Plusieurs lymphomes à cellules B présentent des anomalies génétiques qui sont importantes pour déterminer leurs caractéristiques biologiques et peuvent être utiles pour le diagnostic. Les types les plus courants sont le lymphome folliculaire et le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), qui représentent à eux deux plus de 60 % de tous les lymphomes. Les LDGCB sont agressifs mais peuvent être traités par chimiothérapie à agents multiples. Cependant, les gènes suppresseurs de tumeur (GST) potentiellement responsables de la lymphomagenèse ne sont pas tous connus. Le rationnel de ce projet reposait sur des données non publiées du projet translationnel GHEDI (déchiffrer l'hétérogénéité génétique du lymphome diffus à grandes cellules B à l'ère du rituximab). Une hybridation génomique comparative (CGH) (puce Agilent 180 K) a été réalisée sur une série de 202 LDGCB de la série GHEDI et 40 % des délétions de la région 6q21 ont été identifiées, dont la région minimale commune délétée qui contient le gène HACE1. Par ailleurs, l'analyse transcriptomique a montré une corrélation significative entre le nombre de copies du gène et le niveau d'expression. Le gène HACE1, situé sur le chromosome 6q, code pour une ubiquitine ligase E3 et est régulé négativement chez l'homme dans les tumeurs, y compris les neuroblastomes et les lymphomes à cellules tueuses naturelles (NK). Il a été montré que le gène HACE1 ubiquityle Rac1, une protéine impliquée dans la prolifération cellulaire et la progression G2/M du cycle cellulaire. La fonction du gène HACE1 et les facteurs impliqués dans sa régulation transcriptionnelle sont en grande partie inconnus dans le contexte des lymphomes à cellules B. Dans cette étude, nous avons examiné si le gène HACE1 était un gène candidat dans la région génomique 6q impliqué dans la lymphomagenèse des LDGCB et plus largement dans les lymphomes B. Nous avons déterminé la fréquence de l'inactivation du gène HACE1 dans le lymphome à cellules B et analysé les mécanismes impliqués dans son extinction. / Several B-cell lymphomas have characteristic genetic abnormalities that are important in determining their biologic features and can be useful in differential diagnosis. Historically, classical Hodgkin lymphomas have been distinguished from non-Hodgkin lymphomas (NHL). The most common types are follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), which together make up more than 60% of all lymphomas. DBCL are aggressive but potentially curable with multi-agent chemotherapy. However the putative tumor suppressor genes (TSG) responsible for lymphomagenesis still remain unknown. The rational of this project was based on unpublished data from the translational project GHEDI (Deciphering the Genetic Heterogeneity of Diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era). Array comparative genomic hybridization (aCGH) (Agilent 180 K) was performed in a series of 202 DLBCL and found 40% of deletions of 6q21 region, whose minimal commune deleted region (MCR) contains HACE1 gene. Furthermore, transcriptomic analysis showed a significant correlation between gene copy number and expression level. HACE1, located on chromosome 6q, encodes an E3 ubiquitin ligase and is downregulated in human tumors such as neuroblastomas and natural killer (NK) lymphomas. HACE1 has been shown to ubiquitylate Rac1, a protein involved in cell proliferation and G2/M cell cycle progression. The function of HACE1 and the factors involved in its transcriptional regulation are largely unknown in the context of B-cell lymphomas. In this study, we investigated whether HACE1 is a candidate gene in the 6q genomic region involved in DLBCL lymphomagenesis. We determined the frequency of HACE1 inactivation in B-cell lymphoma and analyzed the mechanisms involved in its silencing. We show, by RT-qPCR, that HACE1 gene is constitutively expressed in normal lymph nodes and in normal B-cells isolated from peripheral blood, contrasting with a strong downregulation of its expression in more than 70% (77/111) of B-cell lymphoma cases and in four tested B-Lymphoma cell lines. HACE1 gene copy number was assessed by quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments (QMPSF) and array for comparative genomic hybridization (aCGH) in 91 DLBCL cases.

