Les études épidémiologiques ont associé la rigidité artérielle au déclin cognitif et à la démence. Cependant ses effets sur la biologie du cerveau restent méconnus. Dans notre première étude, en utilisant un nouveau modèle murin de rigidité artérielle, nous avons voulu caractériser les effets de la rigidité artérielle sur le cerveau indépendamment de l’âge et de l’augmentation de la pression artérielle. Les résultats indiquent que la rigidité artérielle altère la régulation du flux sanguin cérébral et l'intégrité du système vasculaire cérébral, endommageant la barrière hémato-encéphalique et conduisant à des déficits cognitifs. Le débit sanguin cérébral est altéré au repos ainsi qu’au niveau de ses mécanismes de régulation comme l’autorégulation cérébrale, le couplage neurovasculaire et la fonction endothéliale. Dans notre deuxième étude nous avons cherché à comprendre le dimorphisme sexuel pour la rigidité artérielle et ses conséquences sur le cerveau dans le même modèle. Nos résultats montrent que la rigidité artérielle entraîne une altération du couplage neurovasculaire et de la réactivité vasculaire dépendante de l’endothélium chez les souris mâles mais pas chez les souris femelles reproductives. Chez les souris ovariectomisées, cette protection a été supprimée, mais a été restaurée par un traitement à l’œstradiol. Dans la troisième étude, nous avons voulu étudier la possibilité de prévenir la rigidité artérielle et ses effets subséquents sur le cerveau. Pour cette étude, nous avons utilisé la vitamine K (VK) (phylloquinone ou VK1 et la ménaquinone-4 ou MK-4) vu son action anti-calcifiante et ses effets bénéfiques sur les fonctions cognitives observés dans d’autres modèles animaux et chez l’homme. Cette étude a démontré que la VK améliore les fonctions cognitives et rétablit le débit sanguin cérébral au repos et diminue la calcification vasculaire. Les capacités d’apprentissage s’amplifient avec l’apport de la VK alimentaire et la concentration de la VK au cerveau. Ces études permettent une meilleure compréhension de la rigidité artérielle et démontrent le potentiel de la VK et le traitement hormonal par l’œstradiol dans la prévention de ses effets sur le cerveau. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour déterminer tous les mécanismes impliqués dans la protection du cerveau par la VK et l’œstradiol. / Epidemiological studies have associated arterial stiffness with cognitive decline and dementia. However, its effects on the brain biology remain unknown. In our first study, using a new murine model of arterial stiffness, we wanted to characterize the effects of arterial stiffness on the brain independently of age and pressure. Our results indicate that arterial stiffness impairs the regulation of cerebral blood flow and the integrity of the cerebrovascular system, damaging the blood-brain barrier and leading to cognitive deficits. Arterial stiffness results in significant alterations in resting cerebral blood flow and mechanisms regulating cerebral blood flow such as cerebral autoregulation, neurovascular coupling, and endothelial function. In our second study we sought to understand sexual dimorphism in arterial stiffness and its consequences on the brain in the same model. Our results show that arterial stiffness leads to impaired neurovascular coupling and endothelial-dependent vascular reactivity in male mice but not in female reproductive mice. In ovariectomized mice this protection was suppressed but was restored by estradiol treatment. In the third study, we wanted to study the possibility of preventing arterial stiffness and its subsequent effects on the brain. In this study, we used vitamin K (phylloquinone or VK1 and menaquinone-4 or MK-4) for its anti-calcifying action and its beneficial effects on the cognitive functions observed in other animal models and in humans. This study demonstrated that VK prevent cognitive impairment in part by restoring the resting cerebral blood flow but also by preventing vascular calcification. Learning abilities increase with the contribution of food VK, which in turn correlates with the VK content of the brain. These studies provide a better understanding of arterial stiffness and demonstrate the potential of VK and hormone therapy with estradiol in preventing its effects on the brain. However, further studies are needed to determine all the mechanisms involved in the brain protection by VK and estradiol.

