Orientadores: José Andrés Yunes, Ana Carolina de Mattos Zeri / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituo de Biologis / Made available in DSpace on 2018-08-19T21:00:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melo_CarolinaPereiradeSouza_D.pdf: 3404055 bytes, checksum: 57f3eb2b6199d017aab0f03512317367 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O uso intensivo e combinado de diferentes quimioterápicos tem permitido a cura de 70-80% das leucemias linfóides agudas (LLA) da infância. A intensidade e o uso das drogas são adaptados ao risco de recaída dos pacientes, aferido ao diagnóstico e nas primeiras semanas do tratamento. Embora existam diferenças, os principais critérios utilizados na estratificação dos pacientes nos grupos de risco são idade, contagem leucocitária, imunofenotipagem e a resposta inicial ao tratamento, mensurada pela citoredução na medula óssea e/ou sangue periférico. Este último, tem se mostrado um fator prognóstico poderoso, independente, que permite identificar pacientes com maior ou menor risco de recaída. Ao mensurar a citoredução, faz-se, indiretamente, uma avaliação in loco, da sensibilidade intrínseca da leucemia à quimioterapia. A proposta deste trabalho foi a implementação do uso da metodologia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) para futura identificação de pacientes de LLA com resistência aos quimioterápicos usados na fase de indução. A implementação do método de RMN foi feito com células (linhagens celulares e células primárias de LLA) em cultura com doses de dois quimioterápicos: Prednisolona (PRED) e L-asparaginase (ASNase). O perfil dos metabólitos presentes no meio de cultura das células tratadas com as drogas foi obtido por meio da análise de espectros de RMN, e buscou-se associá-lo à resistência das células aos quimioterápicos. Os biomarcadores identificados neste trabalho permitiram distinguir tanto as linhagens sensíveis das resistentes quanto pacientes que recaíram dos que entraram em remissão, utilizando a técnica da metabolômica. Além disso, a análise do perfil metabólico permitiu formular algumas hipóteses sobre as vias metabólicas implicadas na resistência às drogas. Experimentos complementares com um maior número de pacientes se fazem necessários. Porém, nossos resultados indicam que este método poderá ser futuramente usado para análise de células de pacientes em tratamento, subsidiando, com maior precisão do que os métodos atuais, a alocação dos pacientes nos grupos de risco / Abstract: Intensive and combined use of different chemotherapic drugs has improved the cure rate of childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) to 70-80%. Drugs use and intensity are determined based on patient relapse risk, which is measured at diagnosis and during the first weeks of treatment. Although differences may exist, the main criteria used to stratify patients in risk groups are age, leukocyte count, immunophenotyping and initial response to treatment, measured by cytoreduction in bone marrow and / or peripheral blood. The latter has proved to be a powerful independent prognostic factor, which allows identification of patients at higher or lower risk of relapse. By measuring cytoreduction, an in situ evaluation of the leukemia intrinsic sensitivity to chemotherapy is done indirectly. The aim of this study was to implement the use of Nuclear Magnetic Resonance (NMR) methodology for future identification of ALL patients resistance to chemotherapeutic agents used in the induction phase. NMR method implementation was done with cells (cell lines and primary ALL cells) kept in culture with two chemotherapic drugs: prednisolone (PRED) and L-asparaginase (ASNase). NMR spectra analysis provided information about the metabolic profile of drug treated cells culture medium, which was associated with the cells resistance to chemotherapic drugs. The biomarkers identified in this study allowed distinguishing, not only between the resistant and sensitive strains, but also between relapsed patients and those ones who remained in remission, using the metabolomics technique. Furthermore, analysis of the metabolic profile allowed the formulation of some hypotheses about the metabolic pathways involved in drug resistance. Further experiments with larger numbers of patients are needed. However, our results indicate that this method can be used for future analysis of patients treated cells, supporting, with greater precision than current methods, the allocation of patients into risk groups / Doutorado / Genetica Animal e Evolução / Doutor em Genetica e Biologia Molecular

