Submitted by Jorge Silva (jorgelmsilva@ufrrj.br) on 2017-02-15T17:19:23Z No. of bitstreams: 1 2016 - Luciano Torcione Serra.pdf: 1627999 bytes, checksum: ef4988a80c87ad0118dca214851fb2f1 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-15T17:19:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016 - Luciano Torcione Serra.pdf: 1627999 bytes, checksum: ef4988a80c87ad0118dca214851fb2f1 (MD5) Previous issue date: 2016-03-04 / This study went on the medical aspects in socratic action, by following part of the platonic opera combined with twentieth century specialists that have explored the field of science in Plato, remarkably showing his attention towards medical arts of his contemporanity. Moving forward to Epictetus, Galen and Sextus, and back to Empedocles and Zeno from Eleia, the search for medicine in the platonic Socrates concerns altogether with that one on minimum Socrates, spread among these authors, that reveals as most significant characteristics either a fisicality that remains although the supposed abdication in favor of the concepts, and related do pratical ativities, as well as a special kind of visuality attained to discourse, that together seems to make singularly plausible that method of him. In connection to this, Epictetus and Empedocles let us know a negative skeptical conception related to natural sepsis and to peptical assimilation, exposing thus the words of the eps theme, in parallel to their respective prevalent aspects of negative skepticism, induced sepsis and noetical assimilation. This connection, seeming now surprisingly, ensures that one between the logical-discursive medium usually associated to philosophy and the experimental one equally usually associated to medicine. Plato operates on technical words from crafts doing operatory terms with properly philosophical character, enabled and activated to use in notions such as homoi?sis, analogy assimilation and others, upon a variety of themes, beyond a political-clinical attitude compromised with man-city unity in such a clinical enterprise, that debates with and encloses resources from the peste, war, and theatrological drama, worlds for whose transitions into the third century shows himself as a major catalizer through Socratic attitude. Methodical insistance on visuality provides the the following and reellaboration of Zeno arguments, of skema generalized notion, of a convenient proximity of c?tharsis to refutation and anamnesis, of empedoclitian conception of negative skepticism connected to natural sepsis that make summing to skopic distinction, as rethorical and skeptic, the positive skeptical division of unexamined humours and gases, now diagnostical. / Investigamos as caracter?sticas m?dicas na a??o socr?tica, seguindo parte da obra plat?nica e recorrendo a especialistas que ao longo do s?culo XX exploraram o campo novo da ci?ncia em Plat?o, notadamente seu acompanhamento atento ? arte m?dica de sua contemporaneidade. Com avan?os a Epiteto, Galeno e Sexto Emp?rico, e retornos a Emp?docles e Zen?o de El?ia, a pesquisa pela medicina no S?crates plat?nico coincide em parte com a pesquisa pelo S?crates m?nimo, espalhado no seu m?todo por estes autores que revelam como caracter?sticas principais uma fisicalidade permanente ? suposta abdica??o em favor do estudo do conceito e relacionada ?s pr?ticas dos of?cios, bem como uma visualidade especial ligada ao discurso, que numa composi??o singular parecem tornar seu m?todo cl?nico fact?vel. Em conex?o, Epiteto e Emp?docles fazem perceber uma concep??o de ceticismo positivo que se relaciona ? sepse natural e ? assimila??o p?ptica, expondo as palavras deste mesmo tema ?ps, em paralelo a seus respectivos aspectos prevalentes de ceticismo negativo, sepse induzida e assimila??o no?tica. Esse v?nculo, agora surpreendente, garante a conex?o entre o meio l?gico-discursivo usualmente associado ? filosofia e o meio experimental usualmente associados ? medicina. Plat?o opera sobre os jarg?es t?cnicos dos of?cios fazendo termos operat?rios de car?ter propriamente filos?fico, aptos e ativados para aplica??o de no??es como homoi?sis, assimila??o por analogia, e outras, sobre uma diversidade de temas, dentro de atitude pol?tico-diagn?stica comprometida com o par homem-cidade numa empreita cl?nica, que debate e incorpora recursos da guerra, da peste e da trag?dia, ?mbitos para cujas transi??es ao quarto s?culo ele se mostra um principal catalizador atrav?s da a??o socr?tica. O investimento met?dico na visualidade enseja o acompanhamento e reelabora??o dos argumentos de Zen?o, da no??o generalizada de esquema, de uma conveni?ncia da c?tharsis concomitante ? refuta??o e anamnese, da concep??o empedocl?tica de ceticismo negativo ligado ? sepse natural que faz somar ? distin??o esc?pica, antes ret?rica e c?tica, a divis?o s?ptica positiva dos humores e ventos inexaminados, agora diagn?stica.