Dans le contexte pathologique de l’athérosclérose, les cellules du muscle lisse vasculaire (CMLV) sont caractérisées par une prolifération et une migration accrue. La stimulation à l’Angiotensine II (Ang II) ou au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) a tendance à promouvoir cette migration anormale. Cependant, ce phénomène seul n’est pas suffisant pour que les CMLV puissent migrer à travers le tissu environnant et envahir l’intima des vaisseaux sanguins. Les CMLV doivent alors dégrader la matrice extracellulaire et développer des structures nécessaires à l’invasion. Ce mouvement cellulaire est à l’origine d’une augmentation de la plaque athéromateuse responsable de nombreuses complications. Des données préliminaires ont montré que des facteurs de croissance ou hormones pouvaient induire l’invasion des CMLV. Dans notre laboratoire, il a été montré que les facteurs d’ADP-ribosylation (ARF) permettent la régulation du remodelage phénotypique des CMLV, et jouent un rôle dans la prolifération et la migration cellulaire. Au cours de cette étude, nous allons donc examiner le rôle de ARF6 dans la formation de structures importantes pour l’invasion et l’activation de métalloprotéinases de la matrice dans les CMLV humaines. En premier lieu, nous avons défini que la stimulation avec du PDGF ou de l’Ang II permet l’activation de la GTPase ARF6. En second lieu, nous avons mis en avant l’impact de la déplétion de ARF6 sur l’invasion cellulaire induite à la suite d’une stimulation avec le PDGF ou l’Ang II. Pour y parvenir, nous avons utilisé deux méthodes d’analyse de l’invasion, tout d’abord de la microscopie sur support gélatineux qui permet d’observer la dégradation de la matrice, ensuite des essais d’invasion sur du Matrigel dans des chambres de Boyden. Pour finir, nous avons voulu définir le mécanisme impliqué dans ce phénomène d’invasion cellulaire chez les CMLV humaines. En somme nous avons montré, l’importance d’ARF6 dans l’invasion induite par des facteurs de croissance ou hormone. Et nous avons soumis l’hypothèse que ce mécanisme passe par l’activation de la voie des MAPK ou PI3K. L’élucidation de ces mécanismes cellulaires pourrait avoir un intérêt quant à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de l’athérosclérose. / In the pathological setting of atherosclerosis, vascular smooth muscle cells are characterized by an increased proliferation and migration. Stimulation of these cells with Angiotensin II (Ang II) or platelet-derived growth factor (PDGF) usually promotes this abnormal migration. However, this phenotype alone is not sufficient for VSMCs to migrate through surrounding tissues and infiltrate the blood vessels’ intima. VSMCs must also be able to degrade extracellular matrix components and acquire the cellular structures necessary for invasion. The migration of VSMCs to the intima is responsible for the growth of the atherosclerotic plaque which leads to numerous complications. Preliminary data has shown that growth factors and hormones can cause the invasive phenotype of VSMCs. Our group has demonstrated that the ADP-ribosylation factor (ARF) could regulate the phenotypic remodeling of VSMCs and, by extension, their proliferative and migrative capacities. During this study, we will examine the importance of ARF6 in the formation of important invasive cellular structures as well as matrix metalloproteinases activation in human VSMCs. First, we have discovered and defined the connection between agonist stimulation and the activation of the small GTPase ARF6. We have also studied the impact of ARF6 depletion on cellular invasion following PDGF or Ang II stimulation. We have accomplished this using two methods commonly employed to analyze cellular invasion: Gelatine-based matrix degradation assays analyzed by microscopy and invasion assays on Matrigel in Boyden chambers. Lastly, we have tried to uncover the mechanistic behind this invasive phenotype observed in human VSMCs. To summarize, we have demonstrated the importance of ARF6 in growth factors and hormone-induced cellular invasion and we have hypothesized that this activity is mediated by the activation of the MAPK or PI3K signaling pathways. The further characterization of these cellular mechanisms could lead to the discovery of novel therapeutic strategies in atherosclerosis.

