution cognitive chez les personnes âgées. L'utilisation d'approches à variables latentes a permis de tenir compte de ces phénomènes sous-jacents au vieillissement cognitif que sont l'hétérogénéité et l'accélération du déclin. Au cours d'un premier travail, nous comparons deux approches pour tenir compte des données manquantes dans l'étude d'un processus longitudinal. Dans un second travail, nous proposons un modèle conjoint à état latent pour modéliser simultanément l'évolution cognitive et son accélération pré-démentielle, le risque de démence et le risque de décès. / In cognitive ageing study, older people are highly selected by a risk of death associated with poor cognitive performances. Modeling the natural history of cognitive decline is difficult in presence of incomplete longitudinal and survival data. Moreover, the non observed cognitive decline acceleration beginning before the dementia diagnosis is difficult to evaluate. Cognitive decline is highly heterogeneous, e.g. there are various patterns associated with different risks of survival event. The objective is to study joint models for incomplete longitudinal and survival data to describe the cognitive evolution in older people. Latent variable approaches were used to take into account the non-observed mechanisms, e.g. heterogeneity and decline acceleration. First, we compared two approaches to consider missing data in longitudinal data analysis. Second, we propose a joint model with a latent state to model cognitive evolution and its pre-dementia acceleration, dementia risk and death risk.

Selon la théorie de l'escalade, l'usage de tabac ou d'alcool est associé à l'usage de cannabis, qui peut lui-même conduire à l'usage d’autres drogues illicites (ADI). L'objectif de notre étude était de décrire les transitions entres usages de drogues licites, de cannabis et d’ADI. Les données de deux enquêtes en population générale (ESCAPAD pour l’adolescent et Baromètre santé pour l’adulte jeune (année 2005)) ont été utilisées. Les âges rapportés d’initiation des différentes substances ont permis de définir les étapes d’usages. L’analyse des transitions entre substances a été réalisée grâce aux modèles structuraux et aux modèles multi-états de Markov en prenant en compte certains cofacteurs. Les données recueillies ont permis de décrire un processus d'usage de substances partant des drogues licites et menant vers les ADI via le cannabis. Ces résultats étaient compatibles avec la théorie de l'escalade décrite par Kandel en 1975 et étaient renforcés par certains critères : force/stabilité des associations, effet dose-réponse, cohérence avec la littérature et relation temporelle. La théorie qui se dégage de nos travaux pourrait être celle d’opportunités en chaîne, l’apprentissage de la première substance psychoactive étant conditionné à son accessibilité et susceptible d’offrir des opportunités ultérieures d’usages d’autres substances. Il est cependant important de souligner que la théorie de l’escalade, si elle semble correspondre à la majorité des séquences d’usages observées, est actuellement remise en question par certains auteurs qui lui préfèrent l’idée d’un facteur de vulnérabilité commun aux addictions. / According to Gateway theory, tobacco or alcohol uses may lead to cannabis use, which may itself lead to initiation with other illicit drugs (OID). The aim of this study was to study the transitions between use of licit drugs, cannabis and OID. Data from two large population-based surveys (ESCAPAD for adolescents and Baromètre santé for young adults (year 2005)) were used. Self-reported ages at initiation of several substance uses permitted to define different stages of use. The analyses of transition between uses were performed using structural equation models and Markov multi-states models, taking into account some cofactors. Results of this study permitted to describe a drug use stage process, mediated by cannabis and susceptible to lead to OID use. These results were in accordance with the Gateway theory described by Kandel in 1975 and satisfied to some criteria: strength and stability of associations, dose-response trend, coherence with previous research and temporal relation. The theory which emerge from our research could be a “string of opportunities”, OID experiment being a consequence of initial opportunity to use the more accessible illicit drug, cannabis. However, it is important to mention that the Gateway theory, despite compatible with the majority of sequences of uses observed, is presently questioned by some authors which prefer the theory of a common vulnerability factor to addictions.