En l’espace d’une quarantaine d’année, les connaissances sur l’angiogenèse tumorale ont littéralement explosé. Dans les années 1970, Judah Folkman démontre que les tumeurs ont besoin d’être vascularisées pour continuer à proliférer. Peu de temps après, les protagonistes principaux de l’angiogenèse tumorale ont été découverts, de même que les mécanismes dans lesquels ils sont impliqués. La décennie suivante marque le début des recherches sur les molécules à visée anti-angiogénique et c’est en 2004 que le bevacizumab (Avastin, Roche), premier médicament anti-angiogénique utilisé en oncologie, voit le jour. Parallèlement à cela, l’essor de la modélisation à effets-mixtes couplée aux progrès des outils informatiques ont permis de développer des méthodes d’analyses de données de plus en plus performantes. Dès 2009 L’agence de régulation FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis a identifié le rôle central de la modélisation numérique pour mieux analyser les données d’efficacité et de toxicité, préclinique et clinique en cancérologie. Le but de ce projet est d’étudier les effets de différents inhibiteurs de l’angiogenèse sur la dynamique tumorale, en se basant sur une approche populationnelle. Les modèles développés seront des modèles à base d’équations différentielles ordinaires intègrant des données et des informations issues de la littérature. L’objectif de ces modèles est de caractériser la dynamique des tailles tumorales chez les animaux et chez les patients, afin de comprendre les effets des traitements anti-angiogéniques et apporter un soutien pour le développement de ces molécules ou pour la prise de décisions thérapeutiques par les cliniciens. / Within the last 40 years, knowledge of tumor angiogenesis has literally exploded. In the seventies, Judah Folkman demonstrated that tumors need to be vascularized to continue to proliferate. Shortly after, the main protagonists of tumor angiogenesis have been discovered, as well as the mechanisms in which they are involved. The next decade is the beginning of the research on molecules with anti-angiogenic effects and in 2004 bevacizumab (Avastin, Roche), the first antiangiogenic drug used in oncology, was available for treating solid cancer patients. Along with this, the increasing interest of mixed-effects modeling coupled with advances in computer tools allowed developing more efficient methods of data analysis. In 2009, the regulatory agency FDA (Food and Drug Administration) in the United States has identified the central role of numerical modeling to better analyze the efficacy and toxicity preclinical and clinical oncology data. The aim of this project is to study the effects of different angiogenesis inhibitors on tumor dynamics, based on a population approach. The developed models are models based on ordinary differential equations and that integrate data and information from the literature. The objective of these models is to characterize the dynamics of tumor sizes in animals and patients in order to understand the effects of anti-angiogenic treatments and provide support for the development of these molecules, or to help clinicians for therapeutic decision making.

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L’anxiété est très fréquente chez des patientes présentant un cancer du sein non-métastatique et peut avoir des répercussions importantes sur leur prise en charge médicale ainsi que sur leur bien-être physique et psychologique. S’il existe une littérature abondante sur le sujet, de nombreuses questions subsistent concernant l’évaluation et la prise en charge de l’anxiété durant la radiothérapie et dans la phase de rémission qui suit. <p><p>Ce travail de thèse a investigué ces questions au travers de deux études empiriques répondant aux objectifs suivants: (a) l’évaluation de l’évolution et des prédicteurs de l’anxiété durant le traitement de radiothérapie et (b) le développement et l’évaluation de l’efficacité de deux interventions psychologiques de groupe sur la régulation de l’anxiété après la radiothérapie. <p><p>Les résultats de la première étude (a) montrent que les niveaux d’anxiété les plus élevés sont observés lors de la simulation et de la première séance de radiothérapie et diminuent, ensuite, rapidement jusqu’à la fin du traitement. Bien que les niveaux d’anxiété soient relativement faibles pour de nombreuses patientes et semblent être de nature anticipatoire, certaines patientes présentent des niveaux cliniquement significatifs d’anxiété. De plus, un niveau cliniquement significatif d’anxiété à la première séance de radiothérapie est prédit par des facteurs liés à la communication entre les patientes et l’équipe de radiothérapie. Les résultats de la seconde étude (b) indiquent qu’une intervention de groupe à composantes multiples qui combine le soutien, les techniques cognitivo-comportementales et l’hypnose est plus efficace qu’une intervention de groupe à composante unique basée sur le soutien pour aider les patientes à mieux réguler leur anxiété après la radiothérapie. <p><p>Les résultats de ce travail de thèse soulignent l’importance d’évaluer l’anxiété chez les patientes à des moments critiques de leurs parcours médical et d’identifier les patientes qui présentent des niveaux cliniquement significatifs d’anxiété pour leur offrir un soutien adapté. Ces résultats suggèrent également d’améliorer les prises en charge afin de réduire l’anxiété des patientes. Des prises en charge offertes par les équipes de radiothérapie nécessitent une personnalisation de la communication établie avec les patientes et l’utilisation de stratégies proactives d’évaluation, d’information et de soutien. Des prises en charge psychologiques de groupe nécessitent quant à elles de combiner les composantes thérapeutiques les plus optimales. Enfin, ce travail de thèse souligne l’importance de continuer à développer et à améliorer les méthodes d’évaluation et d’intervention.