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Objectif : L'hypertension est associée à une hyperplasie cardiovasculaire, un taux de renouvellement cellulaire accéléré et une diminution de la longueur des télomères. Nous avons postulé que le renversement de l’hyperplasie par apoptose sélective observé avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (iSRA) chez le rat spontanément hypertendu (SHR) est associé à une modulation de la longueur des télomères cardiovasculaires. Méthodes : La mesure relative du poids du ventricule gauche (VG) et son contenu en ADN ont été mesurés. Dans l’aorte, l’hypertrophie a été mesurée histologiquement et l’hyperplasie par décompte des cellules de muscle lisse (CML). La longueur des télomères (TRF) a été mesurée par immunobuvardage de type Southern. Ces mesures ont été effectuées chez des rats SHR traités avec un placebo, un iSRA (énalapril ou losartan) ou l'hydralazine pendant 21 jours, ainsi que chez les rats normotendus Wistar-Kyoto (WKY). Résultats : Les iSRA ont partiellement normalisé le contenu en ADN dans le VG et complètement normalisé le décompte cellulaire des CML dans l’aorte. Comparativement aux rats WKY, les SHR placebo ont montré un plus haut pourcentage de TRF courts dans le ventricule gauche (50,2% vs 64,6%; p<0,05) ainsi qu’une longueur moyenne des TRF plus courte (62,6 Kb vs 57,1Kb; p<0,05). Ces différences ont été abolies par l'énalapril et le losartan mais pas par l'hydralazine. Dans l’aorte, les résultats préliminaires n’ont pas révélé de différence significative. Ils suggèrent que les rats SHR-placebo ont des télomères plus longs que les rats WKY et que les inhibiteurs du SRA tendent à normaliser cette différence. Conclusion : Les iSRA ont normalisé la longueur des télomères dans le VG. Nous spéculons que les iSRA agissent comme agents sénolytiques et éliminent préférentiellement les fibroblastes cardiaques avec télomères courts. Dans l’aorte, d’autres études sont requises afin de confirmer une possible régulation différentielle spécifique à ce tissu. / Objective: Hypertension is associated with cardiovascular hyperplasia, an increased cell turnover and a decrease in telomere length. We postulated that the reversal of hyperplasia by selective apoptosis observed with renin-angiotensin inhibitors (RASi) in the spontaneously hypertensive rat (SHR) is associated with a modulation of cardiovascular telomere length. Methods: Relative weight of the left ventricle (LV) and its DNA content were measured. In the aorta, hypertrophy was measured histologically and hyperplasia was measured through smooth muscle cell (SMC) count. Telomere restriction fragment (TRF) length was measured using Southern blot. Those measures were taken on SHR treated with either a placebo, a RAS inhibitor (enalapril or losartan) or hydralazine for 21 days, as well as on Wistar-Kyoto (WKY) normotensive rats. Results: RAS inhibitors partially normalized DNA content in the LV and completely normalized the SMC count in the aorta. Comparatively to the WKY rats, SHR-placebo displayed a higher percentage of short TRF in the LV (50,2% vs 64,6%; p<0,05) as well as a shorter mean TRF length (62,6 Kb vs 57,1Kb; p<0,05). Those differences were eliminated by enalapril and losartan, but not with hydralazine. In the aorta, preliminary results did not yield to significant differences. They suggest that SHR-placebo have longer telomeres than WKY rats and that RAS inhibitors tend to normalize this difference. Conclusion: RAS inhibitors normalized telomere length in the LV. We speculate that RAS inhibitors act as senolytic agents and preferentially eliminate cardiac fibroblasts with short telomeres. In the aorta, more studies are required to confirm the possible differential regulation specific to this tissue.