La mise en place de Solvabilité II conduit les actuaires à s'interroger sur la bonne adéquation entre modèles et données. Aussi, cette thèse a pour objectif d'étudier plusieurs approches statistiques, souvent méconnues des praticiens, permettant l'utilisation de méthodes multi états pour modéliser et gérer les risques individuels en assurance. Le Chapitre 1 présente le contexte général de cette thèse et permet de faire positionner ses principales contributions. Nous abordons les concepts de base liés à l'utilisation de modèles multi-états en assurance et décrivons les techniques d'inférence classiques adaptées aux données rencontrées, qu'ils soient markoviens ou non-markoviens. Pour finir, nous présentons comment il est possible d'utiliser ces modèles pour la gestion des risques de crédit. Le Chapitre 2 se concentre sur l'utilisation de méthodes d'inférence non-paramétriques pour la construction de lois d'incidence en assurance dépendance. Puisque plusieurs causes d'entrée sont susceptibles d'intervenir et d'intéresser les actuaires, nous nous concentrons sur une méthode utilisée pour l'estimation de modèles multi-états markoviens en temps continu. Nous comparons, dans un second temps, ces estimateurs à ceux utilisés classiquement par les praticiens tires de l'analyse de survie. Cette seconde approche peut comporter des biais non négligeables car ne permettant pas d'appréhender correctement l'interaction possible entre les causes. En particulier, elle comprend une hypothèse d'indépendance ne pouvant être testée dans le cadre de modèles à risques concurrents. Notre approche consiste alors à mesurer l'erreur commise par les praticiens lors de la construction de lois d'incidence. Une application numérique est alors considérée sur la base des données d'un assureur dépendance / With the implementation of the Solvency II framework, actuaries should examine the good adequacy between models and data. This thesis aims to study several statistical approaches, often ignored by practitioners, enabling the use of multi-state methods to model and manage individual risks in insurance. Chapter 1 presents the general context of this thesis and positions its main contributions. The basic tools to use multi-state models in insurance are introduced and classical inference techniques, adapted to insurance data with and without the Markov assumption, are presented. Finally, a development of these models for credit risk is outlined. Chapter 2 focuses on using nonparametric inference methods to build incidence tables for long term care insurance contracts. Since there are several entry-causes in disability states which are useful for actuaries, an inference method for competing risks data, seen as a Markov multi-state model in continuous time, is used. In a second step, I compare these estimators to those conventionally used by practitioners, based on survival analysis methods. This second approach may involve significant bias because the interaction between entry-causes cannot be appropriately captured. In particular, these approaches assume that latent failure times are independent, while this hypothesis cannot be tested for competing risks data. Our approach allows to measure the error done by practitioners when they build incidence tables. Finally, a numerical application is considered on a long term care insurance dataset

