Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos. / Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics.

Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos. / Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics.

Orientador: Antonio Carlos Neder / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-07-17T20:52:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Arbex_SamirTufic_M.pdf: 2345790 bytes, checksum: d0b5c88f7d1854cd4b704e2a15ecc3d3 (MD5) Previous issue date: 1975 / Resumo: No presente trabalho foi investigada a atividade da levomepromazina sobre as pressões intra-ocular, venosa e arterial, em 18 cães anestesiados com pentobarbital sódico (30 mg/kg). Em outros 10 cães, procedeu-se a determinação dos valores de pH, PCO2, PO2, HCO-3, Na+, K+, Cl- e Osmolaridade no sangue, plasma e humor aquoso. A levomepromazina foi injetada endovenosamente nas concentrações de 1; 2,5 e 5 mg/kg e as experiências se prolongaram até 120 minutos após a sua administração. A instensidade, tanto da hipotensão ocular, como venosa, foram diferentemente proporcionais a dose utilizada. A levomepromazina não causou alteração significante no equilíbrio ácido básico, tudo levando a crer que a hipotensão ocular não seja causada pela destruição do humor aquoso, mas sim devido a uma maior facilidade de escoamento do mesmo, decorrente da diminuição da pressão venosa. A hipotensão venosa facilitaria a passagem do humor aquoso das vênulas do trabeculado reticular, para a circulação sistêmica. A levomepromazina não causou modificações na pressão intra-ocular, decorrentes de sua osmolaridade / Abstract: Not informed. / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Farmacologia

O uso de drogas de abuso pode levar a alterações neuroplásticas duradouras no encéfalo, entre elas a sensibilização comportamental (SC), um fenômeno relacionado à dependência. O enriquecimento ambiental (EA) permite estudar a influência do ambiente na resposta a diversas manipulações, entre elas o tratamento com drogas de abuso. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do EA sobre a SC ao etanol, e sobre a expressão de proteínas envolvidas nas respostas às drogas de abuso: BDNF, TrkB e Egr-1. Para tanto, camundongos foram expostos ao EA, e então tratados repetidamente com uma dose baixa (1,8 g/kg) de etanol. Outros grupos foram submetidos ao protocolo de SC e posteriormente expostos ao EA. O EA protegeu os animais de desenvolverem a SC ao etanol, bem como promoveu sua reversão. O EA diminuiu os níveis de BDNF no córtex pré-frontal e de TrkB no hipocampo, e aumentou a expressão de Egr-1 no córtex insular. O EA pode ser considerado uma estratégia útil para a reversão dos efeitos da SC, que está associada à fissura e a episódios de recaídas na dependência. / The use of addiction drugs can lead to long-term neuroplastic changes on the brain, such as behavioral sensitization (BS), a phenomenon related to addiction. Environmental enrichment (EE) is a strategy used to study the environmental influence on the response to several manipulations, including the treatment with addiction drugs. The aim of this work was to evaluate the effects of EE on the BS to ethanol and on the expression of proteins related to the response to drugs of abuse, as BDNF, TrkB and Egr-1. Thus, mice were exposed to EE and then repeatedly treated with a low dose (1.8 g/kg) of ethanol. Other group of mice was first submitted to the BS protocol and then exposed to EE. EE protected the mice from developing the BS to ethanol, and promoted its reversion. EE decreased BDNF levels in the prefrontal cortex and TrkB in the hippocampus, and increased Egr-1 expression in the insular cortex. EE can be considered and useful strategy to block BS effects, a phenomenon related to craving and relapse.