Orientadores: André Deeke Sasse, Carmen Silvia Passos Lima / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T01:24:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_JoaoPaulodaSilveiraNogueira_D.pdf: 5411736 bytes, checksum: d1c0f5a06bb4361a4b7416cd43d94af5 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: a superioridade de regimes baseados em camptotecinas sobre os regimes baseados em etoposidio para câncer de pulmão de células pequenas, doença extensa, (CPCP-DE) e assunto amplamente debatido com achados contraditórios nos estudos randomizados que compararam estas combinações. Variações farmacogenomicas entre etnias surgiram como hipótese para justificar estas diferenças. Com objetivo de elucidar esta duvida e mensurar a extensão de um eventual beneficio, realizamos uma revisão sistemática e metalize. Métodos: Revisão sistemática da literatura com metanalise. Foram elegíveis estudos randomizados controlados que comparassem o uso de análogo de platina associado ou a camptotecina (irinotecano ou topotecana) ou ao etoposidio como tratamento de primeira linha para CPCP-DE. Buscamos estes estudos nas bases PubMed, EMBASE, CENTRAL, LILACS e nos sítios eletrônicos dos congressos da ASCO, ESMO, ECCO e IASLC. As avaliações de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão mediana (SLP) foram apresentadas como hazard ratio (HR) enquanto a taxa de resposta tumoral (RT), toxicidades graves e sobrevida global em um e dois anos foram expressas através de odds ratio (OR). Os intervalos de confiança de 95% foram calculados para cada desfecho. A metalize utilizou método de efeitos randomicos, sendo a heterogeneidade entre estudos expressa através do índice de heterogeneidade I². Avaliação de subgrupos conforme origem geográfica dos estudos foi realizada e o teste de interação foi utilizado para identificar eventuais diferenças. Irinotecano-platina (IP) e topotecana-platina (TP) foram avaliados separadamente. Resultados: 615 referencias foram avaliadas, sendo selecionados nove estudos (3527 pacientes). Dois estudos compararam TP versus EP enquanto sete compararam IP versus EP. A metanalise demonstrou que IP e capaz de aumentar a sobrevida global (1965 pacientes, HR = 0,87; 95% CI 0,80-0,95; P=0,002; I²=0%) e sobrevida global em um ano (HR = 0,74; IC95% 0,60-0,91; P = 0,004; I² = 14%), sem contudo, aumentar claramente a sobrevida livre de progressão, ou resposta tumoral. IP levou a maior incidência de toxicidades gastrointestinais e menos hematológicas. A avaliação de subgrupos conforme origem geográfica não identificou diferença na extensão de beneficio em sobrevida global e em um ano (interação ocidente versus oriente P = 0,34 e P = 0,08 respectivamente) com IP. Na analise de sobrevida global em dois anos, IP e superior a EP em pacientes europeus e asiáticos, sem contudo trazer ganho para pacientes da América do Norte (OR 1,05; IC95% 0,65-1,69; P = 0,85; interação América do Norte versus Europa, P = 0,009; interação América do Norte versus Ásia, P = 0,02). IP aumenta a sobrevida livre de progressão para pacientes orientais (HR = 0,61; IC95% 0,45 - 0,84; P = 0,01) sem ter impacto nos pacientes ocidentais (HR = 0,96; IC95% 0,82 - 1,13; P = 0,65%) com diferença estatisticamente significativa entre estes dois grupos (interação ocidente versus oriente, P = 0,03). O teste de interação não identificou impacto em taxa de resposta tumoral ao esquema IP conforme a origem geográfica (interação ocidente versus oriente P = 0,07). Nas diversas toxicidades avaliadas, não houve diferença entre pacientes ocidentais e orientais. A metanalise de TP versus EP não foi possível devido a heterogeneidade em todos os desfechos avaliados. Conclusão: O presente estudo confirma que IP aumenta sobrevida global tanto para pacientes ocidentais quanto orientais. A sobrevida livre de progressão sob o regime IP e a sobrevida global em dois anos parecem diferir conforme a origem geográfica, enquanto a taxa de resposta e tolerância não. IP pode ser considerado um novo padrão terapêutico para CPCP-DE em todo o globo, com diferenças regionais que merecem avaliação mais profunda / Abstract: Background: Superiority of camptothecin regimens over etoposide - both combined with platinum analogs - in extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC) has been extensively debated, with contradictory results in randomized trials worldwide. Ethnic and pharmacogenomical issues were hypothesized as major causes for these divergent findings. A systematic review was sought to elucidate this confounding scenario. Methods: Randomized controlled trials comparing first-line camptothecin (either irinotecan or topotecan)-platinum doublets (CP) versus etoposide-platinum doublets (EP) in ED-SCLC patients were searched in PubMed, EMBASE, and CENTRAL databases, ESMO, ASCO, and IASLC meeting proceedings. Meta-analyses were performed using random-effects model. Overall survival (OS) and Progression Free survival (PFS) were pooled as hazard ratio (HR), whereas response rate and toxicity were computed as odds ratio (OR). Pertinent 95% confidence intervals (CI) were calculated for all