由於人口轉型的影響，導致從高出生率、高死亡率，變成高出生率、低死亡率，進而變至低出生率、低死亡率的結果，預計世界各國將都面臨人口老化的危機，老年人在比例以及數量上都較以往增加，造成傳統日額型或定額型給付無法滿足長期看護的需求，加上社會大眾對於保險的需求與認知的加強，較複雜的保險商品孕育而生。 由於保險商品的多樣化，傳統的精算方法面對考驗，為同時考量利率的波動風險，本研究以隨機過程中的馬可夫鏈理論應用於保險商品的定價、盈餘計算及利潤分析。主要討論下列研究議題：長期看護保單之需求及現況; 不同類型的長期看護保單之計價分析; 利用Visual Basic程式設計長期看護評價系統。 由於長期看護保險的開發不長，因此在相關的統計數據不足。本研究對於長期看護保險看護發生的移轉力，皆參考國外失能保險的經驗加以修正以計算費率，採用隨機過程中馬可夫鏈的觀念，依據被保險人的健康狀態，並根據不同的狀態給予不同比例的看護年金金額，於不同的保險契約型態下探討四種類型的長期看護保險。 第一章 緒論………………………………………………...1 第一節 研究動機與研究目的…………………………………………………1 第二節 研究方法………………………………………………………………3 第三節 研究架構及研究內容…………………………………………………4 第二章 長期看護的需求與供給…………………………...7 第一節 人口學上的發展………………………………………………………7 第二節 醫療及公共衛生改善等因素的影響………………………………..16 第三節 社會學因素的影響…………………………………………………..19 第四節 各國長期看護保險概況……………………………………………..25 第三章 長期看護保險保單……………………………….32 第一節 看護需求的衡量----日常活動量表的探討………………………….32 第二節 長期看護保險的保單條款…………………………………………..43 第三節 各國長期看護保險的保障內容比較………………………………..47 第四章 長期看護保險的精算分析……………………….55 第一節 多階段保險型態的簡介……………………………………………..56 第二節 多階段模型的精算函數……………………………………………..66 第三節 資產額份……………………………………………………………..76 第四節 資產額份的精算分析………………………………………………..78 第五章 模擬分析…………………………………………89 第一節 長期看護綜合系統…………………………………………………..89 第二節 長期看護保險保費計算之模擬……………………………………..90 第三節 長期看護保險資產額份之模擬……………………………………106 第六章 結論與建議……………………………………...114 第一節 結論…………………………………………………………………114 第二節 建議…………………………………………………………………115 參考文獻………………………………………………….117 表目錄 表2-1-1 OECD 會員國人口統計概況表………………………………………… 表2-1-2 65歲以上人口占率與人口高齡化速度的國際比較.……………… 10 表2-1-3 臺灣地區1950年至2035年人口自然成長、三階段人口數及依賴 比……………………………………………………………………… 11 表2-1-4 各國依賴人口比例之比較…………………………………………… 16 表2-2-1 民國55年至85年十大死因死亡率………………………………… 17 表2-2-2 臺灣地區老年人口之患病情形……………………………………… 18 表2-3-1 民國六十五年至八十五年臺灣地區戶數及戶量的變化…………… 20 表2-3-2 民國六十五年至八十五年臺灣地區育齡婦女生育的子女數及胎次 別……………………………………………………………………… 21 表2-3-3 臺灣地區民國六十五年至八十五年總生育率之變化按妻之教育程 度分及大專與國中程度總生育率之比……………………………… 22 表2-3-4 臺灣地區民國五十五年至八十五年15歲以上人口與勞動力人數及 參與率按性別區分…………………………………………………… 23 表3-1-1 機能損失指標內容之比較…………………………………………… 34 表3-1-2 機能損失指標品質之比較…………………………………………… 34 表5-2-1 長期看護年金主約----不同的投保年齡之給付現值與不同的繳費 方式之應繳保費……………………………………………………… 97 表5-2-2 長期看護加強型年金----不同投保年齡之躉繳保費……………… 99 表5-2-3 長期看護年金附約----不同的投保年齡之給付現值與不同的繳費 方式之應繳保費…………………………………………………… 102 表5-2-4 長期看護加強型退休金----不同的投保年齡之給付現值與不同的 繳費方式之應繳保費……………………………………………… 105 表5-3-1 二十年期長期看護加強型年金各保單年度狀態之間移轉機率表 ……………………………………………………………………….. 107 表5-3-2 二十年期長期看護加強型年金各保單年度各狀態的預估人數表 ……………………………………………………………………….. 108 表5-3-3 二十年期長期看護加強型年金資產額份分析表………………….. 111 圖目錄 圖1-3-1 研究架構及研究流程………………...……………………………..5 圖2-1-1 臺灣地區民國40年至125年人口變動率(中推計)………………12 圖2-1-2 臺灣地區民國40年至125年四種人口依賴比(中推計)…………13 圖2-1-3 臺灣地區民國40年至125年的三種人口老化指標 …………… 14 圖4-1-1 存活模型………………………………………………..………….57 圖4-1-2 疾病—死亡或失能模型……………………………..…………….58 圖4-1-3 連生年金模型………………………..…………………………….60 圖4-1-4 CCRC模型個別住戶狀態移轉狀態圖…………………..……….62 圖4-1-5 三個看護等級之長期看護保險個人狀態移轉圖………………...63 圖4-1-6 AIDS發病過程之狀態移轉圖………….………………………...65 圖5-2-1 三個看護等級之長期看護保險狀態及給付比例圖….………….91 圖5-2-2 二階段長期看護年金給付狀態圖……………….……………….97 圖5-2-3 三階段長期看護年金附約給付狀態圖……………….………...100 圖5-2-4 二階段長期看護加強型退休金給付狀態圖…………….………103 圖5-2-5 長期看護加強型退休金給付情況圖…………………….…...….104 / The goal of this study is to investigate the pricing and valuation for the long-term care insurance policies. Three major stages in achieving our objectives are summa-rized as follows: 1. Review the trend of the long-term care insurance and recognize its development. 2. Apply the Markov chain framework and the asset shares methodology to multi-states insurance policies. 3. Construct a comprehensive valuation computer system for profit monitoring pur-pose. Different health statuses of the policyholders are characterized using a Markov chain framework over the contract period. Benefit payments are provided to the in-sured according to his health condition once he is eligible for compensation. Premi-ums for four types of long-term care policies are examined according to the given ac-tuarial assumptions. Since the long-term care policies are still under development, the corresponding experience is not completely known. Hence the experience of the Danish company’s disability insurance are employed in computing the force of transitions. The forces of transitions are then used to estimate the transition probabilities. Finally premiums and reserves can be calculated based on the specified policy. Profit monitoring is also performed through asset share methodology. A numerical illustration provides some interesting results obtained by using this approach.