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 458042.pdf: 2649672 bytes, checksum: a59591c4a1fe4e945b26d110c1c85f97 (MD5) Previous issue date: 2014-02-24 / Background: During critical illness and sepsis there is severe antioxidant depletion, and this scenario raises the critical ill patient s mortality risk. Glutathione peroxidase (GPx) is one of the first endogenous antioxidant defense enzymes, and it works cooperatively with superoxide dismutase (SOD) and cathalase (CAT) to detoxify free radicals from the cellular environment. Genetic studies are important to understand the complexity of human oxidative stress and how the organism responds to an extreme situation such as critically care conditions. Previous studies with a GPx1 single nucleotide polymorphism (593C>T SNP; rs1050450; protein variant in GPx1: Pro198Leu) showed 593T carriers and 593TT homozygotes present higher risk to develop different diseases. Objective: We assessed the relationship of the genotype distribution of GPx1 SNP in critically ill patients with their conditions (organ dysfunction, sepsis, and septic shock) and their outcome. Results: We monitored 626 critically ill patients daily from the ICU (intensive care unit) admission to their discharge from hospital, or death. Our study revealed a significant association between 593TT GPx1 genotype and mortality; the mortality rate was higher in homozygous 593TT GPx1 (N = 94) when compared with the group of subjects with genotypes 593CT or 593CC GPx1 (N = 532) (52% versus 38%, P = 0.009; OR = 1.79; 95% CI = 1.13-2.85). Evaluating the subgroup of 293 ICU patients with sepsis, a pooled analysis including two genetic variants GPx1 and SOD2 (47C> T SNP, rs4880; protein variant in MnSOD: Ala-9Val) showed a significant difference in relation to progression to septic shock. The frequency of septic shock among septic patients with 593T GPx1 and 47C SOD2 alleles (N = 122) was higher when compared with septic patients carrying other settings of genotypes (N = 174) (78% versus 66%; P = 0.028; OR = 1.81; 95% CI = 1.03-3.18). Accepting the previously reported functional effects of these two SNPs on GPx1 and SOD2 gene expressions and, consequently, on GPx1 and MnSOD enzyme actvities, we believe our results may be considered as an important contribution for the understanding of oxidative imbalance during the critical ill. / Contexto: Durante a doen?a cr?tica e sepse h? deple??o grave de antioxidantes, e esse cen?rio aumenta o risco de mortalidade do paciente criticamente doente. Glutationa peroxidase (GPx) ? uma das primeiras enzimas de defesa antioxidantes end?genas que, agindo em coopera??o sin?rgica com a super?xido dismutase (SOD) e a catalase (CAT), desintoxica radicais livres no ambiente celular. Os estudos gen?ticos s?o importantes para compreender a complexidade do estresse oxidativo humano e como o organismo responde a situa??es extremas, como no caso das situa??es cr?ticas de sa?de. Estudos anteriores com uma variante SNP (single nucleotide polymorphism) no interior do gene GPx1 (593C>T SNP; rs1050450; variante proteica na GPx1: Pro198Leu) mostraram que os portadores do alelo 593T e os homozigotos 593TT apresentam maior risco de desenvolver quadros patol?gicos graves. Objetivo: avaliar a rela??o da distribui??o dos gen?tipos do SNP 593C>T GPx1 em pacientes criticamente doentes buscando associa??es com seus quadros de gravidade (disfun??es org?nicas, sepse e choque s?ptico) e desfecho (mortalidade), durante o per?odo de sua interna??o na unidade de terapia intensiva (UTI). Resultados: Foram monitorados diariamente 626 pacientes criticamente doentes desde a sua admiss?o na UTI at? sua alta hospitalar ou ?bito. Foi identificada uma associa??o significativa entre o gen?tipo 593TT GPx1 e a mortalidade: a taxa de mortalidade foi superior em homozigotos 593TT GPx1 (N = 94) quando comparados com o grupo de indiv?duos com gen?tipos 593CT ou 593CC GPx1 (N = 532) (52% versus 38%, P = 0.009; OR = 1.79; 95% CI = 1.13-2.85). Avaliando o subgrupo de pacientes cr?ticos com sepse, uma an?lise conjunta incluindo duas variantes gen?ticas GPx1 e SOD2 (47C>T SNP; rs4880; variante proteica na MnSOD: Ala-9Val) mostrou diferen?a significativa em rela??o a evolu??o para choque s?ptico. A frequ?ncia de choque s?ptico entre pacientes s?pticos com alelos 593T GPx1 e 47C SOD2 (N = 122) foi superior quando comparado com pacientes s?pticos com outras configura??es de gen?tipos (N = 174) (78% versus 66%; P = 0.028; OR = 1.81; 95% CI = 1.03-3.18). Aceitando que os efeitos funcionais causados pelas variantes gen?ticas 593C>T GPx1 e 47C>T SOD2 em seus genes e nas enzimas GPx1 e MnSOD, respectivamente, afetam diretamente o balan?o oxidativo celular, acreditamos que o resultado do presente estudo pode ser considerado como uma contribui??o importante para a compreens?o do estresse oxidativo no paciente criticamente doente.

