As doenças pulmonares intersticiais difusas caracterizam-se pela presença de um distúrbio ventilatório restritivo cuja intensidade está associada ao grau de extensão do comprometimento intersticial e consequentemente ao estágio da doença. As provas de função pulmonar em conjunto com o grau de comprometimento intersticial na TCAR são os principais métodos de avaliação utilizados para determinar o estágio da doença, bem como para acompanhar sua progressão e a resposta terapêutica. A densitovolumetria pulmonar realizada através da TC Helicoidal consiste em uma técnica objetiva e mais precisa que permite calcular a proporção de volume de pulmão com densidade aumentada pelo acometimento por fibrose sobre o volume de pulmão com densidade normal, ou seja, sem acometimento significativo dos interstícios. Na literatura, sugere-se –870 UH como o limiar de separação ideal para quantificação de fibrose pulmonar por tomografia computadorizada, acima do qual o pulmão seria considerado como apresentando aumento de densidade pela presença de fibrose ou de atenuação em vidro-fosco. O presente estudo comparou o limiar fixo em –870UH com a utilização de um limiar subjetivo ou variável selecionado com o auxílio de máscara de densidades em 30 pacientes com comprovação histológica FPI em relação as provas de função pulmonar. A correlação dos resultados da densitovolumetria pulmonar utilizando o limiar fixo (-870 HU) com as provas de função pulmonar foram de r= 0,265 com o VEF1, r=-0,450 com a CVF, r=-0,705 com a CPT e r= -0,305 com a DCO. Em comparação, as correlações entre os resultados da densitovolumetria pulmonar estabelecidos com base na seleção subjetiva de um limiar subjetivo foram: r= –0,347 com o VEF1, r= - 0,534 com a CVF, r= -0,734 com a CPT e r= –0,413 com a DCO. Tanto as medidas objetivas como subjetivas da extensão da fibrose realizadas pela densitovolumetria apresentaram boa correlação com as medidas funcionais que expressam restrição. As correlações foram fracas, quando correlacionadas com medidas funcionais que não expressam a extensão da fibrose pulmonar. A densitovolumetria pode proporcionar uma técnica mais precisa que a simples análise subjetiva das imagens de tomografia computadorizada de alta resolução em pacientes com FPI, sendo assim mais efetiva na avaliação evolutiva de cada paciente. / Diffuse interstitial pulmonary diseases are characterized by restrictive lung disorders whose intensity is associated with the extent of interstitial involvement and, consequently, the stage of the disease. Pulmonary function tests and HRCT assessment of the degree of interstitial involvement are the primary methods to establish the stage of the disease, to follow up its progression, and to evaluate therapeutic response. Pulmonary densitovolumetry using helical CT is an objective and accurate technique to calculate the proportion of volume of lung with increased density due to fibrosis with relation to volume of lung with normal density, that is, without significant interstitial involvement. Studies in the literature suggest - 870 UH as the ideal segmentation threshold to assess pulmonary fibrosis using CT; above this value, increased density due to fibrosis or ground-glass opacity should be considered. In this study, the use of a -870 HU fixed threshold was compared with the use of a subjective or variable threshold selected with the aid of a density mask in 30 patients with a histologic diagnosis of IPF, and results were correlated with pulmonary function test results. Correlations between pulmonary densitovolumetry using the fixed threshold (-870 HU) and pulmonary function tests were r= 0.265 for FEV1, r=-0.450 for FVC, r=-0.705 for TLC and r= -0.305 for DLCO. When pulmonary densitovolumetry with selection of a subjective threshold was used, results were: r= –0.347 for FEV1, r= -0.534 for FVC, r= -0.734 for TLC and r= –0.413 for DLCO. Both objective and subjective measurements of the extent of fibrosis using densitovolumetry had a good correlation with results of functional tests that indicate restriction. Correlations were weak with functional measurements that do not indicate the extent of pulmonary fibrosis. Densitovolumetry may be a more accurate technique than the simple subjective analysis of high-resolution CT images in patients with IPF, and may be, therefore, more effective in the evaluation of disease progression.