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2018. / Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP-DF). / As opções farmacológicas para o tratamento do alcoolismo possuem limitações, e estudos em humanos têm mostrado ser a ayahuasca, uma bebida psicoativa ancestral de uso religioso/ritualístico com ação serotoninérgica, uma possível opção terapêutica. Os objetivos deste estudo foram avaliar o impacto da ayahuasca no consumo de álcool por ratos Wistar que consumiram álcool durante 8 semanas segundo o protocolo IA2BC (intermittent access to 2-botttle choice), avaliar a expressão da proteína cFos e substância Nissl em regiões cerebrais relevantes no processo de dependência e o comportamento dos animais nos testes de campo aberto e labirinto em cruz elevado. Na 8o semana do protocolo IA2BC, os ratos foram divididos em 5 grupos de 12 animais e tratados por 5 dias com H2O (controle), naltrexona, um antagonista opioide utilizado no tratamento da dependência, ou com ayahuasca (Aya) nas doses 0,5, 1 e 2 X a dose ritualística. Um grupo sadio (n=4) não exposto ao álcool foi sacrificado na 7º semana e os outros grupos 18 dias depois do tratamento. O tratamento com naltrexona ou ayahuasca não diminuíram o consumo de álcool com relação à linha de base (7º. Semana), mas o consumo foi menor no grupo naltrexona em relação ao grupo H2O. A exposição ao álcool aumentou a expressão da cFos em todas as áreas cerebrais, de maneira significante principalmente no cortex medial pré-frontal e núcleo accumbens. Com relação ao grupo controle H2O, a cFos foi signficativamente menor no cortex medial pré-frontal para o grupo Aya0,5. O tratamento com naltrexona aumentou signficativamente a expressão de cFos no núcleo accumbens e estriado em relação ao grupo controle. A exposição ao álcool aumentou a densidade de corpusculos de Nissl nas regiões neurais investigadas para os grupos H2O, naltrexona e Aya2, grupos que também apresentaram aumento do peso do cérebro em relação ao grupo sadio. O tratamento com a naltrexona ou ayahuasca não tiveram impacto significativo no comportamento dos ratos expostos ao álcool nos testes comportamentais. O potencial da ayahuasca no tratamento da dependência ao álcool deve ser melhor investigado utilizando outros protocolos de exposição e tratamento. Adicionalmente, o aumento da expressão da cFos no estriado e núcleo accumbens em animais tratados com naltrexona (significativo) e ayahuasca não era esperado, e demanda estudos futuros. / Pharmacological options to treat alcohol addiction are limited, and human studies have demonstrated that ayahuasca, an ancestral infusion with serotoninergic action used in religious ceremonies, has a potential use in the treatment. The objectives of this studies were to evaluate the effect of ayahuasca treatment on alcohol consumption of Wistar rats exposed to alcohol during 8 weeks according to the IA2BC protocol (intermittent access to 2-bottle choice), evaluate the cFos expression and Nissl substance in neural areas relevant to chemical addiction, and the animal behavior in the open field and elevated plus-maze tests. On the 8th week of the IA2BC protocol, the animals were divided in 5 groups of 12 animals and treated daily for 5 days with H2O, naltrexone, an opioid antagonist used to treat alcohol addiction, and ayahuasca (Aya) at the 0.5, 1 or 2x the religious doses. A naïve group (n=4) not exposed to alcohol was sacrificed at the end of the 7th week and the other groups 18 hours after the last treatment. Treatment with either naltrexone or ayahuasca did not decrease the alcohol consumption compared to the baseline (7th week), but the consumption in naltrexone treated rats was significantly lower compared to the H2O group. Exposure to alcohol increase cFos expression in all regions, an increase that was significant mainly in the medial orbital cortex and accumbens nu, core regions. cFos was significantly lower in the Aya0.5 group compared with the H2O group in the medial orbital cortex. There was a significant increase in the cFos in the accumbens nu core and striatum for the naltrexone group. The exposure to alcohol increased the number of Nissl substance in the H2O, naltrexone and Aya2 groups, which also showed an increased brain weight compared to the naïve group. Treatment with naltrexone or ayahuasca did not have significant impact on the behavior of the animals in both tests. The potential of ayahuasca treatment on alcohol addiction/consumption needs to be further investigated using other treatment protocols. In addition, the increase of cFos in the accumbens nu core and striatum in rats treated with naltrexone (significant) or ayahuasca was not expected and also requires further investigation.