L’insuffisance cardiaque (IC) est associée à une mortalité élevée et de récurrentes hospitalisations. Sa détection précoce et sa prise en charge sont alors considérées fondamentales à une amélioration de la survie et de la qualité de vie des patients qui en souffrent. Pourtant, bien que des lignes directrices synthétisant les évidences des essais cliniques phares soient périodiquement publiées pour guider les cliniciens dans la prise en charge de l’IC, l’adhésion des professionnels de la santé à celles-ci semble être insatisfaisante. En effet, alors que les taux de prescription de certaines thérapies soient élevés, les doses prescrites n’atteignent pas toujours les cibles recommandées et d’autres thérapies sont moins utilisées. Ainsi, bien que l’inertie clinique puisse justifier une partie de ces lacunes, une caractérisation plus élaborée de cette adhésion aux lignes directrices en milieu clinique est nécessaire à une meilleure compréhension de ces écarts et par le fait même, à une meilleure prise en charge de l’IC. L’objectif de ce projet est alors de dresser, dans un premier temps, un portrait détaillé de la prise en charge des patients atteints d’IC avec une fraction d’éjection réduite suivis par une équipe interdisciplinaire dans une clinique ambulatoire spécialisée au Québec puis, dans un second temps, d’évaluer l’impact de cette adhésion sur le pronostic de ces patients. Le premier papier présenté dans ce travail démontre non seulement des taux de prescriptions élevés, mais également des taux d’optimisation des thérapies recommandées supérieurs à ce qui est rapporté dans la littérature, lorsque les paramètres physiologiques et biologiques propres à chaque patient sont considérés. Il reste néanmoins une proportion considérable de patients qui nécessitent une titration plus lente au-delà des 6 mois recommandés tandis que d’autres demeurent indéfiniment à des doses inappropriées. Le second papier présenté approfondit cette analyse et démontre que les patients recevant un traitement pharmacologique aux doses optimales sont ceux qui présentent le meilleur pronostic dans l’année suivant la période d’optimisation allouée, suivis de ceux nécessitant une titration prolongée puis, ceux demeurant à des doses sous-optimales. Or, les patients à plus haut risque de morbidité ou de mortalité sont ceux présentant une intolérance ou une contre-indication aux thérapies recommandées, une population de patients fragiles nécessitant une attention particulière lors de la prise en charge de leur IC. / Heart failure (HF) is associated with high mortality rates and recurrent hospitalizations. Hence, its early detection and optimal management are essential to improve the survival and quality of life of patients who suffer from it. Yet, although guidelines synthesizing evidence from landmark clinical trials are periodically published to guide clinicians regarding the management of HF, healthcare providers’ adherence to these recommendations appears to be unsatisfactory. Indeed, while the prescription rates for some therapies are high, doses prescribed do not always reach recommended targets, let alone other therapies that are less often used. Although clinical inertia has been suggested to potentially justify some of these care gaps, a more elaborate characterization of this adherence to guidelines in the real-world clinical setting is necessary for a better understanding of these deviations and ultimately, for a better management of HF. The objective of this project is therefore to, firstly, draw-up a detailed portrait of the management of patients with HF and reduced ejection fraction (HFrEF) followed by a multidisciplinary team in a specialized outpatient clinic in Quebec and then, to assess the impact of the different level of adherence to guidelines on the prognosis of these patients. The first paper presented in this work demonstrates not only high prescription rates, but also rates of optimization of recommended therapies higher than what was previously reported in the literature, when physiological and biological parameters specific to each patient are considered. However, there remains a considerable proportion of patients who require slower titration beyond the recommended 6 months while others remain indefinitely on inappropriately low doses. The second paper presented deepens this analysis and demonstrates that patients receiving pharmacological treatment at optimal doses are those with the best prognosis in the year following the allocated optimization period, followed by those requiring prolonged titration and then those remaining at suboptimal doses. However, the patients at the highest risk of morbidity or mortality are those presenting an intolerance or a contraindication to the recommended therapies, a population of fragile patients requiring special attention during the management of their HF.