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A fibrose pulmonar é uma doença pulmonar crônica caracterizada pelo acúmulo excessivo de matriz extracelular (MEC) e um remodelamento na arquitetura pulmonar. Embora já se saiba da participação do estresse oxidativo e da inflamação na fibrose de forma isolada, é importante observar como se comporta o estresse oxidativo na fibrose quando esta ocorre associada a uma doença de base. O presente estudo teve como objetivo investigar o perfil inflamatório e oxidativo na fibrose pulmonar associado ao enfisema pulmonar prévio. Camundongos C57BL/6 foram divididos em três grupos: grupo controle (n=5) que receberam salina intranasal (50 l) e foram sacrificados no 21 dia; grupo bleomicina (BLEO) (n=15) que receberam bleomicina intratraqueal (0.1 U/animal) no dia 0 e foram sacrificados nos 7 (n=5), 14 (n=5) e 21 (n=5) dias e grupo PPE (elastase) + BLEO (n=21) que receberam elastase (3U/animal) e após 14 dias receberam bleomicina e foram sacrificados nos 14(n=7), 21 (n=7), 28 (n=7) e 35 (n=7) dias. Foram realizadas análises histológicas através de H&E e picro-sirius; análises bioquímicas para superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e glutationa-S-transferase (GST) e ELISA para Interleucina (IL)-1&#946; e IL-6. A fibrose pulmonar ocorreu a partir do 14 dia (p<0.001) e o enfisema concomitante a fibrose pulmonar a partir do 28 dia (p<0.001) e um aumento de fibras colágenas no grupo BLEO 21(p<0.001) e PPE + BLEO 21(p<0.001). As enzimas antioxidantes CAT (p<0.01), SOD (p<0.01) e GPx (p<0.01) reduziram e a GST aumentou no grupo BLEO 21 dias (p<0.05). No grupo PPE + BLEO 21 dias houve redução das enzimas antioxidantes CAT, SOD, GPx (p<0.05) e GST. Os níveis de óxido foram altos nos grupos BLEO 21 dias (p<0.01) e PPE + BLEO 21 dias (p<0.01). A IL-1&#946; mostrou-se elevada no grupo BLEO 7 dias quando comparado ao controle (p<0.001) e ao grupo PPE + BLEO 7 dias (p<0.01). Concluímos que a resposta inflamatória inibiu a ação do sistema antioxidante contribuindo para o agravamento da lesão. Isso sugere que terapias anti-inflamatórias podem contribuir tanto para redução da resposta inflamatória quanto de forma indireta no sistema antioxidante. / Pulmonary fibrosis (PF) is a chronic lung disease characterized by excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) and remodeling in the lung architecture. Although it is already known the role of oxidative stress and inflammation in the isolated pulmonary fibrosis, it is important to observe how it behaves oxidative stress in pulmonary fibrosis when it occurs associated with an underlying disease. The present study aimed to investigate the inflammatory status and oxidative pulmonary fibrosis associated with pulmonary emphysema prior. C57BL / 6 mice were divided into three groups: control group (n = 5) who received intranasal saline (50l) and were sacrificed at 21 days, bleomycin (BLEO) group (n=15) who received intratracheal bleomycin (0.1U/animal) in the day 0 and were sacrificed at 7 (n=5), 14 (n=5) and 21 (n=5) days and the PPE + BLEO group (n=21) received elastase (PPE)(3U/animals) and 14 days after receiving bleomycin and were sacrificed at 14 (n = 7), 21 (n = 7) 28 (n = 7) and 35 (n = 7) days. Histological analysis was achieved using H&E and Sirius red staining; biochemical analysis for superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx) and glutathione-S-transferase (GST) and ELISA for IL-1&#946; and IL-6 were conducted. Pulmonary fibrosis occurred from day 14 (p<0.001) emphysema and pulmonary fibrosis from day 28 (p <0.001) and occurred an increase of collagen fibers in the BLEO group 21days (p<0.001) and PPE + BLEO 21days (p <0.001). Antioxidant enzymes CAT (p <0.01), SOD (p <0.01), and GPx (p <0.01) were reduced and GST increased in the BLEO group 21 days (p<0,05). In the PPE + BLEO group 21 days occurred an decreased antioxidant enzymes CAT, SOD, GPx (p <0.05), and GST. Oxide levels were higher in the BLEO groups 21 days (p <0.01), and PPE + BLEO group 21 days (p <0:01). IL-1&#946; was elevated in the group BLEO 7 days when compared to control (p <0.001) and the PPE + BLEO group 7 days (p<0.01). The inflammatory response inhibited the action of the antioxidant system contributes to the aggravation of the injury. This suggests that anti-inflammatory therapies may contribute to reducing the inflammatory response as indirectly to the antioxidant system.