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T00:24:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 277533.pdf: 860745 bytes, checksum: 177b308bf42fcd4a4d0cd73f9c75b6f5 (MD5) / No presente estudo investigamos as possíveis propriedades psicofarmacológicas e neuroprotetoras da fração rica em proantocianidinas (FRP) obtida das cascas da Croton celtidifolius Baill (Euphorbiaceae) em ratos. Para tal finalidade, foram utilizados testes comportamentais classicamente empregados na triagem inicial de drogas com atividade sobre o sistema nervoso central e um modelo experimental da doença de Parkinson (DP). A administração intraperitoneal (i.p.) aguda da FRP (10 ou 30 mg/kg) diminuiu significativamente a atividade locomotora espontânea dos animais no campo aberto e na caixa de atividade, e prolongou a duração da hipnose induzida pelo éter etílico, sugerindo um efeito do tipo hipnosedativo. No labirinto em cruz elevado, a FRP (0,3 ou 3 mg/kg) aumentou significativamente a freqüência de entradas nos braços abertos do aparato, indicando um putativo efeito ansiolítico. Além destes efeitos, a FRP (10 ou 30 mg/kg) também aumentou a latência para a primeira convulsão induzida pelo pentilenotetrazol (60 mg/kg; i.p.), induziu ptose palpebral, hipotermia e atenuou o comportamento estereotipado induzido pela apomorfina (0,5 mg/kg; s.c.) na dose de 30 mg/kg. Estes achados sugerem que a FRP possui um amplo espectro de propriedades psicofarmacológicas como hipnosedativa, anticonvulsivante, neuroléptica e ansiolítica. No presente estudo, também foram avaliados os efeitos neuroprotetores do pré-tratamento com a FRP (10 mg/kg; i.p.), durante cinco dias, nas alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela administração intranasal (i.n.) de MPTP (1 mg/narina) em ratos. A FRP foi capaz de prevenir os prejuízos cognitivos, emocionais e motores induzidos pela administração i.n. do MPTP, como também impediu a inibição da atividade do complexo-I mitocondrial e a degeneração dos neurônios dopaminérgicos do bulbo olfatório e substância negra causados pelo MPTP. Nossos resultados corroboram com outros estudos prévios acerca das propriedades neuroprotetoras dos polifenóis, sugerindo a possibilidade destes compostos serem ferramentas úteis em estratégias de neuroproteção.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciênicas Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T04:00:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 277593.pdf: 2618597 bytes, checksum: 32488c4ad5d58474bd92bce7d89cae69 (MD5) / Lipoxinas e endocanabinóides são eicosanóides endógenos que são liberados sob demanda em resposta à estimulação neuronal ou injúria tecidual. A lipoxina A4 (LXA4) ativa receptores ALX e exerce importante papel na resolução de processos inflamatórios, mas informações a respeito dos seus efeitos no sistema nervoso central são escassas. As evidências disponíveis até o momento sugerem que a LXA4 pode influenciar a atividade cerebral de uma maneira similar aos canabinóides. Endocanabinóides como a anandamida (AEA) e o 2-araquidonilglicerol (2-AG) exercem diversos efeitos centrais por ativação dos receptores canabinóides CB1. Apesar dos endocanabinóides e lipoxinas compartilharem similaridades estruturais e funcionais, ainda não há descrição de sua relação farmacológica. Desta maneira, o objetivo deste trabalho foi investigar a participação do sistema endocanabinóide nos efeitos centrais da LXA4. Camundongos Swiss albinos foram injetados i.c.v. com LXA4 (0,01-1 pmol / 5l) ou controle e 5 min depois avaliados no teste da tétrade canabinóide (catalepsia, locomoção, analgesia e temperatura retal), considerado preditivo para atividade canabimimética. A investigação destas respostas prosseguiu com a injeção do antagonista canabinóide CB1 SR141716A (1 mg/kg, i.p.) ou do antagonista de receptores ALX BOC-2 (10 g/kg, i.p.) 50 min antes da injeção i.c.v. de LXA4 (1 pmol / 5 l). A participação dos receptores CB1 nos efeitos da LXA4 foi confirmada em camundongos