outcomes. Heterogeneity was measured by I². Subgroup analyses were undertaken comparing the geographical area of study and interaction tests were used to evaluate any existing differences found among subgroups. Irinotecanplatinum (IP) and topotecan-platinum (TP) trials were evaluated separately. Results: Nine studies (3527 patients) were included. IP improved median OS (1965 patients; HR = 0.87; 95% CI 0.80- 0.95; P=0.002; I²=0%) and one year OS (HR = 0.74; IC95% 0.60-0.91; P = 0.004; I² = 14%). PFS meta-analysis of IP versus EP was not feasible due to impending heterogeneity (I²=80%), as response rate meta-analysis (I²=56%; absolute response rates: IP = 52%, EP = 50%). There was more severe gastrointestinal toxicity with IP than EP, but less hematological toxicity. The median, and the one year OS analyses according to geographical area demonstrated that eastern and western patients experienced similar benefit from IP (interaction test Western trials versus Eastern trial, P=0.34 and P=0.08 respectively); however the two year OS analysis according to continental origin stated that European and Asian patients derived benefit from IP, whereas North Americans did not (interaction North America versus Europe, P = 0.009; North America versus Asia, P = 0.02). IP improved progression free survival in the Eastern trial (HR = 0.61; CI95% 0.45 - 0.84; P = 0.01), while it had no impact in Western trials (HR = 0.90; CI95% 0.78 - 1.03; P = 0.13; I² = 24%) with difference according to geographical origin (interaction test Western versus Eastern trials, P = 0.03). There was no identifiable difference in response rate to IP due to trial origin (interaction test, P = 0.07). In all toxicity sought, there was no suggestion of different toxicity according to trial origin. The metaanalysis of TP was not reliable due to impending heterogeneity in all outcomes. Conclusion: The present meta-analysis demonstrated that IP improved median and one year OS for both Western and Eastern patients. The activity of IP in terms of PFS and two year OS may be subject of geographical origin of patients ,while IP tolerance seemed to be stable. The present findings corroborate the role of IP as a new standard of care for SCLC-ED worldwide, with regional differences that merit further appraisal / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador : Silvia Regina Brandalise / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T08:42:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sasse_EmmaChen_M.pdf: 4520508 bytes, checksum: cde9370337d0056099ac5dae2084f075 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: RAZÕES: A mielossupressão e conseqüente neutropenia febril, causadas pela quimioterapia intensiva no tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica são complicações graves e de alto risco. Os fatores estimuladores de colônias (FEC) são citoquinas usadas para elevar o número de neutrófilos circulantes e reduzir as complicações decorrentes da neutropenia, apesar de não haver consenso sobre seu uso em crianças na literatura. Existem alguns estudos randomizados com resultados conflitantes quanto ao benefício dos FEC nestes pacientes. A falta de dados conclusivos provenientes de estudos conflitantes exige a realização de uma revisão sistemática da literatura sobre o uso profilático dos FEC. MÉTODOS: Revisão sistemática da literatura que incluiu estudos randomizados com desenho paralelo, comparando o uso de FEC versus placebo ou observação em crianças com LLA em quimioterapia não ablativa. A pesquisa englobou bases de dados computadorizados (MEDLINE@,EMBASE@, LILACS@, CANCERLIT@,BIBLIOTECA COCHRANE@), pesquisa manual em periódicos especializados, procura pelas referências dos artigos e consulta a especialistas sobre trabalhos em andamento. A metanálise foi realizada utilizando o software Review Manager 4.1. Dados dicotômicos foram analisados usando Odds Ratio de Peto (OR) e os dados contínuos foram analisados usando a diferença ponderada entre as médias (DPM). RESULTADOS: No total, 5463 referências foram analisadas, onde treze estudos foram localizados e destes, seis estudos preencheram os critérios de inclusão com um total de trezentos e trinta e dois pacientes. Cento e sessenta e um deles foram randomizados para o grupo FEC e cento e setenta e um para o grupo controle (placebo ou observação). Na metanálise, o uso de FEC reduziu o tempo de hospitalização [DPM: -3,44, IC 95% -4,76 a -2,12; p< 0,00001], diminuiu o atraso na quimioterapia em 19% [OR=0,4, IC 95%: 0,18 a 0,89; p=0,03] e os episódios de infecção em 12% [OR= 0,46; IC 95% 0,26 a 0,82; p=0,009]. A metanálise para avaliar episódios de neutropenia febril mostrou uma tendência ao benefício do uso de FEC, mas não atingiu o nível de significância de 5% [OR=0,57; IC 95%: 0,31 a 1,05; p=0.07]. Um efeito significante para o grupo tratado com FEC foi detectado