As doenças pulmonares intersticiais difusas caracterizam-se pela presença de um distúrbio ventilatório restritivo cuja intensidade está associada ao grau de extensão do comprometimento intersticial e consequentemente ao estágio da doença. As provas de função pulmonar em conjunto com o grau de comprometimento intersticial na TCAR são os principais métodos de avaliação utilizados para determinar o estágio da doença, bem como para acompanhar sua progressão e a resposta terapêutica. A densitovolumetria pulmonar realizada através da TC Helicoidal consiste em uma técnica objetiva e mais precisa que permite calcular a proporção de volume de pulmão com densidade aumentada pelo acometimento por fibrose sobre o volume de pulmão com densidade normal, ou seja, sem acometimento significativo dos interstícios. Na literatura, sugere-se –870 UH como o limiar de separação ideal para quantificação de fibrose pulmonar por tomografia computadorizada, acima do qual o pulmão seria considerado como apresentando aumento de densidade pela presença de fibrose ou de atenuação em vidro-fosco. O presente estudo comparou o limiar fixo em –870UH com a utilização de um limiar subjetivo ou variável selecionado com o auxílio de máscara de densidades em 30 pacientes com comprovação histológica FPI em relação as provas de função pulmonar. A correlação dos resultados da densitovolumetria pulmonar utilizando o limiar fixo (-870 HU) com as provas de função pulmonar foram de r= 0,265 com o VEF1, r=-0,450 com a CVF, r=-0,705 com a CPT e r= -0,305 com a DCO. Em comparação, as correlações entre os resultados da densitovolumetria pulmonar estabelecidos com base na seleção subjetiva de um limiar subjetivo foram: r= –0,347 com o VEF1, r= - 0,534 com a CVF, r= -0,734 com a CPT e r= –0,413 com a DCO. Tanto as medidas objetivas como subjetivas da extensão da fibrose realizadas pela densitovolumetria apresentaram boa correlação com as medidas funcionais que expressam restrição. As correlações foram fracas, quando correlacionadas com medidas funcionais que não expressam a extensão da fibrose pulmonar. A densitovolumetria pode proporcionar uma técnica mais precisa que a simples análise subjetiva das imagens de tomografia computadorizada de alta resolução em pacientes com FPI, sendo assim mais efetiva na avaliação evolutiva de cada paciente. / Diffuse interstitial pulmonary diseases are characterized by restrictive lung disorders whose intensity is associated with the extent of interstitial involvement and, consequently, the stage of the disease. Pulmonary function tests and HRCT assessment of the degree of interstitial involvement are the primary methods to establish the stage of the disease, to follow up its progression, and to evaluate therapeutic response. Pulmonary densitovolumetry using helical CT is an objective and accurate technique to calculate the proportion of volume of lung with increased density due to fibrosis with relation to volume of lung with normal density, that is, without significant interstitial involvement. Studies in the literature suggest - 870 UH as the ideal segmentation threshold to assess pulmonary fibrosis using CT; above this value, increased density due to fibrosis or ground-glass opacity should be considered. In this study, the use of a -870 HU fixed threshold was compared with the use of a subjective or variable threshold selected with the aid of a density mask in 30 patients with a histologic diagnosis of IPF, and results were correlated with pulmonary function test results. Correlations between pulmonary densitovolumetry using the fixed threshold (-870 HU) and pulmonary function tests were r= 0.265 for FEV1, r=-0.450 for FVC, r=-0.705 for TLC and r= -0.305 for DLCO. When pulmonary densitovolumetry with selection of a subjective threshold was used, results were: r= –0.347 for FEV1, r= -0.534 for FVC, r= -0.734 for TLC and r= –0.413 for DLCO. Both objective and subjective measurements of the extent of fibrosis using densitovolumetry had a good correlation with results of functional tests that indicate restriction. Correlations were weak with functional measurements that do not indicate the extent of pulmonary fibrosis. Densitovolumetry may be a more accurate technique than the simple subjective analysis of high-resolution CT images in patients with IPF, and may be, therefore, more effective in the evaluation of disease progression.