<p> / Doctorat en Sciences Psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Avec la montée en charge de l’informatisation des systèmes d’information hospitaliers, une quantité croissante de données est produite tout au long de la prise en charge des patients. L’utilisation secondaire de ces données constitue un enjeu essentiel pour la recherche ou l’évaluation en santé. Dans le cadre de cette thèse, nous discutons les verrous liés à la représentation et à la sémantique des données, qui limitent leur utilisation secondaire en cancérologie. Nous proposons des méthodes basées sur des ontologies pour l’intégration sémantique des données de diagnostics. En effet, ces données sont représentées par des terminologies hétérogènes. Nous étendons les modèles obtenus pour la représentation de la maladie tumorale, et les liens qui existent avec les diagnostics. Enfin, nous proposons une architecture combinant entrepôts de données, registres de métadonnées et web sémantique. L’architecture proposée permet l’intégration syntaxique et sémantique d’un grand nombre d’observations. Par ailleurs, l’intégration de données et de connaissances (sous la forme d’ontologies) a été utilisée pour construire un algorithme d’identification de la maladie tumorale en fonction des diagnostics présents dans les données de prise en charge. Cet algorithme basé sur les classes de l’ontologie est indépendant des données effectivement enregistrées. Ainsi, il fait abstraction du caractère hétérogène des données diagnostiques initialement disponibles. L’approche basée sur une ontologie pour l’identification de la maladie tumorale, permet une adaptation rapide des règles d’agrégation en fonction des besoins spécifiques d’identification. Ainsi, plusieurs versions du modèle d’identification peuvent être utilisées avec des granularités différentes. / With the increasing adoption of Electronic Health Records (EHR), the amount of data produced at the patient bedside is rapidly increasing. Secondary use is there by an important field to investigate in order facilitate research and evaluation. In these work we discussed issues related to data representation and semantics within EHR that need to be address in order to facilitate secondary of structured data in oncology. We propose and evaluate ontology based methods for heterogeneous diagnosis terminologies integration in oncology. We then extend obtained model to enable tumoral disease representation and links with diagnosis as recorded in EHR. We then propose and implement a complete architecture combining a clinical data warehouse, a metadata registry and web semantic technologies and standards. This architecture enables syntactic and semantic integration of a broad range of hospital information System observation. Our approach links data with external knowledge (ontology), in order to provide a knowledge resource for an algorithm for tumoral disease identification based on diagnosis recorded within EHRs. As it based on the ontology classes, the identification algorithm is uses an integrated view of diagnosis (avoiding semantic heterogeneity). The proposed architecture leading to algorithm on the top of an ontology offers a flexible solution. Adapting the ontology, modifying for instance the granularity provide a way for adapting aggregation depending on specific needs

L’imagerie multi-modale Tomographie par émission de positons (TEP)/ Tomodensitométrie(TDM) est la modalité d’imagerie la plus utilisée pour le diagnostic et le suivi des patients en oncologie. Les images obtenues par cette méthode offrent une cartographie à la fois de la densité des tissus (modalité TDM) mais également une information sur l’activité métabolique des lésions tumorales (modalité TEP). L’analyse plus approfondie de ces images acquises en routine clinique a permis d’extraire des informations supplémentaires quant à la survie du patient ou à la réponse au(x) traitement(s). Toutes ces nouvelles données permettent de décrire le phénotype d’une lésion de façon non invasive et sont regroupées sous le terme de Radiomics. Cependant, le nombre de paramètres caractérisant la forme ou la texture des lésions n’a cessé d’augmenter ces dernières années et ces données peuvent être sensibles à la méthode d’extraction ou encore à la modalité d’imagerie employée. Pour ces travaux de thèse, la variabilité de ces caractéristiques a donc été évaluée sur les images TDM et TEP à l’aide d’une cohorte test-retest : pour chaque patient, deux examens effectués dans les mêmes conditions, espacés d’un intervalle de l’ordre de quelques jours sont disponibles. Les métriques reconnues comme fiables à la suite de cette analyse sont exploitées pour l’étude de la survie des patients dans le cadre du cancer du poumon. La construction d’un modèle pronostique à l’aide de ces métriques a permis, dans un premier temps, d’étudier la complémentarité des informations fournies par les deux modalités. Ce nomogramme a cependant été généré par simple addition des