no tempo de duração de neutropenia [DPM= -3,44; IC 95%: -4,76 a -2,12; p<0,00001]. Dados sobre mortalidade global, efeitos colaterais e duração de antibioticoterapia endovenosa não puderam ser combinados na metanálise. CONCLUSÃO: O uso de FEC não traz beneficios significativos na redução de episódios de neutropenia febril em crianças com LLA em quimioterapia intensiva. Porém estes pacientes podem se beneficiar do uso de FEC reduzindo o tempo de hospitalização, diminuindo o atraso na quimioterapia e reduzindo episódios de infecção. Porém, os estudos eram de curta duração na maioria das vezes e não existe consenso quanto à dose ideal de FEC. Existe a necessidade de novos estudos controlados de longa duração para elucidar estas questões e determinar a segurança do FEC na LLA pediátrica / Abstract: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) represents about 30% of hematologic malignancies in the childhood. Chemotherapy induced febrile neutropenia in these patients is a frequent event and it is the most feared side effect as it is potentially a life threatening situation. The current treatment is supportive care plus antibiotics. Colony-stimulating factors are cytokines that stimulate and accelerate the production of one or more cellular lineages in bone marrow and some of these has been tested in clinical trials as additional therapy to prevent febrile neutropenia in children with ALL, but the results are conflicting. Systematic review will provide the most reliable assessment and the best recommendations for practice. Objectives: To evaluate the safety and effectiveness of the addition of G-CSF or GM-CSF to prevent the chemotherapy induced febrile neutropenia in children with acute lymphoblastic leukemia. Search strategy The search covered the principal electronic databases: CANCERLIT, EMBASE, LILACS, MEDLINE, SCI and The Cochrane Controlled Clinical Trials Database. Experts were consulted and references ftom the relevant articles were also scanned. Selection criteria. We searched for all Randomised Controlled Trials (RCT) that compared CSF versus placebo or no treatment prior to installation of chemotherapy-induced febrile neutropenia in children with ALL. Data collection & analysis Two of the reviewers selected, critically appraised and extracted data of the studies independently. The end points of interest were number of febrile neutropenia episodes, length of neutropenia, length of hospitalization, delay of chemotherapy, number of infections, length of antibiotics use, side effects, and mortality. A meta-analysis of these end points were performed and the results were expressed as Peto's odds ratio and for continuous outcomes we calculated a weighted mean difference and a standardized mean difference. Main results More than 5000 references were screened and 6 studies were included. The number of febrile neutropenia episodes was not influenced by the use of CSF [OR=0.57; CI 95%=0.31 to 1.05; p=0.07]. The group ofpatients treated with CSF had a shorter length of neutropenia [WMD=-3.44; CI 95%=-4.76 to -2.12; p<0.00001]but this result was highly influenced by one study. The use of CSF showed significant benefit for reducing the length of hospitalization, [WMD=-1.58; CI 95%= -3 to -0.15; p=0.03] and treatment delays [OR=0.4;CI 95%=0.18 to 0.89; p=0.03]. Conclusion Children with ALL that use CSF have a shorter length of hospitalization and less episodes of treatment delays. But a possible effect on the incidence of febrile neutropenia and the time to neutrophil recovery were not clear / Mestrado / Pediatria / Mestre em Saude da Criança e do Adolescente

Made available in DSpace on 2014-06-12T18:32:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8114_1.pdf: 1876927 bytes, checksum: 127c34212ad8cade97feef03b3ca788d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2006 / A Organização Mundial de Saúde recomenda, em países endêmicos para hanseníase, a classificação operacional baseada no número de lesões para alocação do paciente na poliquimioterapia. Nessa classificação são considerados paucibacilares os pacientes com até cinco lesões cutâneas, e multibacilares, aqueles com mais de cinco. O objetivo desse estudo foi validar a classificação operacional admitindo-se como padrão-ouro a baciloscopia de esfregaços da pele. Por meio de estudo prospectivo, tipo validação de testes diagnósticos, foram analisados 154 casos novos de hanseníase, atendidos no Complexo Hospitalar Clementino Fraga, João Pessoa, Paraíba, Brasil, no período de junho a dezembro de 2005. Consideraram-se as características sócio-demográficas, contato prévio com portadores de hanseníase, tempo de início dos sintomas, número e características clínicas das lesões cutâneas, formas clínicas segundo a classificação de Ridley e Jopling e resultado da baciloscopia. Calcularam-se sensibilidade, especificidade, valores