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 391320.pdf: 471273 bytes, checksum: c2ed17923e23797f5ce8bb0432ca133d (MD5) Previous issue date: 2007-05-07 / Objetivo: Investigar se h? associa??o entre as variantes polim?rficas 896A>G (Asp299Gly) e 1196C>T (Thr399Ile) do gene que codifica para o toll like receptor 4 (TLR4) e a suscetibilidade a sepse e ?s disfun??es org?nicas em pacientes com condi??es cr?ticas de sa?de. Pacientes e M?todos: Foram selecionados para este estudo 107 pacientes com sepse secund?ria a infec??o por bact?rias Gramnegativas, internados na unidade de tratamento intensivo geral (UTI) do Hospital S?o Lucas da PUCRS, admitidos de mar?o de 2002 a dezembro de 2005. O grupo controle foi constitu?do por 111 amostras de DNA de doadores volunt?rios oriundos da mesma popula??o ga?cha. A disfun??o org?nica dos pacientes s?pticos foi avaliada durante a primeira semana ap?s admiss?o na UTI, atrav?s do escore SOFA, e foram consideradas as ocorr?ncias de choque s?ptico e ?bito. Os gen?tipos das variantes polim?rficas 896A>G e 1196C>T foram determinados por an?lise de fragmentos de restri??o dos produtos da rea??o em cadeia da polimerase (PCR). Ap?s, foi analisada a freq??ncia da distribui??o dos gen?tipos e dos alelos entre os grupos de pacientes e de indiv?duos saud?veis. Resultados: A freq??ncia de heterozigotos 896AG foi significativamente mais elevada entre pacientes s?pticos (26%; 28/107) do que entre indiv?duos saud?veis (10%; 11/111) (P=0,002; OR=3,22, CI95%: 1,43-7,38), da mesma forma como foi mais elevada se comparados pacientes com choque s?ptico (24%; 18/74) e saud?veis (P=0,008; OR=2.92, CI95%: 1,20-7,17). Correspondentemente, houve maior freq??ncia do alelo 896G entre pacientes s?pticos (13%; 28/214) que controles (5%; 11/222) (P=0,003; OR=2,89, CI95%: 1,33-6,36), e entre pacientes com choque s?ptico (14%; 18/148) que indiv?duos saud?veis (P=0,011; OR=2,66, CI95%: 1,15-6,23). Pacientes 1196CT+1196TT apresentaram escores SOFA m?dios mais altos (8.12?3.89) que pacientes 1196CC (6.82?3.52) (Mann-Whitney test, P=0,007). Portadores do alelo 1196T apresentaram durante a primeira semana de interna??o na UTI significativamente mais casos de escores SOFA ? 7 (69%; 49/71) que homozigotos 1196CC (49%; 304/626) (Chi-square test, P=0,043; OR=1.62, CI95%:0.99-2.67). N?s observamos que a heran?a de qualquer tipo de alelo n?o interfere nas taxas de mortalidade dos pacientes. Conclus?o: As variantes polim?rficas -896A>G e 1196C>T do TLR4 podem estar associadas com a uma maior suscetibilidade ao desenvolvimento de disfun??es org?nicas graves e sepse nos pacientes cr?ticos.

INTRODUÇÃO: Sepse é a resposta inflamatória sistêmica secundária a um processo infeccioso de alta incidência e elevada mortalidade. A miopatia esquelética, causada pela sepse, gera atrofia muscular e fraqueza generalizada que estão relacionadas a disfunção mitocondrial, produção exacerbada de espécies reativas de oxigênio e aumento da degradação proteica. Exercício físico regular, especialmente de predominância aeróbica, tem mostrado efeito protetor ao músculo esquelético contra uma variedade de estressores e em várias patologias. A hipotése testada neste estudo foi de que o treinamento físico, prévio à indução da sepse, melhora o metabolismo aeróbico e o sistema antioxidante, reduz o estresse oxidativo, diminui a degradação proteica, minimizando a fraqueza e a perda de massa muscular e, por conseguinte, atenuando a miopatia esquelética na sepse. OBJETIVO: Avaliar os efeitos do treinamento físico aeróbico sobre a miopatia esquelética em modelo experimental de sepse induzida através da técnica de ligação e punção cecal (CLP). MÉTODOS: Ratos machos Wistar, inicialmente distribuídos em dois grupos: Não-Treinado e Treinado. O grupo Treinado foi submetido a protocolo de treinamento físico (TF), de predominância aeróbica, com duração de oito semanas, em esteira rolante (60 minutos, 5 dias por semana, a 60% da velocidade máxima encontrada em teste de esforço máximo). Ao final do protocolo de TF o grupo Não-Treinado foi dividido em grupo Sham (falsa cirurgia) e CLP (indução da sepse por ligação e punção cecal); e o grupo Treinado da mesma maneira: ShamT e CLPT, totalizando quatro grupos experimentais. Os quatro grupos foram submetidos aos procedimentos cirúrgicos e após dois dias sacrificados sendo coletado sangue e retirados os músculos: tibial anterior, sóleo, plantar e diafragma para as análises morfológicas, metabólicas, estresse oxidativo, sistema antioxidante e de degradação proteica. RESULTADOS: Os animais não treinados induzidos a sepse através da CLP apresentaram alterações na musculatura esquelética, na maioria das variáveis relacionadas a miopatia esquelética. O TF prévio a indução de sepse propiciou a manutenção da força muscular, da massa muscular e da área de secção transversa das fibras musculares; a atividade das enzimas metabólicas aeróbicas também foram mantidas, e no sóleo, houve uma tendência forte a aumento nas enzimas do ciclo de Krebs. A atividade da enzima creatinaquinase foi mantida nos músculos diafragma e sóleo e diminuiu no plantar. O TF foi eficiente para evitar o estresse oxidativo em lipídios e proteínas nos três músculos estudados, porém houve aumento da atividade enzimática da superóxido dismutase somente no músculo sóleo. O TF foi capaz de manter a atividade do 26S-proteassoma e diminuir a expressão gênica de Atrogin-1 no sóleo, porém não proporcionou diferenças significativas na expressão gênica de MuRF-1 nos três músculos estudados. CONCLUSÃO: Treinamento físico prévio a CLP atenuou os efeitos deletérios da sepse sobre a musculatura esquelética nesse modelo experimental / INTRODUCTION: Sepsis is a systemic inflammatory response secondary to an