facteurs de risque. Dans un second temps, les mêmes données ont été exploitées afin de construire un modèle pronostique à l’aide d’une méthode d’apprentissage reconnue comme robuste : les machines à vecteurs de support ou SVM (support vector machine). Les modèles ainsi générés ont ensuite été testés sur une cohorte prospective en cours de recrutement afin d’obtenir des résultats préliminaires sur la robustesse de ces nomogrammes. / Positron emission tomography (PET) / Computed tomography (CT) multi-modality imaging is the most commonly used imaging technique to diagnose and monitor patients in oncology. PET/CT images provide a global tissue density description (CT images) and a characterization of tumor metabolic activity (PET images). Further analysis of those images acquired in clinical routine supplied additional data as regards patient survival or treatment response. All those new data allow to describe the tumor phenotype and are generally grouped under the generic name of Radiomics. Nevertheless, the number of shape descriptors and texture features characterising tumors have significantly increased in recent years and those parameters can be sensitive to exctraction method or whether to imaging modality. During this thesis, parameters variability, computed on PET and CT images, was assessed thanks to a test-retest cohort : for each patient, two groups of PET/CT images, acquired under the same conditions but generated with an interval of few minutes, were available. Parameters classified as reliable after this analysis were exploited for survival analysis of patients in the context of non-small cell lug cancer (NSCLC).The construction of a prognostic model with those metrics permitted first to study the complementarity of PET and CT texture features. However, this nomogram has been generated by simply adding risk factors and not with a robust multi-parametric analysis method. In the second part, the same data were exploited to build a prognostic model using support vector machine (SVM) algorithm. The models thus generated were then tested on a prospective cohort currently being recruited to obtain preliminary results as regards the robustness of those nomograms.

Afin d'améliorer la sélectivité de la radiothérapie dans le cadre du traitement de certains cancers, nous proposons l'utilisation de nanoparticules radiosensibilisantes fonctionnalisées pour le suivi par imagerie médicale. Ces objets, constitués d'un coeur d'or recouvert d'une couche organique, permettent de combiner imagerie multimodale et activité thérapeutique télécommandée, ouvrant ainsi la voie vers la thérapie guidée par imagerie. L'effet radiosensibilisant pourra être généré au moment opportun, déterminé à partir de l'imagerie. L'étude de biodistribution par imagerie TEMP/CT chez des souris a montré une libre circulation des nanoparticules et une élimination rénale avec une présence modérée des nanoparticules dans le foie qui n'est, cependant, pas due à un phénomène d'opsonisation. L'étude par 1RM du cerveau de rats portant un gliosarcome a indiqué une accumulation significative des nanoparticules Au@TADOTAGA-Ge au sein de la tumeur. Enfin le co-marquage des nanoparticules d'or par Gcr et 64Cu2+ (complexées par les ligands macrocycliques) a permis de suivre ces objets, chez le même animal, après injection intraveineuse, à la Ibis par TEP et 1RM dont la combinaison bien que très recherchée est rarement mise en oeuvre. Le caractère radiosensibilisant de la suspension de nanoparticule Au@TADOTAGA a été confirmé par le suivi de croissance tumorale après traitement par irradiation MRT 15 minutes après l'injection des nanoparticules par voie intratumorale. Le gain thérapeutique de la mise en oeuvre de ce traitement a ensuite été validé par une irradiation MR'F 24 heures après l'injection intraveineuse des nanoparticules à des rats portant un gliosarcome. / The original properties of nanoparticles make them extremely attractive in the field of oncology. In fast, gold nanoparticles coated by macrocyclic ligands allow imaging and therapy with only one object. Therefore, multifunctional platforms are very promising for image-guided therapy, winch constitutes an important step towards personalization of treatment. This consists of stimulating the therapeutic activity of the nanoparticles when their accumulation is high within the tumor zone and low in healthy tissues. A higher selectivity of the treatment is therefore expected. Biodistribution study by SPECT/CT has shown free circulation, renal elimination and a moderate retention by the liver of the nanoparticles. However, this retention is not due to the opsonisation processus. The MRI study of rats' brain carrying a gliosarcoma has shown an accumulation of nanoparticles Au@FADOTAGA-Gd in the tumor. Moreover, the co-labeling of these nanoparticles by Ge and 64Cts2+was successfully performed. As a result, PET/MRI images, a much researched combination but rarely achieved, were acquired on the same animal alter intravenous injection of the co-labeled nanoparticles. The radiosensitizing character of nanoparticles Au@TADOTAGA was confirmed by the follow up of tumor growth alter a treatment by MRT (microbeam irradiation) 15 minutes after intratumoral injection of nanoparticles. The therapeutic gain of this treatment has been validated by MRT 24 hours after intravenous injection of nanoparticles to rats carrying gliosarcoma (radioresistant tumor in radiosensitive organ).