preditivo positivo e negativo da classificação operacional e coeficiente de concordância entre as classificações operacional e baciloscópica. Dos 154 casos, 42 pacientes apresentavam baciloscopia positiva e 112, negativa. Das positivas, 16 (38,1%) apresentavam até cinco lesões cutâneas e, das negativas, 12 (10,7%) apresentavam mais de cinco. A sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo foram 61,9%, 89,3%, 68,4% e 86,2%, respectivamente. A concordância entre as classificações foi significantemente regular (Kappa=0,528 ± 0.080, p<0,001). Concluiu-se que a classificação operacional apresentou limitações que não invalidam sua operacionalidade. Todavia deve ser, sempre que possível, associada a exames complementares como a baciloscopia, visto a possibilidade de sub-tratamento das formas multibacilares infectantes

Orientadores: Enilson Antonio Sallum, Francisco Humberto Nociti Jr / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-04T04:17:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Machion_Luciana_D.pdf: 384065 bytes, checksum: 6e6dbb89d4fe3af21bf49de9590d2e24 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: O objetivo deste trabalho foi avaliar a efetividade a longo prazo da associação de liberação local de doxiciclina (ATRIDOX*) à raspagem e alisamento radicular quanto à resposta clinica e microbiológica no tratamento periodontal de fumantes. Foram selecionados 43 pacientes fumantes, portadores da doença periodontal crônica, apresentando mínimo de 4 bolsas periodontais (³5mm) com sangramento à sondagem em dentes anteriores. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em 2 grupos: RAR = Raspagem e alisamento radicular; e RAR-D = raspagem e alisamento radicular seguida de aplicação de doxiciclina. Esses tratamentos foram realizados nos períodos inicial e aos 12 meses. Avaliações do índice de placa (IPL), sangramento à sondagem (SS), recessão gengival (RG), nível de inserção clínica relativo (NICr) e profundidade de sondagem (PS) foram realizadas nos períodos inicial, 45 dias, 3, 6 e 12 meses, 45 dias após o retratamento e novamente aos 15, 18 e 24 meses. Além disso, coleta de placa subgengival foi realizada nos mesmos períodos, até os 15 meses e análise de PCR e ¿Checkerboard DNA-DNA hybridization¿ foram realizadas. O teste t de Student demonstrou valores iniciais similares para ambos os grupos em todos os parâmetros (p>0,05). Não houve diferença significante entre os grupos nos parâmetros IPL, SS e RG em nenhum dos períodos (p>0,05). As maiores diferenças entre os grupos se deu nas bolsas inicialmente profundas (³7mm). Para essas bolsas, o grupo RAR-D mostrou maiores ganhos em PS aos 6 e aos 18 meses (diferenças entre os grupos de 1,18 e 1,73mm, respectivamente, p<0,05). O ganho em NICr também foi maior para RAR-D aos 6, 18 e 24 meses (diferença de 1,16, 1,99 e 1,78mm, respectivamente, p<0,05). Além disso, a proporção de sítios que apresentaram redução em PS ³ 2mm foi maior para RAR-D aos 6 meses (81,2 x 50,8%, p<0,001) e aos 24 meses (65,5 x 46,5% para RAR-D e RAR respectivamente, p=0,01). Quanto ao ganho em NIC, esta proporção foi de 34,4% para RAR-D e 18,1% para RAR (p=0,008). A análise microbiológica detectou reduções significantes nas proporções de Tannerela forsythensis e Porphyromonas gingivalis em ambos os grupos, porém esta ocorreu a partir dos 3 meses para o grupo RAR-D e a partir dos 6 meses para RAR e a diferença entre os grupos somente se deu aos 3 meses pós-tratamentos inicial e de manutenção para proporções de sítios com Pg (58 x 25% e 47 x 8%, respectivamente). Em vista dos resultados obtidos, pode-se concluir que a utilização da liberação local de doxiciclina associada à raspagem e alisamento radicular pode trazer benefícios adicionais para o tratamento periodontal de pacientes fumantes / Abstract: The aim of this study was to evaluate the long term clinical and microbiological responses to the association of locally delivered doxycycline with scaling and root planing in the periodontal treatment of smokers. Forty-three chronic periodontitis patients, presenting a minimum of 4 pockets (³ 5mm) that bled on probing on anterior teeth were selected. Patients were randomly assigned to receive one of the following treatments: scaling and root planing (SRP) and scaling and root planing followed by local application of doxycycline (SRP-D). Assigned treatments were performed at baseline and 12 months. Plaque, bleeding on probing, gingival recession, relative attachment level (RAL) and probing depth (PD) were recorded at baseline, 45 days, 3, 6 and 12 months, 45 days following retreatment and at 15, 18 and 24 months. Subgingival plaque samples were also obtained at the same time intervals up to 15 months, for the analysis by PCR and Checkerboard. Student t test showed similar baseline values for both groups in all parameters (p>0,05). At all