Spacecraft fulfill a myriad of critical functions on orbit, from defense and intelligence to science, navigation, and telecommunication. Spacecraft can also cost several hundred millions of dollars to design and launch, and given that physical access for maintenance remains difficult if not impossible to date, designing high reliability and survivability into these systems is an engineering and financial imperative. While reliability is recognized as an essential attribute for spacecraft, little analysis has been done pertaining to actual field reliability of spacecraft and their subsystems. This thesis consists of two parts. The first part fills the gap in the current understanding of spacecraft failure behavior on orbit through extensive statistical analysis and modeling of anomaly and failure data of Earth-orbiting spacecraft. The second part builds on these results to develop a novel theoretical basis (interdependent multi-layer network approach) and algorithmic tools for the analysis of survivability of spacecraft and space-based networks. Space-based networks (SBNs) allow the sharing of on-orbit resources, such as data storage, processing, and downlink. Results indicate and quantify the incremental survivability improvement of the SBN over the traditional monolith architecture. A trade-space analysis is then conducted using non-descriptive networkable subsystems/technologies to explore survivability characteristics of space-based networks and help guide design choices.

How to quantify security is a classic question in the security community that until today has had no plausible answer. Unfortunately, current security evaluation models are often either quantitative but too specific (i.e., applicability is limited), or comprehensive (i.e., system-level) but qualitative. The importance of quantifying security cannot be overstated, but doing so is difficult and complex, for many reason: the “physics” of the amount of security is ambiguous; the operational state is defined by two confronting parties; protecting and breaking systems is a cross-disciplinary mechanism; security is achieved by comparable security strength and breakable by the weakest link; and the human factor is unavoidable, among others. Thus, security engineers face great challenges in defending the principles of information security and privacy. This thesis addresses model-based system-level security quantification and argues that properly addressing the quantification problem of security first requires a paradigm shift in security modeling, addressing the problem at the abstraction level of what defines a computing system and failure model, before any system-level analysis can be established. Consequently, we present a candidate computing systems abstraction and failure model, then propose two failure-centric model-based quantification approaches, each including a bounding system model, performance measures, and evaluation techniques. The first approach addresses the problem considering the set of controls. To bound and build the logical network of a security system, we extend our original work on the Information Security Maturity Model (ISMM) with Reliability Block Diagrams (RBDs), state vectors, and structure functions from reliability engineering. We then present two different groups of evaluation methods. The first mainly addresses binary systems, by extending minimal path sets, minimal cut sets, and reliability analysis based on both random events and random variables. The second group addresses multi-state security systems with multiple performance measures, by extending Multi-state Systems (MSSs) representation and the Universal Generating Function (UGF) method. The second approach addresses the quantification problem when the two sets of a computing system, i.e., assets and controls, are considered. We adopt a graph-theoretic approach using Bayesian Networks (BNs) to build an asset-control graph as the candidate bounding system model, then demonstrate its application in a novel risk assessment method with various diagnosis and prediction inferences. This work, however, is multidisciplinary, involving foundations from many fields, including security engineering; maturity models; dependability theory, particularly reliability engineering; graph theory, particularly BNs; and probability and stochastic models.