infectious process of high incidence and mortality. Skeletal myopathy caused by sepsis generates muscular atrophy and generalized weakness that are related to mitochondrial dysfunction, exacerbated production of reactive oxygen species and increase in protein degradation. Regular physical exercise, especially the predominantly aerobic type, has shown a protective effect on skeletal muscle against a variety of stressors and in various pathologies. The hypothesis tested in this study was that physical training before the induction of sepsis, would improve aerobic metabolism and the antioxidant system, reduce oxidative stress, diminish protein degradation, thereby minimizing weakness and loss of muscle mass, consequently attenuating skeletal myopathy in sepsis. OBJECTIVE: To evaluate the effects of aerobic exercise training on skeletal myopathy in an experimental model of sepsis induced by cecal ligation and perforation (CLP). METHODS: Male Wistar rats, were initially divided into 2 groups: Trained and Untrained. The Trained group was submitted to an aerobic exercise training protocol (ETP), on a treadmill, lasting eight weeks (60 minutes, 5 days a week, 60% of the maximum running speed obtained in the graded treadmill test). At the end of the ETP the Untrained group was divided into Sham group (sham surgery) and CLP (sepsis induced by cecal ligation and perforation) and the Trained group was subjected in the same way to: ShamT and CLPT, resulting in four experimental groups. The four groups were submitted to surgical procedures and two days after surgery, the animals were euthanized. Blood was collected and anterior tibialis, soleus, diaphragm and plantaris muscles were harvested for the morphological, metabolic, oxidative stress, antioxidant system and protein degradation analysis. RESULTS: In the untrained animals, sepsis induced by CLP showed alterations in skeletal muscle variables related to skeletal myopathy. The ETP before induction of sepsis led to the maintenance of muscle strength, muscle mass and cross-sectional area of muscle fiber. Activity of aerobic metabolic enzymes was also retained, and in the soleus there was a strong tendency towards increase in enzymes of Krebs cycle. Creatine kinase enzyme activity in the diaphragm and soleus muscles was maintained, and was decreased in the plantaris muscle. ETP was effective in preventing oxidative stress in lipids and proteins in the three muscles studied, however there was increase in superoxide dismutase activity only in the soleus muscle. ETP was capable of maintaining 26Sproteasome activity and decreasing Atrogin-1 gene expression in the soleus muscle, however, revealed no significant differences in MuRF-1 gene expression in the three muscle studied. CONCLUSION: Physical training before CLP attenuated the deleterious effects of sepsis on skeletal muscle in this experimental model

O timo secreta substâncias promotoras da sobrevivência de linfócitos e hormônios ligados à dinâmica do citoesqueleto. Esses agentes são produzidos em grande quantidade pelo animal recém-nato, e apresentam efeito homeostático sobre a população de linfócitos T circulantes, por toda a vida. Na sepse, a atrofia dos órgãos linfóides, o surgimento de acúmulos de actina intersticial, e a diminuição dos níveis de fibronectina plasmática guardam relação com a mortalidade. O trabalho aqui descrito procurou detectar o efeito do sobrenadante de cultura de timo de rato Wistar neonato, saudável, sobre a mortalidade e as expressões simultâneas de actina e fibronectina em timos de ratos Wistar adultos submetidos a sepse peritoneal. Foi constatada uma diminuição na expressão de actina e de fibronectina no interstício de timos de ratos Wistar adultos sépticos, tratados com a aplicação intraperitoneal do sobrenadante de explante de timo de ratos neonatos. Tal efeito provocou um aumento da sobrevivência semelhante ao tratamento com meio de cultura apenas ( sem explante), contudo houve uma notável melhora dos sinais clínicos . Não houve qualquer efeito anti-inflamatório, com o tratamento com o sobrenadante, sobre inflamação periférica em animais saudáveis submetidos a injeção intramuscular de glutaraldeído, o que afastou a hipótese de influência sobre a enzima tranglutaminase tecidual, ativada em estados inflamatórios , e responsável pela aglomeração intersticial, da actina originada de células lesadas. O autor concluiu que os efeitos observados pelo tratamento com sobrenadante de cultura de timo de animal recém-nato, podem ser atribuídos a estimulação de mecanismos promotores da integridade celular, frente aos estresses químicos vigentes no meio interno, durante a sepse. O autor sugere que a observação simultânea de actina e fibronectina no timo pode auxiliar nos estudos de tratamentos experimentais da sepse. / The response of septic adult Wistar rats submitted to treatment with supernatant from the culture of thymus of healthy newly-born Wistar rats were observed. Although there has not been significant reduction in mortality compared relation to treatment with culture medium only (without explanted) , it was possible to observe a rapid improvement in the clinical conditions and a lower agglomeration of actin and fibronectin in the thymus of treated animals. We did not observe any anti-inflammatory effect of the supernatant in animals with paw inflammation exclusively, which averted the modulation of the Tissue Transglutaminase Enzyme, agglomerator of the actin released by diseased cells. The author concludes that the treament of sepsis with supernatant stimulated survival in thymus, and suggests that the immuno-hystochemical study of actin and fibronectin in the thymus isa useful method in the analysis of experimental treatments of sepsis.