La fibrose pulmonaire est une maladie pulmonaire interstitielle caractérisée par une production irréversible de tissus conjonctifs. Le pronostic de la maladie est plus faible que celui de plusieurs cancers. Dans les dernières années, cette pathologie a été identifiée comme un risque de complication suite à des traitements de radiothérapie. Développer une toxicité post-radique peut compromettre les bénéfices de la radiothérapie, ce qui fait de la fibrose pulmonaire une contre-indication relative. Localiser manuellement la présence de fibrose sur des images de tomodensitométrie (CT) est un problème difficile pouvant nécessiter l’intervention de plusieurs experts pour un seul patient. L’objectif de ce projet est de segmenter automatiquement la fibrose pulmonaire sur des images CT. Des réseaux de neurones complètement convolutifs ont été développés et implémentés pour effectuer une assignation automatique de tissus pulmonaires. Sur une coupe axiale donnée en entrée, l’assignation est réalisée pour l’ensemble des voxels pulmonaires en une seule inférence. L’optimisation des paramètres a été réalisée dans des contextes d’apprentissage supervisé et semi-supervisé en minimisant des variantes de l’entropie croisée entre les prédictions et des annotations manuelles d’experts. Les données utilisées consistent en des images CT haute résolution ainsi que des délinéations réalisées par des radiologistes et des radio-oncologues. Les cartes de segmentation prédites ont été comparées par rapport à des segmentations manuelles afin de valider les tissus assignés par les réseaux convolutifs. Les résultats obtenus suggèrent que des applications en radio-oncologie sont envisageables, telles que le dépistage de la fibrose avant la planification de traitements et l’évaluation de la progression de la fibrose pendant et suivant les traitements de radiothérapie. / Pulmonary fibrosis is an interstitial lung disease characterized by an irreversible production of scarring tissue. Pulmonary fibrosis has a particularly poor prognosis, with a mean survival after diagnosis lower than many cancers. This pathology was recently identified as a risk for complication following radiation therapy treatments. Pulmonary toxicity can lead to severe conditions that compromise the benefits provided by radiation therapy, making pulmonary fibrosis a relative contraindication to treatments. Manual segmentation of fibrosis on computed tomography (CT) images is a difficult task that can involve many experts for a single patient. The aim of this project is to perform automatic segmentation of pulmonary fibrosis on CT images. Fully convolutional neural networks were developed and implemented to automatically assign lung tissues. For an input CT slice, every lung voxel is assigned a tissue in a single inference. Parameters optimization was performed in a supervised and semi-supervised manner by minimizing variants of the cross-entropy between the prediction and manual annotations produced by experts. The dataset employed consists of high resolution CT scans and delineations made by radiologists and radiation oncologists. Predicted segmentation maps were compared with manual segmentations to validate the tissues assigned by the convolutional networks. Results suggest that radiation oncology applications could be developed. Possible applications include pulmonary fibrosis screening prior to treatment planning and assessment of fibrosis progression during and post-treatment.

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Fibroproliferative disorders are the leading cause of morbidity and mortality worldwide, with one specific group of fibroproliferative disorders being interstitial lung diseases (ILD). Idiopathic pulmonary fibrosis is the most common ILD; however its pathogenesis is not entirely understood. What is known is that there is repetitive cellular injury preceding the fibrotic remodeling in the lungs that contributes to the irreversible deposition of extracellular matrix (ECM) proteins. Myofibroblasts that accumulate at the site of injury are thought to be the key drivers of ECM deposition and are often associated in the disease. Although it is poorly understood how these immune cells differentiate in the lung, one hypothesis suggests the role of alternatively activated profibrotic macrophages in this process. The data presented in this thesis suggest that there are a presence of UPR and macrophage proteins in the lungs of IPF patients and the UPR may be necessary in the polarization of alternatively activated macrophages. / Thesis / Master of Science (MSc)