time points, plaque, bleeding reduction and gingival recession were similar between groups (p>0,05). Most significant differences between groups were found at initially deep pockets (³ 7mm), where SRP-D showed greater values in PD reduction than SRP at 6 and 18 months (mean difference of 1.18 and 1.73mm, respectively, p<0,05) and in RAL gain at 6, 18 and 24 months (mean difference of 1.16, 1.99 and 1.78mm, respectively, p<0,05). Also, proportion of sites showing ³ 2mm PD reduction was greater for SRP-D at 6 months (81,2 x 50,8%, p<0,001) and at 24 months (65,5 x 46,5%, respectively, p=0,01). As for RAL gain, this proportion was 34.4 and 18.1% for SRP-D and SRP, respectively (p=0,008). The bacterial analysis detected significant reductions in the proportions of T.forsythensis and P.gingivalis in both groups, however, this occurred earlier at 3 months for the SRP-D group and later at 6 months for the SRP group (p<0.05) and the difference between groups was statistically significant at 3 months for the proportion of sites with Pg after first and second application of the drug (58 x 25% and 47 x 8%, respectively). According to the results obtained in the present investigation, it can be concluded that the use of locally delivered doxycycline associated with scaling and root planing provides additional benefits for the periodontal treatment of smokers / Doutorado / Periodontia / Doutor em Clínica Odontológica

Orientador: Fernando Cendes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T02:39:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Reis_Fabiano_D.pdf: 3196665 bytes, checksum: f3fe729b0424ba25ff3eeb552bd7510e (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Estudamos o líquor (LCR) de 24 pacientes com esclerose múltipla (EM) e 11 sujeitos controles por espectroscopia de prótons de alta resolução por ressonância magnética. A aplicação da espectroscopia de prótons do LCR pode detectar metabólitos em situações normais e patológicas. O objetivo deste trabalho foi avaliar quais alterações metabólicas estão associadas à EM e estabelecer se as alterações da composição do líquor dos pacientes com EM reflete alterações metabólicas que ocorrem nesta doença desmielinizante. Foram analisadas amostras de líquor obtidas por punção lombar em 24 pacientes com EM (clinicamente definida), 9 homens e 15 mulheres, com idade média de início da doença de 30 anos; pacientes com polineuropatia idiopática, cefaléia, síndromes meningorradiculares e um paciente que fora submetido à punção para mielo-CT, foram utilizados como controles (11 pacientes). Uma porção de cada amostra de líquor foi armazenada para análise por RM, na qual 0,5 ml de LCR foram adicionados a 0,1 ml de 0,75 mM de TSP (sodium 3-trimethyl-sÍ!ylpropionate-2,2,3,3-d). Foi utilizado um espectrômetro VARIAN INOVA-500 (11,7 T), que opera a 499,886 MHz. Os espectros foram armazenados a 298 K e representaram a soma de 64 transientes adquiridos de dados 64 K, com amplitude espectral de 10 kíiz. Todos os espectros foram ajustados previamente à análise estatística multivariada e o padrão de reconhecimento foi ajustado ao pico do TPS para a mesma altura em todas as amostras e corrigidos os desvios espectrais e a linha de base. A concentração de metabólitos do líquor de pacientes com EM e controles foi estabelecida pela integração de picos isolados medidos relativos a TSP, corrigidos para o número relativo de prótons. As principais diferenças encontradas entre EM e controles foram aumentos dos níveis de acetoacetato, glutamina/glutamato e beta-hidroxibutirato nos pacientes com EM em comparação aos controles. Alanina, treonina, valina, leucina e isoleucina constituem cerca de 40% dos proteolípides da míelina e cerca de 20% da proteína básica da mielina. Acetoacetato e beta-hidroxibutirato resultam da degradação destes aminoácidos, que além de estarem relacionados à degradação desses aminoácidos, podem ser resultantes da patologia em oligodendrócitos / Abstract: We studied cerebrospinal fluid (CSF) of 24 patients with multiple sclerosis (MS) and 11 control subjects by high resolution proton MR spectroscopy. The application of 1 H magnetic resonance spectroscopy in cerebrospinal fluid (CSF) analysis may detect metabolites in normal and pathological conditions. The purpose of this work was to evaluate what biochemical changes were related to multiple sclerosis (MS) and establish whether the CSF composition in MS patients reflects metabolic changes occurring in this demyelinating disease. CSF samples obtained by lumbar puncture in 24 MS patients (clinically definite), 9 male and 16 female, with mean age of disease beginning around 30 years, patients with idiopathic polyneuropathy ; headache, and meningitis, and one patient submitted to myelo-tomography were used as controls (11 patients). A portion of each CSF sample was stored until NMR analysis, at