Alterações metabólicas são muito frequentes em doentes graves. Sepse grave e choque séptico são condições clínicas muito prevalentes em unidades de terapia intensiva (UTI). A mortalidade da sepse grave e, especialmente do choque séptico, persiste alta, apesar das terapêuticas desenvolvidas nas últimas décadas. Controle rigoroso da glicemia parece ser uma terapia adjuvante muito importante, especialmente em doentes cirúrgicos graves. Ainda há controvérsias sobre o controle glicêmico rigoroso em doentes clínicos. Além da hiperglicemia, alguns estudos procuraram associar distúrbios no metabolismo de lipoproteínas e pior prognóstico para doentes graves. Também foi descrita a associação de hiperglicemia e quantidades mais baixas de lipoproteínas, sugerindo, possivelmente, o controle glicêmico rigoroso como fator importante para correção dos distúrbios do metabolismo de lipoproteínas. Neste estudo, dosamos LDL, HDL, triglicerídeos, colesterol total, ácidos graxos livres e Ox-LDL em 63 pacientes com diagnóstico de sepse grave ou choque séptico, divididos em dois grupos, sendo um grupo mantendo controle glicêmico rigoroso e outro grupo mantendo um controle glicêmico mais liberal, com internação em unidade de terapia intensiva (UTI) nas primeiras 72 horas de internação. Independentemente do grupo alocado, as concentrações séricas de LDL, HDL, colesterol total estiveram abaixo dos valores considerados normais. De outro modo, as concentrações séricas de ácidos graxos livres, triglicérides e Ox-LDL estiveram acima dos valores considerados normais. Ao longo das 72 horas houve manutenção das concentrações séricas de HDL e de colesterol total e das concentrações séricas elevados de ox-LDL e triglicérides. Houve um aumento progressivo das concentrações séricas de LDL e diminuição das concentrações séricas de ácidos graxos livres mais pronunciada nos doentes submetidos a controle glicêmico rigoroso. Ao longo do período de estudo, os pacientes sobreviventes apresentaram menores necessidades de insulina exógena, porém com concentrações séricas glicêmicas similares. As dosagens de Ox-LDL, LDL, HDL e PCR permaneceram similares entre os sobreviventes e os não sobreviventes / Metabolic disturbances are very frequent among critical care patients. Severe sepsis and septic shock are clinical conditions responsible for a great number of patients admitted to ICU. Severe sepsis and septic shock mortality rates remain high instead of new approaches developed in last decades. Intensive glycemic control appeared to be an important adjuvant therapy, especially among surgical intensive care patients. There are still some controversies about the benefits of intensive glycemic control among clinical intensive care patients. Beyond hyperglycemia, some studies have tried to associate lipid metabolism disturbances to worse prognosis. There are also descriptions of association between hyperglycemia and lower lipoproteins levels, suggesting the possible positive effects of intensive glycemic control and better control of lipid disturbances. In this study, we collected sequential serum LDL, HDL, triglycerides, total cholesterol, free fatty acids and Ox-LDL for 63 patients diagnosed as severe sepsis or septic shock admitted to ICU, in the first 72 hours after beginning of the symptoms. Patients were randomly allocated into two different groups, one for intensive glycemic control and the other maintaining more liberal glycemic levels. Results: Serum levels of LDL, HDL, and total cholesterol were below levels considered normal in both groups. Contrary, serum levels of free fatty acids, triglycerides and Ox-LDL were above normal levels in both groups. Along initial 72 hours we noticed a clear increase in LDL serum levels and decrease in free fatty acids serum levels more pronounced in the intensive glycemic control group. Survivors needed less dosages of exogenous insulin, despite of similar glycemic levels. Serum levels of Ox-LDL, LDL, HDL and CRP were similiar for survivors and non-survivors

Sepsis é uma disfunção de órgãos causada por uma resposta desregulada do hospedeiro em decorrência de uma infecção e que eventualmente leva a morte. A identificação de moléculas que minimizem este processo pode fornecer alvos terapêuticos para prevenir a falência de órgãos durante a sepse. O supressor de sinalização de citocinas 1 (SOCS1) é conhecido por regular negativamente a sinalização de receptores de citocinas e de receptores do tipo Toll (TLRs). No entanto, os alvos celulares e mecanismos moleculares envolvidos nas ações de SOCS1 durante a sepse são desconhecidos. Para determinar o papel de SOCS1 durante a sepse polimicrobiana, camundongos C57BL/6 foram tratados com um peptídeo inibidor do domínio KIR (kinase inhibitor region) do SOCS1 (iKIR) e submetidos à CLP (ligação e perfusão do ceco). O tratamento com iKIR aumentou a mortalidade, a carga bacteriana e a produção de citocinas inflamatórias induzida pela CLP. Além disso, observou-se que animais deficientes de SOCS1 nas células mielóides (SOCS1?myel) também tiveram aumento na carga bacteriana e na produção de citocinas proinflamatórias, quando comparados com camundongos SOCS1fl. O aumento na susceptibilidade a sepse foi acompanhado pelo aumento da via glicolítica nas células peritoneias e no pulmão desses animais. Assim, foi observado aumento da produção de ácido láctico e da expressão de enzimas glicolíticas como hexoquinase-1 (Hk1), lactato desidrogenase A (Ldha) e o transportador de glicose 1 (Glut-1) em camundongos sépticos tratados com iKIR ou SOCS1?myel. A expressão desses genes da via glicolítica foi dependente da via de ativação STAT3/HIF-1?. O tratamento com 2-deoxiglicose (inibidor da via glicolítica) diminuiu a susceptibilidade à sepse em camundongos tratados com iKIR. Estes resultados indicam um papel até agora desconhecido de SOCS1, como um regulador de reprogramação metabólica que reduz a resposta inflamatória exacerbada e o dano de órgãos durante a sepse. / Sepsis is a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. Identification of pleiotropic molecular brakes might provide therapeutic targets to prevent organ failure during sepsis. Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) is known to negatively regulate signaling by cytokine and Tolllike receptors (TLRs). However, the cellular targets and molecular mechanisms involved in SOCS1 actions during sepsis are unknown. To address this in a cecal ligation puncture (CLP) model of sepsis, we treated C57BL/6 mice with an antagonist peptide (iKIR) that blocks the kinase inhibitory region (KIR) domain of SOCS1 and prevents its actions. iKIR treatment increased mortality, bacterial burden and inflammatory cytokine production induced after CLP. We also found that myeloid cell-specific SOCS1 deletion (SOCS1?myel) rendered mice more susceptible to sepsis, shown by higher bacterial loads and inflammatory cytokines than SOCS1fl littermate control mice. O aumento na susceptibilidade a sepse foi acompanhado pelo aumento da via glicolítica nas células peritoneias e pulmão desses animais. These effects were accompanied by increase of glycolysis function in peritoneal cells and lung of SOCS1?myel. Thus, it was observed increased expression of the glycolytic enzymes, hexoquinase-1 (Hk1), lactate dehydrogenase A (Ldha), and glucose transporter 1 (Glut-1) in iKIR-treated or SOCS1?myel septic mice. These events were dependent on the activation of STAT3/HIF-1? pathway. Blocking glycolysis with 2-deoxyglucose ameliorated the increased susceptibility to sepsis in iKIR-treated CLP mice. Together, we unveiled a heretofore unknown role of SOCS1 as a regulator of metabolic reprograming that reduces overwhelming inflammatory response and organ damage during sepsis.

Introdução: Apesar dos recentes estudos, a sepse ainda é uma das mais importantes causas de hospitalização e morte nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI). A equipe de enfermagem tem papel primordial no reconhecimento dos sinais e sintomas iniciais e acredita-se que a aferição dos sinais vitais de forma correta e completa, possa ser uma ferramenta simples, de baixo custo e não invasiva, para avaliar a predisposição a um desfecho de alta ou óbito nos pacientes sépticos em UTI. Objetivo: Avaliar a relação dos sinais vitais aferidos pela equipe enfermagem no momento do diagnóstico de sepse, com o desfecho clínico e com os scores MEWS e qSOFA. Métodos: Trata-se de um estudo com delineamento observacional, analítico que utilizou dados de fontes secundárias e o tratamento dos dados com abordagem metodológica quantitativa. Resultados: A média de idade dos pacientes foi de 56,4 anos e a maioria do sexo masculino, 53,4%. As doenças cardiovasculares ocuparam 43,1% das comorbidades existentes. O tempo médio de internação em UTI foi 8,0 dias e de internação hospitalar total de 29,6 dias e os pacientes sobreviventes permaneceram mais tempo internados tanto hospitalar quanto na UTI. A frequência cardíaca variou entre 38 e 162 bpm e foi observado que os pacientes que foram a óbito apresentavam-se mais taquicárdicos do que os sobreviventes. O desfecho de óbito ocupou mais de 70% dos casos analisados e após a aplicação dos escores qSOFA e MEWS não foi observado associação estatisticamente significativa entre eles e o desfecho (p=0,215). Conclusão: A aferição da frequência cardíaca no momento do diagnóstico de sepse pode ser utilizado como ferramenta efetiva, rápida, não invasiva e de baixo custo, para auxiliar no diagnóstico e predição de maior risco de óbito nos pacientes sépticos em UTI / Introduction: Despite recent studies, sepsis is still one of the most important causes of hospitalization and death in Intensive Care Units (ICUs). The nursing team has a primordial role in the recognition of the initial signs and symptoms and it is believed that the correct and complete measurement of the vital signs can be a simple, low-cost and non-invasive tool to evaluate the predisposition to an outcome discharge or death in septic patients in ICU. Objective: To evaluate the relationship of the vital signs measured by the nursing team at the moment of the diagnosis of sepsis, with the clinical outcome and the MEWS and qSOFA scores. Methods: This is a study with an observational, analytical design that used data from secondary sources and the treatment of the data with a quantitative methodological approach. Results: The mean age of the patients was 56.4 years and the majority of the males, 53.4%. Cardiovascular diseases accounted for 43.1% of the existing comorbidities. The mean ICU length of hospital stay was 8.0 days and total hospital stay was 29.6 days, and the surviving patients remained longer hospitalized both in the hospital and in the ICU. The heart rate varied between 38 and 162 bpm and it was observed that patients who died had more tachycardia than the survivors. The outcome of death was more than 70% of the cases analyzed and after the application of the qSOFA and MEWS scores, no statistically significant association between them and the outcome (p = 0.215) was observed. Conclusion: Heart rate measurement at the time of diagnosis of sepsis can be used as an effective, fast, non-invasive and low cost tool to assist in the diagnosis and prediction of a higher risk of death in septic patients in ICU