knockout para receptores CB1. A interação farmacológica entre LXA4 e os endocanabinóides foi abordada pela co-injeção de doses sub-efetivas de AEA (10 pmol/ 2 l) ou 2-AG (1 pmol/ 2 l) e LXA4 (0,01 pmol/ 2 l). A ligação da LXA4 (1 nM # 10 M) nos receptores canabinóides CB1 receptores foi avaliada no ensaio competitivo de ligação contra o [3H]SR141716A em membranas de cérebro de camundongos, na presença e ausência de AEA (1 nM # 10 M). Possíveis efeitos da LXA4 na degradação dos endocanabinóides foram testados em ensaios in vitro das respectivas enzimas de degradação para a AEA e o 2-AG. Além do mais, nós testamos se a 15-epi-LXA4, uma lipoxina liberada por ação da aspirina, também exerce atividade canabimimética como a LXA4 de ocorrência natural. LXA4 (0,1 - 1 pmol) induziu catalepsia, hipolocomoção, analgesia e hipotermia nos camundongos. Estes efeitos foram antagonizados pelo antagonista dos receptores canabinóides CB1 SR141716A, mas não pelo antagonista dos receptores ALX BOC-2, além de não ocorreram em camundongos knockout para os receptores XV CB1. A LXA4 potencializou a catalepsia induzida pela AEA, mas não pelo 2-AG. A LXA4 praticamente não inibiu a ligação do [3H]SR141716A às membranas de cérebro de camundongos, mas aumentou a inibição causada pela AEA. Não houve efeito da LXA4 sobre a atividade das enzimas de degradação de endocanabinóides FAAH e MAGL (até 10 M). A aspirina potencializou os efeitos da AEA de uma maneira dependente da enzima 5-LOX e dos receptores CB1, provavelmente porque a 15-epi-LXA4 também influencia a afinidade da AEA pelos receptores CB1. Os presentes resultados sugerem que a LXA4 exerce efeitos centrais via receptores CB1 interagindo positivamente com o endocanabinóide AEA. Apesar da LXA4 não influenciar o metabolismo de endocanabinóides, este trabalho traz evidências de que a LXA4 aumenta a afinidade da AEA pelos receptores CB1 por um mecanismo de modulação alostérica positiva. Esta é certamente uma descoberta pioneira na farmacologia do sistema endocabinóide.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Pós-Graduação em Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2012-10-22T19:35:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 228813.pdf: 1023088 bytes, checksum: d3595cc7abafc23807cc3f2e79bd1a93 (MD5) / A planta Tithonia diversifolia, conhecida popularmente como margaridão, mini-girassol ou mão de Deus, tem sido utilizada popularmente para atenuar a síndrome de abstinência a drogas psicotrópicas em dependentes químicos em Florianópolis, SC. Este trabalho tem por objetivo avaliar possíveis atividades centrais desta planta. Métodos:Para a avaliação das atividades centrais, camundongos Swiss adultos foram tratados agudamente por via intragástrica com o extrato bruto da T. diversifolia (100,300 e 600mg/Kg) ou veículo (água). Para escolha da dose efetiva a ser usada nos outros testes comportamentais, assim como o tempo de pré-tratamento ideal, utilizou-se o teste do sono induzido por barbitúrico e por éter. Foram também realizados testes de subida e catatonia para verificar possíveis atividades no sistema dopaminérgico, de suspensão pela cauda para verificarmos atividade tipo antidepressiva, do campo aberto para verificarmos a atividade locomotora e do labirinto em cruz para a atividade ansiolítica. Além do tratamento agudo, foi realizado tratamento sub crônico, na dose de 300mg/Kg, utilizando-se os métodos do sono induzido por barbitúrico e por etér, da suspensão pela cauda, do campo aberto e do labirinto em cruz para avaliar as atividades já citadas acima. O modelo da hipertermia causada pelo stress foi usado na avaliação da redução da síndrome de abstinência, que foi causada pelo tratamento com álcool a 10%, 2g/Kg, durante seis dias. No sétimo dia os animais foram tratados com o extrato bruto da T. diversifolia a 300mg/Kg. Resultados:No tratamento agudo observamos uma potencialização do sono induzido por barbitúrico na dose de 300 mg/Kg de T. diversifolia no tempo de 2 h, sendo que este efeito não foi confirmado no teste do sono etéreo. Os demais testes farmacológicos, tanto no tratamento agudo como no sub crônico, não revelaram atividade desta planta no