which time 0,5 ml CSF were added to 0,1 ml of 0,75 mM sodim 3-trimethyl-silylpropionate-2,2,3,3-d (TSP), chemical shift reference (0,0 ppm), in D20. A Varian INOVA-500 (11,7 T) spectrometer, operating at 499,886 MHz, was used. Spectra were recorded at 298 K and represented the sum of 64 transients acquired over 64 K data points with a spectral width of 10 kHz, All spectra were treated prior to the multivariate statistics and pattern recognition by adjusting the TPS peak to the same height and by correcting the spectra shift and baseline. Metabolite concentrations in CSF from the patients with MS and controls were determined by integration of isolated peaks measured relative to TSP, correcting for the relative number of protons. The major differences between the MS and control patients by visual inspection were the relative increased levels of acetoacetate; glutamine/glutamate and beta-hydroxybutirate in MS patients, compared to controls. Alanine, threonine, valine, leucine and isoleucine account for 40% of the myelin proteolipid protein and for 20% of the myelin basic protein. Acetoacetate and beta-hydroxybutirate result from the degradation of these aminoacids, which besides being related to the breakdown of myelin, may result of oligodendrocyte pathology. During inflammation, lymphocytes, microglia and macrophages release excessive amounts of glutamate. Astrocytes impairment of glutamate uptake may contribute to excitotoxic damage of oligodendrocytes in MS / Doutorado / Neurociencias / Doutor em Fisiopatologia Medica

Orientador: Simone dos Santos Aguiar / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T11:47:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Nobrega_VirginiaTafas_M.pdf: 3339539 bytes, checksum: c286b90582a441ee1bb2f4b87b025ed0 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Introdução: As taxas de sobrevida para leucemia linfoblástica aguda (LLA) na infância vêm apresentando aumento significativo nos últimos anos. Em decorrência disso, o número de adultos jovens sobreviventes se eleva a cada ano, tendo muitos deles uma série de complicações decorrentes do tratamento. O objetivo deste estudo é investigar a incidência e prevalência dos efeitos adversos tardios do tratamento antineoplásico, em sobreviventes de leucemia linfocítica aguda. Pacientes e Métodos: Desenho do estudo de coorte retrospectivo. Foram selecionados sobreviventes de LLA, que foram diagnosticados com menos de 18 anos, e estejam fora de tratamento há, pelo menos, dois anos. Os dados deste estudo foram coletados dos prontuários dos pacientes que foram submetidos a avaliação médica e exames complementares. Os efeitos adversos apresentados foram avaliados através desta revisão. Resultados obtidos: Dos 38 sobreviventes analisados, 55% (n=21) apresentaram algum tipo de comorbidade e 13,5% foram afetados por mais de uma alteração. A dislipidemia acometeu 18,4% (n=7) da população estudada, sendo a comorbidade mais prevalente com 35%. A baixa densidade óssea também apareceu com bastante frequência, acometendo 15% dos casos estudados. O tempo fora de terapia teve uma média de 7,92 anos (variação 2-16 anos). Conclusão: A necessidade de realizar o acompanhamento desses pacientes, não só através do exame físico, mas também de exames de imagem e laboratoriais foi evidente no nosso estudo. É possível que o acompanhamento regular, desde o término da terapia, até 20 ou 30 anos depois, leve à redução da intensidade e prevalência de comorbidades nessa população / Abstract: Background: Survival rates for acute lymphocytic leukemia in childhood have shown significant increase in recent years. Consequently, the number of young adult survivors rises each year, and some of those has a set of complications resulting from therapy. The aim of this study is to investigate the incidence and prevalence of late adverse effects of antineoplastic treatment in survivors of acute lymphoblastic leukemia. Patients and Methods: Retrospective cohort study. Survivors of acute lymphoblastic leukemia, younger than 18 years old at diagnosis, and off treatment for at least two years, have been selected. These were following-up at outpatient¿s clinic, where the information was collected and examinations performed. Adverse effects presented were evaluated by reviewing medical records. Results: Of the 38 survivors studied, 55,2% (n = 21) had some type of comorbidity and 13.5% were affected by more than one change. Dyslipidemia struck 18.4% (n = 7) of the population studied, and the most prevalent comorbidity with 35%. Low bone mineral density also appeared quite frequently, affecting approximately 16% of the group. The time off therapy had an average of 7.92 years (range 2-16 years). Conclusion: The necessity of follow-up of these patients, but only by physical examination, but imaging and laboratory was evident in our study. It is possible that with regular monitoring, since the completion of therapy, up to 20 or 30 years, leading to the reduction of the intensity and prevalence of comorbidities in this population / Mestrado / Saude da Criança e do Adolescente / Mestra em Ciências