Estudou-se por morfologia, morfometria e imuno-histoquímica o remodelamento vascular (moléculas de adesão), epitelial (moléculas de adesão) e intersticial (colágeno V e células imunes) nos três tipos maiores de pneumonias intersticiais idiopáticas: em 62 casos de IPF, 22 casos de NSIP e 25 casos de AIP. O impacto dessas alterações foi avaliado nas provas de função, sobrevida e prognóstico. Demonstrou-se que o remodelamento vascular ativo e fibroelastótico é diretamente proporcional ao grau de atividade parenquimatosa principalmente na UIP. O colágeno V, o mapeamento das células imunes, o aumento da atividade endotelial e epitelial tiveram impacto no espectro diferencial e possivelmente na patogênese das três pneumonias intersticiais estudadas. A resposta imune celular na UIP teve impacto na sobrevida dos pacientes / Studied for morphology, morphometry and immunohischemistry the vascular (adhesion molecules), epithelial (adhesion molecules) and interstitial (collagen V and immune cells) remodeling in the three major types of idiopathic interstitial pneumonias: in 62 cases of IPF, 22 cases of NSIP, and 25 cases of AIP. The impact of these alterations was evaluated in the function tests, survival and prognostic. We demonstrated that the active and fibroelastotic vascular remodeling is directly proportional to the degree of parenchymal activity, mainly in the UIP. Collagen V, mapping of the immune cells, increase of the endothelial and epithelial activity had possibly impact in the distinguishing specter and in pathogenesis of the three interstitial pneumonias studied. The cellular immune reply in the UIP it had impact in survival of the patients

A patogênese da fibrose pulmonar idiopática (FPI), forma mais comum de pneumonia intersticial idiopática, não é bem conhecida. Os estudos histopatológicos evidenciam uma extensa lesão do epitélio alveolar com destruição intensa dos pneumócitos tipo e exposição e perda de integridade da membrana basal subjacente, impedindo a reepitelização e rendotelização alveolar, com conseqüente proliferação de fibroblastos e deposição de matriz extracelular. O fator etiológico responsável por essa resposta fibrosante ainda não é conhecido. Em doenças como a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica, o papel da abertura e fechamento cíclicos das pequenas vias aéreas já está bem estabelecido. Esse estudo tem como objetivo avaliar a presença de colapso alveolar e de pequenas vias aéreas em pacientes com FPI através de tomografia computadorizada (TC) de tórax multislice. As tomografias foram realizadas em 3 diferentes momentos do ciclo respiratório - na capacidade pulmonar total (CPT), na capacidade residual funcional (CRF) e no volume residual (VR) - inicialmente em ar ambiente (O2 a 21%) e as duas últimas etapas, CRF e VR, foram repetidas após 10 minutos de ventilação com O2 a 100%. Admitimos que o surgimento de colapso alveolar após a manobra com O2 a 100% se deve ao fechamento das pequenas vias aéreas seguido de atelectasia de absorção. Foi utilizado o programa Osiris para análise quantitativa das densidades pulmonares e um programa em linguagem LabVIEW 6.0 para quantificação da massa de pulmão não aerado (colapsado) cuja densidade situa-se entre -100 e + 100 UH. A casuística foi composta por 18 pacientes com diagnóstico histológico e/ou clínico de FPI e 12 controles sem doença respiratória conhecida. Os indivíduos do grupo controle foram mais idosos (63 x 70 anos), não havendo diferença quanto à história de tabagismo. A atenuação média do parênquima pulmonar foi maior no grupo fibrose na CPT, CRF 21% e VR 21%. Quando analisamos a massa de pulmão não aerado, o grupo fibrose apresentou valores significativamente maiores do que o grupo controle em todos os volumes respiratórios avaliados em ar ambiente e após O2 a 100%. A avaliação da massa de pulmão não aerado no VR e na CRF após ventilação com O2 a 100%, em comparação com os mesmos volumes pulmonares em ar ambiente, mostrou aumento do colapso tanto em pacientes quanto em controles, não havendo diferença entre os grupos quando se comparou o aumento absoluto da massa de pulmão não aerado após essa manobra. Entretanto, no grupo de pacientes com FPI, houve aumento significativo da massa de pulmão não aerado à medida que se reduziram os volumes pulmonares em ar ambiente, alteração essa não encontrada no grupo controle. Podemos concluir que a ventilação com O2 a 100% causou colapso de vias aéreas tanto nos pacientes quanto no grupo controle. Nos pacientes com FPI, foi evidenciado colapso alveolar durante a ventilação em ar ambiente, colapso esse quase totalmente revertido (88%) após uma manobra de inspiração máxima até a CPT, o que demonstra seu potencial de reversibilidade / The pathogenesis of idiophatic pulmonary fibrosis (IPF), the most common form of idiopathic interstitial pneumonias, is not completely understood. It is related to a type I pneumocyte injury with loss of basement membrane integrity and failure of normal re-epithelialization and re-endothelialization