La thérapie cellulaire est au centre de la médecine régénérative, une nouvelle avenue thérapeutique en constante évolution depuis les 2 dernières décennies, particulièrement pour les maladies touchant les organes avec très faible potentiel de régénération. Parmi les nombreuses populations de cellules souches identifiées jusqu’à présent, les cellules souches mésenchymateuses (MSC) offrent plusieurs avantages, notamment en cardiopathie ischémique. Les MSC originalement isolées de la moelle osseuse (MO) sont à présent isolées de plusieurs autres organes dont le tissu adipeux (cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux ASC), un organe facile d’accès et disponible en grande quantité chez l’humain. Les évidences précliniques et cliniques des MSC et ASC pointent vers une efficacité thérapeutique qui demeure limitée et nécessite une optimisation pour atteindre le potentiel de guérison et de réparation myocardique post injure ischémique. Malgré un potentiel de différenciation in vitro et in vivo, l’effet thérapeutique des cellules souches est lié aux nombreux médiateurs constituant leur sécrétome. Ainsi, afin d’optimiser l’impact thérapeutique, plusieurs méthodes ont été utilisées pour enrichir le sécrétome. Une de ces méthodes est la culture des cellules souches sous forme 3-D. Nous avons donc testé le potentiel thérapeutique des ASC sous forme de monocouche (ML pour Monolayer) et sous forme de sphéroïdes (SB pour spheroid bodies) dans deux modèles animaux différents. Ceci a été fait en testant l’efficacité d’une transplantation à distance sous cutanée. En utilisant un modèle de péritonite, les ASC sous forme SB et ML ont démontré un effet antiinflammatoire en réduisant l’infiltration de cellules inflammatoires, plus spécifiquement les neutrophiles et les macrophages. Dans un modèle d’ischémie reperfusion (I/R) du myocarde chez le rat, les ASC sous forme ML et SB ont diminué la cicatrice du myocarde. Les deux formes injectées ont réduit la présence de macrophages dans le myocarde, augmenté les cellules progénitrices endogènes c-kit+ ainsi que la densité vasculaire. Les SB ont démontré un impact plus significatif sur certains paramètres évalués tels la densité vasculaire et le recrutement de cellules progénitrices endogènes c-kit+. En conclusion, ces deux études ont permis de démontrer un potentiel pro-guérison des cellules souches, par l’entremise d’un effet endocrinien anti-inflammatoire. / The therapeutic potential of regenerative medicine and cell-based strategies have been in constant evolution for the last 2 decades, especially for the repair and healing of organs with minimal regenerative capacity such as the heart. Mesenchymal stem cells (MSC) represent a population of stem cells with great advantages. First isolated from bone marrow, they can now be readily isolated from different organs including adipose tissue. Adipose derived stem cells (ASC) are easily accessible, which is of great interest for clinical application. Beside their differentiation potential, the main therapeutic impact attributed to MSC and ASC has been through their secreted mediators i.e. via a paracrine phenomenon. Different strategies have been used to enhance the therapeutic impact of ASC, one of which consists of enriching the latter’s secretome by producing 3-D structures such as spheroid bodies. Monolayer (ML) and spheroid bodies (SB) were both used in two different animal models through remote (subcutaneous) transplantation. First, on a rat peritonitis model that proved that subcutaneous injection of the two forms reduced inflammation through decreased neutrophil and macrophage infiltration. Second, ML and SB were remotely transplanted on a rat myocardial ischemia reperfusion (I/R) model. The two forms reduced infarct scar, reduced macrophages, increased endogenous progenitor c-kit+ cells and enhanced vascular density in the infarct and peri-infarct area. SBs showed better impact on vascularization and endogenous progenitor cells recruitment compared to ML. Briefly, our studies demonstrated the efficacy of a remote ASC transplantation through an endocrine-like effect against inflammation, collagen deposition and vascularization.