Avec 8,8 millions de morts en 2015, le cancer est la deuxième cause de mortalité dans le monde et le nombre de nouveaux cas ne devrait cesser d'augmenter dans les décennies à venir. Il est donc primordial de développer de nouveaux outils pour le diagnostic et la thérapie de ces maladies. Dans ce contexte, l'Institut Lumière Matière a développé une nanoparticule appelée AGuIX® (Activation et Guidage de l'Irradiation X). De taille inférieure à 5 nm, elle est constituée d'une matrice de polysiloxane, à la surface de laquelle sont greffés de manière covalente des complexes de gadolinium. La présence de ces complexes lui permet d'être utilisée comme agent de contraste en Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) et d'améliorer l'efficacité de la radiothérapie (effet radiosensibilisant).Cette thèse traite du développement d'une deuxième génération de nanoparticules AGuIX® afin de permettre des diagnostics encore plus précis ou des thérapies encore plus performantes. Pour cela, on a cherché : (i) à améliorer l'effet radiosensibilisant de cette nanoplateforme en ajoutant des complexes de bismuth à sa surface ; (ii) à complexer des radiométaux variés pour permettre la détection des particules en scintigraphie ; (iii) à fonctionnaliser les particules pour mettre en place de la photothérapie dynamique guidée par IRM. Dans tous les cas, après avoir optimisé les synthèses, différentes techniques de caractérisation ont été mises en place afin d'obtenir une description précise des particules. L'efficacité de ces nano-objets pour le diagnostic et/ou le traitement des cancers a ensuite été évaluée grâce à de nombreuses collaborations, en France ou à l'international / With 8.8 million deaths in 2015, cancer is the second leading cause of death in the world and the number of new cases should continue to increase in the decades to come. It is therefore essential to develop new tools for the diagnosis and therapy of this disease. In this context, the Institute of Light and Matter has developed a nanoparticle called AGuIX® (Activation and Guidance of Irradiation X). With a size below 5 nm, it is made of gadolinium chelates covalently grafted to a polysiloxane core. Thanks to these complexes, the nanoparticle can be used as a contrast agent for Magnetic Resonance Imaging (MRI) and can improve the radiotherapy efficacy (radiosensitizing effect).The goal of this PhD is to develop a second generation of AGuIX® nanoparticles to allow even more precise diagnosis or even more effective therapies. For this, we focused on: (i) improving the radiosensitizing effect of this nanoplateform by adding bismuth complexes to its surface; (ii) complexing various radiometals to enable the NPs detection by scintigraphy; (iii) functionalizing the NPs for MRI-guided photodynamic therapy. In all cases, after optimization of the syntheses, various characterization techniques were put in place to obtain an accurate description of the particles. The effectiveness of these new nano-objects for the diagnosis and/or treatment of cancers was then evaluated thanks to several collaborations, in France or internationally

Nous proposons, dans cette thèse, d'utiliser les techniques de modélisation en pharmacométrie selon l'approche de population afin de décrire les cinétiques de plusieurs marqueurs tumoraux sériques, et d'analyser leurs potentielles applications. Dans un premier temps, nous avons construit un modèle reliant les cinétiques de taille tumorale et de CA-125 dans le cancer de l'ovaire. Nous avons ensuite évalué son application pour : i) la prévision de la réponse tumorale au niveau individuel ; ii) la prédiction précoce de la survie au niveau d'une population dans le développement du médicament. Dans un second temps, nous avons réalisé un travail plus méthodologique sur la modélisation des cinétiques conjointes de PSA et d'un nouveau marqueur, le nombre de cellules tumorales circulantes (CTCs), dans le cancer de la prostate. Un modèle atypique combinant plusieurs innovations en pharmacométrie a été développé. En perspective, un lien va être établi avec la survie. En conclusion, la modélisation mathématique est un outil efficace pour l'évaluation précoce de l'efficacité des traitements / Our thesis project aimed at building mathematical models, using population approach, for different serum tumor markers, in order to describe their kinetics and to assess their potential applications. In a first intent, we built a semi-mechanistic model linking tumor size changes and CA-125 kinetics induced by chemotherapy in ovarian cancer patients. This model allowed assessment of CA-125 as: i) a biomarker for tumor size dynamics and treatment efficacy for clinical purposes; ii) an early predictor of clinical benefit during drug development. Then, we realized a more fundamental work by developing a semi-mechanistic model for characterizing the relationships between PSA kinetics and circulating tumor cell count dynamics during treatment in metastatic prostate cancer patients. This is an atypical model combining several advanced features in pharmacometrics. We have planned to assess a link with survival. In conclusion, mathematical modeling could be an efficient tool for the early prediction of treatment efficacy