leading to fibroblast proliferation and extra cellular matrix deposition. However, the etiology of this fibroproliferative response is unknown. In ARDS and ventilator-induced lung injury, it has been postulated that the pulmonary injury is caused by the cyclic opening and closing of collapsed airways. Our aim is to measure the collapsed areas of the lung (alveolar and small airways collapse) using a multislice computed tomography (CT) in a group of patients with IPF. They were submitted to a CT scan of the thorax in 5 different situations: at total lung capacity (TLC), functional residual capacity (FRC) and residual volume (RV) at 21% O2 as well as at FRC and RV after breathing 100% O2 for 10 minutes. We assumed that the gain in collapsed areas after 100% O2 corresponds to trapped areas with airways closure and absorption atelectasis. We employed the Osiris Software program to the quantitative analysis of CT attenuation of lung tissue and a program written in LabVIEW to measure the mass of nonaerated lung tissue (- 100 to +100 HU). Eighteen IPF patients and twelve controls without respiratory disease were studied. The control group was older than IPF group (70 x 63 years, respectively) and the smoking history was not different between both groups. The mean lung attenuation was higher in IPF patients at TLC, 21% FRC and 21% RV. When we analyzed the mass of nonaerated lung tissue, the IPF group showed significantly higher values in all respiratory maneuvers (TLC, FRC and RV) at 21% O2 and 100% O2. Both groups presented an increase in collapsed areas when exposed to 100% at RV and FRC and this increment was of similar magnitude. However, only IPF patients had an increase in the mass of nonaerated lung tissue when the lung volume was reduced from TLC to FRC and from FRC to RV during air breathing. We concluded that patients and controls had airways collapse after 100% O2 breathing. In contrast, only IPF patients demonstrated alveolar collapse during air breathing which was almost completed reversible after TLC maneuver

Sepse é uma resposta inflamatória inapropriada desencadeada pela presença de bactérias e/ou produtos bacterianos como lipopolissacarídeos (LPS). A sepse grave e o choque séptico estão associados a taxas de mortalidade de 40 a 60%. A falência respiratória está entre as mais frequentes complicações da sepse grave, ocorrendo em quase 80% dos casos. Cerca de 40% dos pacientes com sepse desenvolvem a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), caracterizada principalmente pela alteração da função respiratória, surgimento de edema intersticial pulmonar e deposição de colágeno nos pulmões. Embora a reposição volêmica seja normalmente utilizada em pacientes sépticos, não há consenso quanto ao volume a ser administrado, sendo atualmente recomendada a utilização de pequenos volumes. Neste contexto, a solução salina hipertônica (NaCl 7,5%, SH) tem sido apresentada como um potencial agente terapêutico. Visando contribuir para o conhecimento dos benefícios da solução salina hipertônica (SH) na sepse, o presente trabalho teve como objetivo avaliar a ação do tratamento precoce e tardio com solução hipertônica no pulmão de ratos endotoxêmicos. Ratos Wistar foram separados em 4 grupos (n=10): CTL (sem nenhum insulto ou tratamento); LPS (injetados com LPS 10mg/Kg i.p); HIPER (animais que receberam tratamento com solução hipertônica 7,5% NaCl i.p na dose de 4ml/Kg 15 min. ou 1,5 horas após injeção de LPS) e SALINA ((animais que receberam tratamento com solução salina 0,9% NaCl i.p na dose de 34ml/Kg 15 min. ou 1,5 horas após injeção de LPS). Foram avaliados a mortalidade, e após 24 horas o edema e a mecânica pulmonar, os colágenos tipo I e tipo III, a expressão e atividade da MMP-9, a expressão de FAK e a síntese de óxido nítrico (NO). Nossos resultados mostraram que o tratamento precoce com solução hipertônica evitou a morte dos animais endotoxêmicos. Nenhum dos tratamentos modulou os mediadores inflamatórios. O tratamento precoce com solução hipertônica diminuiu a síntese de iNOS e nitrito, a expressão e atividade de MMP-9 e de FAK, junto com a deposição de colágeno tipo I evitando a substituição do colágeno III. Observamos melhora dos parâmetros de mecânica respiratória. O tratamento tardio com solução hipertônica não apresentou os mesmos resultados promissores observados no tratamento precoce, sugerindo que o tempo de administração da hipertônica é de grande importância para obtenção de seus efeitos terapêuticos / Sepsis syndrome is caused by inappropriate immune activation due to bacteria and bacterial components released during infection. The respiratory failure is among the most frequent complication of severe sepsis, occurring in almost 80% of the cases. About 40% of septic patients develop acute respiratory distress syndrome (ARDS) which is characterized mainly by the change of respiratory function, interstitial lung edema and fibronectin and collagen deposition in the lung. Fluid resuscitation is normally used in the management of patients with severe sepsis and septic shock. Hypertonic saline solution (HS, NaCl 7,5%) has shown to modulates immune function and decrease pulmonary injury triggered by endotoxemic shock. Our objective was to investigate the effects of early and later HS treatment on the mechanism involved in pulmonary injury, in an experimental model of endotoxemic shock. Wistar rats received lipopolysaccharide - LPS (10mg/kg i.p.) and volume i.v. after 15 minutes (early) or 1,5 hours (later). The animals were assigned in four groups (n=10): control group (not subjected to LPS); LPS group (injected with LPS 10mg/kg i.p); HS group (treated with hypertonic saline, 4 mL/Kg i.v. after LPS) and NS group (treated with normal saline, 34 mL/kg i.v. after LPS). We evaluated mortality and at 24h after treatment, pulmonary edema and mechanics, type I and type III collagen expression, metalloproteinase 9 expression and activity, focal adhesion kinase (FAK) and nitric oxide (NO) synthesis were measured. In the early treatment NS increased pulmonary resistance and elastance, compared to other groups. HS inhibited collagen expression compared to LPS and NS groups and prevented pulmonary injury by decreasing MMP-9 activity in tissue. Expression of FAK was decreased in HS groups compared to LPS and NS groups. NO expression was decreased in HS group, compared to LPS and NS groups. The later treatment with HS did not showed improvement of previous parameters increasing mortality and pulmonary injury. We concluded that HS treatment of endotoxemic shock at the earliest possible time point maximizes its efficacy in preventing pulmonary injury probably acting on nitric oxide-induced FAK activation pathway, which could modulate the collagen deposition in pulmonary tissue, and consequently decrease the progression of pulmonary fibrosis. Later treatment with HS decreased beneficial effects of hypertonic saline observed in early infusion, showed the importance of timing in the result of fluid therapy

O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do suporte ventilatório com ventilação assistida proporcional (PAV) na capacidade ao exercício em pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI). Dez pacientes foram submetidos a um teste cardiopulmonar de esforço máximo, prova de função pulmonar completa e 3 testes submáximos (60% da carga máxima): sem suporte ventilatório, com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) e PAV. Foram avaliadas a capacidade de exercício, as adaptações cardiovasculares e ventilatórias e a percepção subjetiva de esforço. Uma amostra de lactato sanguíneo foi também obtida no repouso e no final do exercício. Nossos resultados mostram que a capacidade de exercício submáximo com suporte ventilatório PAV aumentou o tempo de exercício quando comparado com a CPAP e sem suporte ventilatório (respectivamente, 11,10±8,88 min, 5,60±4,74 e 4,50±3,84 min). O suporte ventilatório com PAV ocasionou uma menor demanda cardiovascular com redução do duplo produto e da freqüência cardíaca. Uma melhor oxigenação e uma menor percepção de esforço também foram observadas nos pacientes quando realizaram a atividade com PAV. Nossos resultados sugerem que o suporte ventilatório com PAV pode aumentar a tolerância ao exercício e reduzir a dispnéia em pacientes com fibrose pulmonar idiopática. / The objective of the present study was to evaluate the effect of ventilatory support using proportional assist ventilation (PAV) on exercise capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Ten patients were submitted to a cardiopulmonary exercise testing, lung function and 3 submaximal exercise tests (60% of maximum load): without ventilatory support, with continuous positive airway pressure (CPAP) and PAV. Exercise capacity, cardiovascular and ventilatory adaptations and subjective perception to effort in lower limb and respiratory breathing were evaluated. Lactate plasmatic levels were obtained before and after submaximal exercise. Our results show that submaximal exercise capacity duration was increased with PAV compared with CPAP and without ventilatory support. (respectively, 11.10±8.88 min, 5.60±4.74 e 4.50±3.84 min). Ventilatory support with PAV lead to a lower cardiovascular demand such as double product and heart rate decreased. An improved arterial oxygenation and lower subjective perception to effort was also observed in patients with IPF when exercise was performed with PAV. Our results suggest that ventilatory support with PAV can increase exercise tolerance and decrease dyspnea in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.