SNC. A abstinência também não foi atenuada com o tratamento. Conclusão:Os resultados do tratamento agudo e sub crônico mostraram somente uma possível atividade hipno-sedativa no teste do sono barbitúrico, a qual não foi confirmada pelo teste de sono etéreo, o que parece ser devido mais a uma interferência na farmacocinética do barbitúrico que a um efeito central. O tratamento agudo com a planta também não atenuou a síndrome de abstinência, apesar de seu uso e indicação popular. The plant Tithonia diversifolia, knowed like margaridão, small girasol or God's hand, popularly used in Florianópolis, (Santa Catarina state, Brazil) on the treatment of addiction to some substances of abuse such as alcohol. Its extract is used to reduce the withdrawal symptoms observed after stoping the use of some psychotropic drugs. Methods:The present study aims to evaluate the putative central activity of this plant. Swiss adults mice were acutely treated with vehicle (tap water p.o.) and T. diversifolia extract (100, 300, 600mg/Kg p.o.). To choose an effective dose and the pretreatment period for the central actions, we have used the sedative effect induced by barbiturate and ethyl ether. After the determination of the doses range and time of observation, we have used the climbing behavior and the catalepsy tests to verify a dopaminergic activity; the tail suspension test to an antidepressant activity, the open-field test to locomotor activity and the plus-maze test to evaluate an anxiolytic/anxiogenic action. The sedative effect, induced by barbiturate and by ether, tail suspension, open field and pluz-maze tests were repeated after a sub-chronic treatment (300mg/Kg p.o.). The stress-induced hyperthermia test was used to evaluate the attenuation of the anxiety on the withdrawal. The withdrawal happens of previous treatment the swiss adult male mice with alcohol (10%, 2Kg/Kg) twice daily, for six days. On the 7 day, the animals were treated with T. diversifolia extract (300mg/Kg, p.o.). Results: The acute treatment showed a potential sedative action in the barbiturate test at the dose of 300 of T. diversifolia in the 2nd h, but this action were not confirmed on the ethyl ether-induced sleep. Moreover, the extract, when evaluated in the other pharmacological tests, after acute and sub-chronic treatments, do not present any central activity. The acute treatment do not reduced the anxiety caused by the withdrawal. Conclusion: The results only showed a possible sedative effect in the barbiturate-induced sleep that were not confirmed after the use of another agent to induce sleep (ether). Thus, a hypothesis to explain this effect can be a pharmacokinetic interference. Despite popular use the extract (300mg/Kg, p.o.) of this plant to reduce the withdrawal, the acute treatment do not present this effect.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O labirinto em cruz elevado é o modelo animal de ansiedade mais utilizado atualmente. Infelizmente, ele possui duas críticas importantes: 1) ele não avalia com precisão os efeitos ansiogênicos de psicoestimulantes como a anfetamina e a cocaína e 2) ele é sensível ao fenômeno de tolerância de primeira passagem (OTT). Na presente Tese, nós propomos um novo modelo animal para avaliar os efeitos ansiogênicos de psicoestimulantes. Resumidamente, o modelo é baseado no aumento do efeito estimulante locomotor dessas drogas (avaliado em um campo aberto) induzido por uma dose de uma droga benzodiazepínica que não é capaz de modificar a atividade locomotora de camundongos per se. Assim, o efeito estimulante locomotor tanto da anfetamina como da cocaína foi liberado por doses ansiolíticas (demonstradas pelo teste do labirinto em cruz elevado) de clordiazepóxido ou midazolam. Esse novo modelo não foi vulnerável ao fenômeno de OTT uma vez que foi efetivo também em camundongos previamente habituados ao campo aberto. Finalmente, tal modelo também foi parcialmente efetivo em detectar os efeitos ansiogênicos de drogas ansiogênicas como o pentilenotetrazol. De fato, uma dose de pentilenotetrazol que foi ineficaz em modificar per se a atividade locomotora de camundongos foi efetiva em diminuir o efeito