La douleur chronique non-cancéreuse (DCNC) est un problème de santé qui touche environ une personne sur cinq au Canada. Elle est associée à une dégradation de la qualité de vie physique et mentale et occasionne des coûts économiques importants. Pour lutter contre la DCNC, les opioïdes ont été largement recommandés et prescrits malgré l’absence de preuves de leur efficacité à long terme, entraînant une augmentation des surdoses. Ces surdoses mais surtout celles causées par le fentanyl illicite ont fait naître une crise sanitaire, la crise des opioïdes. Pour juguler cette crise, des lignes directrices ont été émises pour encadrer de façon plus stricte la prescription d’opioïdes pour la DCNC. Cependant ces mesures peuvent constituer des barrières d’accès aux traitements pour les personnes vivant avec de la DCNC. Il est donc important de garantir un accès sécuritaire aux opioïdes à ceux qui en ont besoin pour fonctionner tout en limitant l’accès inapproprié qui alimente la crise des opioïdes. L’objectif de cette thèse était d’identifier les personnes susceptibles de bénéficier d’une utilisation efficace et sécuritaire des opioïdes à long terme et de mieux comprendre la douleur et les difficultés d’accès au traitement chez les personnes utilisatrices de drogues (PUD). Une première étude, visant à identifier les prédicteurs de l’efficacité des opioïdes à long terme, n’a pas permis de faire ressortir des caractéristiques des personnes susceptibles d’en bénéficier. Deux autres études ont permis d’étudier le nomadisme médical (doctor shopping), un indicateur d’utilisation problématique d’opioïdes, qui consiste à obtenir des ordonnances qui se chevauchent de plusieurs médecins et à les faire dispenser dans différentes pharmacies. Les résultats ont montré que cette pratique est rare chez les personnes vivant avec de la DCNC mais qu’elle peut être associée à la survenue de surdose. Les caractéristiques des personnes à risque de faire du nomadisme médical ont été identifiées permettant ainsi un meilleur suivi. Enfin, une dernière étude a montré que la DCNC est très fréquente chez les PUD et qu’une proportion importante de cette population a recours à des drogues illicites pour soulager leur douleur, courant ainsi le risque de faire une surdose. Ces études montrent la nécessité d’une médecine personnalisée tenant compte des caractéristiques et situations individuelles afin de prescrire le bon médicament à la bonne personne. En somme, ces résultats ont permis d’accroître les connaissances scientifiques sur l’utilisation des opioïdes pour la DCNC. / Chronic non-cancer pain (CNCP) is a health problem that affects about one in five people in Canada. CNCP is associated with a deterioration of physical and mental health-related quality of life and incurs significant economic costs. To better manage CNCP, opioids have been widely recommended and prescribed despite the lack of evidence on their long-term effectiveness, leading to an increase in opioid overdoses. These overdoses but mainly those caused by illicit fentanyl have led to the opioid crisis. To address this crisis, guidelines have been issued to tighten the prescribing of opioids for CNCP. However, these measures can exacerbate barriers of access to treatment for people living with CNCP. Therefore, it is important to ensure safe access to opioids for those who need this medication to improve function while reducing inappropriate access that contributes to the opioid crisis. The aim of this thesis was to identify the characteristics of patients who may benefit from effective and safe long-term opioid therapy and to better understand pain and treatment access difficulties among people who use drugs (PWUD). An initial study, which aimed at examining predictors of long-term opioid efficacy, failed to identify characteristics of those likely to benefit from opioid therapy. Two other studies investigated doctor shopping, an indicator of problematic opioid use, which consists of obtaining overlapping prescriptions from several doctors and pharmacies. The results showed that this practice is rare among people living with CNCP but may be associated with the occurrence of opioid overdose. The characteristics of people at high-risk to engage in opioid doctor shopping were identified, thus allowing better monitoring. Finally, a last study showed that CNCP is very frequent among PWUD and that a significant proportion of this population uses illicit drugs to relieve their pain, which can increase the risk of overdose. These studies show the need for personalized medicine considering individual characteristics and specific situations to prescribe the right drug to the right person. In summary, these results have increased the scientific knowledge about the long-term opioid use in CNCP.