Neste trabalho exploramos a possibilidade interferir no processo de reparação das neoplasias, expondo-as simultaneamente a campos elétricos estáticos (CEE) e quimioterápicos. Os resultados combinados do CEE com Etoposídeo induziram um aumento expressivo na mortalidade celular, reduzindo a IC50 do Etoposídeo de 0,49 mmol para 0,20 mmol na linhagem tumoral B16F10, e de 0,46 mmol para 0,15 mmol nas células de fibroblasto FN1. Quantificou-se um aumento médio de 15% na apoptose, via Caspase 3, dobrando-se os valores obtidos isoladamente ao Etoposídeo. A detecção da apoptose e necrose via Anexina V/PI revelou um aumento de 20 para 40% na mortalidade com o tratamento combinado. O tratamento combinado do campo elétrico com o quimioterápico Etoposídeo indica a ocorrência de uma interferência seletiva no mecanismo de reparo para danos do tipo DSB, neutralizando a sinalização de reparo. / The possibility of therapeutic usage of electric fields as complementary intervention in cancer treatment, by means of simultaneous exposure of tumors to chemotherapy and static electric fields (SEF) is investigated and addressed in this work. The combined results of SEF with Etoposide induced a substantial increase of cell deaths, reducing Etoposide IC50 from 0.49 mmol to 0.20 mmol in the tumor strain B16F10, and from 0.46 mmol to 0.15 mmol in the fibroblast cells FN1. An apoptosis average increase of 15%, via Caspase 3, the sole application of Etoposide, in these same times, doubled the apoptosis. Detection of apoptosis and necrosis via Annexine V/PI exhibited cell death increase from 20% to 40% when combined with electric field exposure. The combined treatment of electric field with the chemotherapyc Etoposide indicates the existence of a selective interference in the repairing mechanism for DSB damages, neutralizing in this way the repair signaling.

O câncer é uma das principais causas de morte em todo o mundo e o fator limitante na terapia antitumoral é a resistência a processos terapêuticos. Diversos são os mecanismos de resistência à drogas antitumorais e é fundamental desvendar os mecanismos envolvidos na quimiorresistência para eliminá-lo e ter-se uma melhor eficácia terapêutica. Nesse trabalho investigamos os mecanismos que determinam resistência a cisplatina em células de glioma. Primeiramente, mostramos que a resistência celular a cisplatina era independente de p53, capacidade de reparo de DNA. Utilizando modelo in vitro e in vivo foi demonstrado que os níveis de glutationa (GSH) tinha papel fundamental na resistência a cisplatina e temozolamida (TMZ). A linhagem de glioma resistente a TMZ tinha maior proteção antioxidante, maior expressão do fator de transcrição NRF2, GCLM e GST (envolvidos na geração e utilização de GSH). Utilizando modelo in vitro e in vivo mostramos que BSO (inibidor da síntese de GSH) potencializava o efeito tóxico do TMZ. Assim, a combinação de BSO com cisplatina e TMZ é uma abordagem poderosa para otimizar a citotoxicidade em tumores, sendo uma alternativa excitante para o tratamento de pacientes com glioma ou melanoma. / Cancer is one of main cause of death worldwide and the limiting factor is antitumoral therapy resistance. Several mechanisms command drug resistance and fundamental question is how is to unveil the mechanisms involved in it to get a better therapeutic efficacy. We investigated the mechanisms of cisplatin resistance in glioma cells. We demonstrated that cisplatin resistance was p53 independent and DNA repair capacity. It was demonstrated in a in vitro a in vivo model that gluthatione (GSH) is the major resistant factor for cisplatin and temozolomide (TMZ). We observed that the TMZ resistant glioma cell line counted with a high expression of the antioxidant transcription factor NFR2, GCLM and GST. We observed that NFR2 silencing greatly enhanced cell death, high levels of DNA damage upon TMZ treatment. In addition, BSO potentiated TMZ killing in human and murine melanoma using in vitro and in vivo models. Thus, combination of BSO, cisplatin and TMZ is a powerful strategy to optimize tumor killing, thus providing an exciting alternative therapeutic protocol to glioma and melanoma patients.

Submitted by Michele Mologni (mologni@unoeste.br) on 2018-11-27T17:31:18Z No. of bitstreams: 1 Carolini Rossetti Cervini.pdf: 405222 bytes, checksum: 83a6122ca8a8ad6a37bff5bf733a0373 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-27T17:31:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carolini Rossetti Cervini.pdf: 405222 bytes, checksum: 83a6122ca8a8ad6a37bff5bf733a0373 (MD5) Previous issue date: 2017-09-27 / . / .