estimulante locomotor da anfetamina (mas não da cocaína). / The elevated plus-maze is the most utilized animal model of anxiety nowadays. Unfortunately, it has two important criticisms: 1) it does not evaluate with accuracy the anxiogenic effects of psychostimulants like amphetamine and cocaine and 2) it is sensitive to the phenomenon of one-trial tolerance (OTT). Here, we propose a new animal model to evaluate the anxiogenic effects of psychostimulants. Shortly, the model is based on the enhancement of the locomotor stimulant effects of such drugs (evaluated in an open-field in mice) by a dose of a benzodiazepinic drug which is not able to modify locomotor activity per se. Thus, the locomotor stimulant effect of both amphetamine or cocaine was released by anxiolytic doses (demonstrated by the elevated plus-maze test) of chlordiazepoxide or midazolam. This new model was not vulnerable to the OTT phenomenon since it was also effective in mice previously habituated to the open-field apparatus. Finally, such model was also partially effective in detecting the anxiogenic effect of anxiogenic drugs such as pentilenotetrazole. Indeed, a dose of pentilenotetrazole, which was ineffective in modifying per se mice´s locomotor activity, was effective in decreasing the locomotor stimulant effect of amphetamine (but not of cocaine) in mice. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000423660-Texto+Completo-0.pdf: 1269441 bytes, checksum: 013bf89e5344de67da62eb0bd425fc07 (MD5) Previous issue date: 2010 / Ethological studies address the repertoire of behavioral patterns of animals, ie, the innate characteristics of each species. According to this approach, unconditioned, we used the zebrafish (Danio rerio) as a model organism in this behavior research. The zebrafish has great homology with mammals (70-80%), presents a wide behavioral repertoire, and also is sensitive to different pharmacological compounds. Because of its many offspring (200-300 eggs) generated every 2-3 times a week and its rapid development, it has become an appropriate model system to screen drugs quickly and at low cost. Although there are studies in the scientific literature that evaluate behavioral profiles as fear/anxiety in zebrafish, there is a small amount of studies on pharmacology, validated and documented as occurs with rodents. Thus, in this study, we used acute treatment with antianxiety drugs to assess such behavioral profiles in zebrafish in order to validate it as a model organism in research of different anxiolytic drugs. Two experiments were conducted, 50 and 10 minutes of drug exposure, called Group Behavior Task. In both we used an aquarium in which three fish were placed and four behavioral parameters analyzed: height in the aquarium, locomotion, color and shoal cohesion. After the exposure of fish to different concentrations of anxiolytic doses, with 50 minutes of treatment, the benzodiazepines and moderate doses of ethanol showed a decrease in the shoal cohesion of the fish in a dose-dependent manner. Fish treated with buspirone, 5-HT1A receptor agonist, preferentially remained in the upper portion of the tank. Propranolol, β-adrenergic antagonist, has no effect on behavioral parameters analyzed. In the second experiment, we evaluated the effect of the effective dose (anxiolytic) of each drug in the first experiment for 10 minutes in the 1, 2, 3, 4, 5 and 10 minutes. The effects of continuous treatment (with drug in the test aquarium), and no drug in the tank were evaluated. In this case, benzodiazepines reproduced the effects observed in the first experiment on the shoal cohesion with 10 minutes of treatment. Buspirone replied the effect on height in the aquarium. Ethanol showed better results in the height parameter in the test tank with continuous treatment. A third experiment, called Test of Preference for Light-Dark Compartment was performed with anxiolytic doses of benzodiazepines, ethanol and buspirone. Treated fish showed a strong preference for a light environment, different from untreated fish, which has a preference for the dark side. There was no significant change in latency to the first enter or the total number