Les aminosides sont majoritairement utilisés pour le traitement d’infections causées par des bactéries Gram-négatif. En raison de leur index thérapeutique étroit, les aminosides doivent être administrés avec des doses adéquates afin d’optimiser la guérison clinique tout en minimisant les risques de toxicité. De plus, le suivi thérapeutique posologique est d’autant plus important pour les populations spéciales. En effet, ces dernières, telles que les patients aux soins intensifs, peuvent présenter des conditions physiopathologiques pouvant influencer la pharmacocinétique des aminosides. Ce projet, séparé en trois volets, a permis la description des habitudes de posologies et de suivi thérapeutique des aminosides auprès des patients aux soins intensifs du Québec à l’aide d’un questionnaire. De plus, ce projet inclut également une revue des modèles pharmacocinétiques par approche populationnelle (PopPK) des aminosides pour des patients aux soins intensifs. Finalement, ce projet consiste en l’évaluation de la performance prédictive des modèles de gentamicine avec une base de données-patients provenant de deux établissements de santé du Québec. Le volet 1, sous forme d’un questionnaire, a obtenu un taux de réponse de 64.7%, représentant 42% des lits aux soins intensifs de la province. Les régimes posologiques administrés de façon uniquotidienne, sont plus utilisés que l’administration multiquotidienne avec des doses allant de 5 à 7 mg/kg pour la gentamicine et la tobramycine. L’amikacine est très peu utilisé dans les établissements du Québec. Les cibles thérapeutiques respectaient généralement les cibles recommandées dans la littérature. Le volet 2 a permis la description de six, onze et cinq modèles PopPK d’amikacine, de gentamicine et de tobramycine respectivement. Les modèles à deux compartiments décriraient mieux la pharmacocinétique de l’amikacine et de la tobramcyine, tandis que les modèles à un compartiment décriraient mieux la pharmacocinétique de la gentamicine. Les covariables les plus souvent considérées comme significatives étaient la clairance rénale et le poids corporel. Dans le volet 3, malgré qu’une performance prédictive adéquate a été déterminée auprès des 4 modèles évaluées avec la base de données-patients du Québec, de la variabilité demeure présente concernant la prédiction des concentrations et l’application de ces modèles dans un contexte doit ainsi se faire avec prudence. À partir du meilleur modèle, des régimes posologiques a priori ont pu être simulés. / Aminoglycosides are mostly used for treatment of severe Gram-negative infections. Due to their narrow therapeutic index, aminoglycosides should be administered following adequate dosing regimens in order to optimize clinical efficacy while minimizing the risks of toxicity. Moreover, therapeutic drug monitoring is even more important for frail populations such as the critically ill patients. In fact, the latter often present pathophysiological changes that may influence aminoglycosides’ pharmacokinetics. This project was divided in three parts. Firstly, a survey was developed to describe the usual dosing and monitoring practices of aminoglycosides in critically ill patients in the province of Quebec. This project also includes a literature review of aminoglycosides population pharmacokinetic (PopPK) models in critically ill patients. Finally, this project also consists of evaluating the predictive performance of gentamicin PopPK models with a validation dataset composed of patients from two Quebec institutions. The survey had a response rate of 64.7%, therefore representing 42% of all intensive care unit beds in the province. Once-daily-dose regimens are more used than multiple-daily-dose regimens. Most common gentamicin and tobramycin administered dose regimens ranged from 5 to 7 mg/kg. Amikacin is rarely used in Quebec’s institutions. Therapeutic targets were generally in-line with findings from the literature. The literature review described six, eleven and five amikacin, gentamicin and tobramycin PopPK models, respectively. Amikacin and tobramycin pharmacokinetics were mostly described by bi-compartment models whereas gentamicin pharmacokinetics were mostly described by single-compartment model. Most common covariates used were renal clearance and bodyweight. In the third part of this project, although an adequate predictive performance was determined in all four evaluated models, variability in the predicted concentrations by the model still remains. Therefore, usage of these models in clinical settings should be done cautiously. Based on the best performing model, a priori dosing regimens were simulated.