of crossings in de compartments. The models developed in this work, the Group Behavior Task (50 and 10 minutes) and Test Preference for Light-Dark Compartment with zebrafish have predictive validity and can be used for initial screening of new anxiolytic drug or to identify the potential effects of not studied drugs in behavior. The Test of Preference for Light-Dark Compartment is particularly useful for screening anxiolytic drugs, whereas the Group Behavior Task, which analyzes other behavioral parameters such as height in the tank and shoal cohesion, may be useful to discriminate between different classes drugs. / Estudos etológicos abordam o repertório de padrões de comportamento de animais, ou seja, as características inatas peculiares de cada espécie. De acordo com esta abordagem, não-condicionada, utilizou-se o zebrafish (Danio rerio) como organismo modelo neste trabalho comportamental. O zebrafish possui grande homologia com mamíferos (70-80%), apresenta um vasto repertório comportamental, e ainda, é sensível a diferentes compostos farmacológicos. Devido ao seu grande número de descendentes (200-300 ovos) gerados a cada 2-3 vezes por semana e ao seu rápido desenvolvimento, tornou-se um organismo adequado para screening de drogas de forma rápida e de baixo custo. Embora já existam na literatura científica estudos avaliando perfis comportamentais como medo/ansiedade em zebrafish, são poucos os estudos associados à farmacologia, validados e documentados, como ocorre com roedores. Desta forma, nesse trabalho, empregamos tratamento agudo com drogas ansiolíticas conhecidas para avaliar tais perfis comportamentais em zebrafish a fim de validá-lo como um organismo modelo na pesquisa de diferentes drogas ansiolíticas. Foram realizados dois experimentos, um com duração de 50 e outro de 10 minutos nomeados Group Behavior Task. Em ambos utilizou-se um aquário no qual eram colocados três peixes e analisados quatro parâmetros comportamentais: altura de permanência no aquário, locomoção, cor e coesão social. Após a exposição dos peixes a quatro concentrações diferentes de drogas, com 50 minutos de tratamento, os benzodiazepínicos e, doses moderadas de etanol apresentaram diminuição na coesão social dos peixes de forma dose dependente. Peixes tratados com buspirona, agonista do receptor pré-sináptico 5-HT1A, preferencialmente permaneceram na porção superior do aquário. Propranolol, antagonista β-adrenégico, não apresentou nenhum efeito nos parâmetros comportamentais analisados. No segundo experimento, avaliamos o efeito da dose efetiva (ansiolítica) de cada fármaco do primeiro experimento durante 10 minutos, nos minutos 1, 2, 3, 4, 5 e 10. Foi avaliado simultaneamente tratamento contínuo (com droga no aquário teste) e sem droga no aquário teste. Neste, os benzodiazepínicos reproduziram os efeitos observados no primeiro experimento quanto à coesão social com 10 minutos de tratamento. Buspirona replicou o efeito na altura em que os peixes permaneceram no aquário. Com exceção ao etanol, que apresentou melhores resultados no parâmetro altura no aquário com tratamento contínuo. Um terceiro experimento, denominado Teste de Preferência por Claro-Escuro, foi realizado com as doses ansiolíticas dos benzodiazepínicos, etanol e buspirona. Os peixes tratados apresentaram alteração no tempo de permanência no ambiente claro, diferente de peixes não tratados, que tem preferência pelo lado escuro. Não houve alteração significativa na latência para o primeiro cruzamento nem no número total de cruzamentos. Os modelos desenvolvidos nesse trabalho, Group Behavior Task (10 e 50 minutos) e Teste de Preferência por Claro-Escuro em zebrafish apresentam validade preditiva e podem ser utilizados para screening inicial de novos candidatos a drogas ansiolíticas ou para identificar a potencial ação de fármacos ainda não estudados em comportamento. O Teste de Preferência por Claro-Escuro é particularmente útil para o screening de drogas de caráter ansiolítico, enquanto que, o Group Behavior Task, que analisa os demais parâmetros comportamentais como altura no aquário e coesão social, pode ser útil para se discriminar diferentes classes de drogas.