A doença pneumocócica invasiva é um grande desafio global. Bacteremia está fortemente relacionada às condições clínicas de imunodepressão. Pacientes com câncer raramente são alvo de estudos clínicos. Neste estudo, nosso objetivo primário foi avaliar os fatores prognósticos em pacientes com câncer com bacteremia pneumocócica. Os objetivos secundários foram descrever os episódios de bacteremia e as características fenotípicas das cepas isoladas. O desenho foi uma coorte retrospectiva, que incluiu pacientes com câncer com mais de 18 anos de idade que tiveram bacteremia pneumocócica, de janeiro de 2009 a junho de 2015, no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo. Os critérios de infecção foram aqueles delineados pelo NHSN/CDC. Os desfechos avaliados foram mortalidade em 48h e em 10 dias, e sobrevida dos pacientes. As variáveis independentes analisadas foram: idade, sexo, etnia, ECOG, Karnofsky escore, SOFA, diagnóstico do câncer, presença de metástases, quimioterapia, radioterapia, neutropenia, uso prévio de antibióticos, internação hospitalar prévia, internação prévia em UTI, comorbidades (DPOC sistêmica, Hipertensão Arterial, Diabetes Mellitus e Insuficiência Cardíaca), tabagismo, vacinação antipneumocócica prévia, sítio de infecção, infecção polimicrobiana, suscetibilidade antimicrobiana, sorotipo e tratamento. A associação das características com os desfechos foi verificada por meio dos testes qui-quadrado, teste de razão de verossimilhança ou teste exato de Fisher. A análise multivariada foi realizada por regressão logística stepwise, incluindo todas as variáveis com P < 0,10. A sobrevida foi estimada de acordo com cada característica avaliada pela função de Kaplan-Meier, seguida de testes log-rank para comparar a sobrevida entre as categorias das variáveis qualitativas. As Razões de Risco (HR) foram calculadas com os respectivos intervalos de confiança de 95% usando regressão de Cox bivariada. Todas as variáveis que apresentaram nível de significância de 0,10 (p < 0,1) foram testadas no modelo múltiplo, e as variáveis do modelo final foram selecionadas pelo método stepwise com critério de seleção Backward com entrada e saída de 5%. Os testes foram realizados com nível de significância de 5%. Foram detectadas 165 bacteremias pneumocócicas no período do estudo em 161 pacientes oncológicos; destas, 4 episódios foram excluídos por se tratarem de recidivas. Assim, 161 episódios foram incluídos para análise descritiva e estatística. A casuística foi composta em sua maioria por homens (62,7%), com uma média de idade de 61,3 anos. A maioria da casuística foi composta por indivíduos com tumores sólidos (121/75,2%). Entre os tumores sólidos, os mais prevalentes foram os do trato gastrointestinal, seguido dos tumores de cabeça e pescoço e trato respiratório. Entre as neoplasias hematológicas (40/24,8%), as mais prevalentes foram mieloma múltiplo (20/50,0%), seguidos de linfomas não Hodgkin (14/35,0%). A mortalidade em 48h e em 10 dias foi, respectivamente, de 20,5% e 33,5%. Entre 120 cepas testadas, 61 (50,8%) corresponderam aos encontrados na vacina VCV13 e 89 (74,2%) na VPV23. As variáveis associadas a mortalidade em 48h, na análise multivariada, foram: SOFA (OR 1,37, p < 0,001) bacteremia polimicrobiana (OR 3,78, p0,018). Na análise multivariada para mortalidade em 10 dias, os fatores associados foram: febre 48h antes da bacteremia (OR 0,35, p0,026), neutropenia vigente (OR 4,01, p0,011), ECOG ¾ (OR 5,83, p0,001), SOFA (OR 1,41, P < 0,001 - um aumento unitário do SOFA resultou em um aumento de 59% na chance de mortalidade) e uso de quinolonas (OR 0,08, p0,023). Na sobrevida global, as variáveis relacionadas detectadas foram: presença de metástases (HR 1,97, p < 0,001), KARNOFSKY < 90 (HR 1,56, p0,021), SOFA (HR 1,27, p < 0,001), uso de anticorpos no último mês (HR 3,25, p0,026) e bacteremia polimicrobiana (HR 1,69, p0,046). Em conclusão, a bacteremia pneumocócica apresentou alta mortalidade em pacientes oncológicos, com prognóstico relacionado a fatores intrínsecos do hospedeiro e aos episódios de infecção, como o SOFA presente como preditor de mortalidade em 48h, 10 dias e piora da sobrevida global. A presença de bacteremia polimicrobiana associou-se a mortalidade em 48h e piorou a sobrevida. Presença de febre e uso de quinolonas foram fatores de proteção para a mortalidade em 10 dias; a presença de febre provavelmente encurtou o tempo entre o início da sepse e a demanda por serviços de saúde, com antibioticoterapia mais precoce. Não foi possível estimar o efeito protetor da vacinação antipneumocócica devido ao pequeno número de pacientes vacinados / Invasive pneumococcal disease is a major global challenge. Bacteremia is strongly related to the clinical conditions of immunodepression. Patients with cancer are rarely the target of clinical trials. In this study, our primary objective was to evaluate the prognostic factors in patients with pneumococcal bacteremia. The secondary objectives were to describe the episodes of bacteremia and the phenotypic characteristics of the isolated strains. The design was a retrospective cohort that included cancer patients over 18 years of age who had pneumococcal bacteremia from January 2009 to June 2015 at the \"Instituto do Câncer do Estado de São Paulo\". The criteria for infection were those outlined by the NHSN / CDC. The outcomes evaluated were mortality in 48h and 10 days and overall survival. The independent variables analyzed were: age, sex, ethnicity, ECOG, Karnofsky score, SOFA, diagnosis of cancer, presence of metastasis, chemotherapy, radiotherapy, neutropenia, previous use of antibiotics, previous hospital admission, previous ICU admission, comorbidities (systemic COPD, Hypertension, Diabetes mellitus and Congestive Heart Failure), smoking, previous antipneumococcal vaccination, site of infection, polymicrobial infection, antimicrobial susceptibility, serotype and treatment. The association of the characteristics with the outcomes was verified using chi-square tests, likelihood ratio test or Fisher\'s exact test. Multivariate analysis was performed by stepwise logistic regression, including all variables with P < 0.10. Survival was estimated according to each characteristic assessed by the Kaplan-Meier function, followed by log-rank tests to compare survival between categories of qualitative variables. The Hazard Ratios (HR) were calculated with the respective 95% confidence intervals using bivariate Cox regression. All variables that presented a significance level of 0.10 (p < 0.1) were tested in the multiple model, and the variables of the final model were selected by stepwise method with Backward selection criterion with input and output of 5%. The tests were performed with a significance level of 5%. We detected 165 pneumococcal bacteremias during the study period in 161 cancer patients; of these, 4 episodes were excluded because they were recurrences. Thus, 161 episodes were included for descriptive and statistical analysis. Our study consisted mostly of men (62.7%), with a mean age of 61.3 years. The majority of cases were individuals with solid tumors (121 / 75.2%). Among the solid tumors, the most prevalent tumors were those of the gastrointestinal tract, followed by tumors of the head and neck and respiratory tract. Among the hematological malignancies (40/24.8%), the most prevalent were multiple myeloma (20 / 50.0%), followed by non-Hodgkin\'s lymphomas (14 / 35.0%). Mortality in 48h and 10 days was, respectively, 20.5% and 33.5%. Among 120 strains tested, 61 (50.8%) corresponded to those found in the VCV13 vaccine and 89 (74.2%) in the VPV23. The variables associated with 48-h mortality in the multivariate analysis were: SOFA (OR 1.37, p < 0.001) and polymicrobial bacteremia (OR 3.78, p 0.018). In the multivariate analysis for 10-day mortality, the associated factors were: fever 48h before bacteremia (OR 0.35, p 0.026), current neutropenia (OR 4.01, p 0.011), ECOG ¾ (OR 5.83 , p 0.001), SOFA (OR 1.41, P < 0.001 - a unit increase of SOFA resulted in a 59% increase in chance of mortality) and use of quinolones (OR 0.08, p0.023). In the overall survival, the related variables detected were: presence of metastases (HR 1.97, p < 0.001), KARNOFSKY < 90 (HR 1.56, p0.021), SOFA (HR 1.27, p < 0.001), use of antibodies in the last month (HR 3.25, p0.026) and polymicrobial bacteremia (HR 1.69, p0.046). In conclusion, pneumococcal bacteremia presented high mortality in cancer patients, with a prognosis related to intrinsic host factors and infection episodes, such as SOFA present as a predictor of mortality in 48h, 10 days and worsening of overall survival. The presence of polymicrobial bacteremia was associated with 48-h mortality and worsened survival. Presence of fever and use of quinolones were protective factors for mortality in 10 days; the presence of fever probably shortened the time between the onset of sepsis and the demand for health services, with earlier antibiotic therapy. It was not possible to estimate the protective effect of anti-pneumococcal vaccination due to the small number of patients vaccinated

Introdução: o uso de drogas vasoativas para restaurar a pressão arterial em pacientes com choque séptico é frequentemente utilizada em medicina intensiva. No entanto, os agentes vasopressores podem acentuar a hipoperfusão esplâncnica durante o choque séptico facilitando a translocação bacteriana e endotoxemia. Neste estudo foram comparados os efeitos de diferentes drogas vasoativas na microcirculação intestinal e nos parâmetros de oxigenação tecidual independentemente de reposição volêmica, num modelo experimental de choque séptico. Métodos: Ratos Wistar Kyoto anestesiados com pentobarbital foram submetidos a choque endotoxêmico através da administração de 2mg/Kg IV de lipopolissacarídeo da Escherichia Coli. A pressão arterial média foi restaurada através da administração de diversas drogas vasoativa, incluindo adrenalina, noradrenalina, fenilefrina, dopamina, dobutamina e uma combinação de noradrenalina com dobutamina. A densidade capilar funcional (DCF) da camada muscular do intestino delgado foi avaliada através de microscopia intravital. Gasometria e concentração de lactato da veia mesentérica superior também foram analisadas. Resultados: A DCF diminui aproximadamente 25% a 60% após a administração intravenosa de adrenalina, noradrenalina e fenilefrina. A administração de dopamina, dobutamina e da associação de noradrenalina com dobutamina não reduziu significativamente a DCF intestinal. A concentração de lactato da veia mesentérica aumentou após a administração de fenilefrina e mostrou uma tendência de aumentar após o uso de adrenalina e noradrenalina enquanto não se observou aumento de lactato após o uso de dopamina, dobutamina e da associação entre noradrenalina e dobutamina. Conclusões: O estudo confirma a presença de uma dissociação entre alterações hemodinâmicas sistêmicas e alterações microcirculatórias num modelo experimental de choque séptico. Os resultados indicam que o uso de dopamina, dobutamina e da associação entre noradrenalina e dobutamina apresentam um efeito de proteção na microcirculação da camada muscular intestinal de ratos submetidos a choque endotoxêmico. / Background: The use of vasoactive drugs to restore arterial blood pressure in patients with septic shock remains a cornerstone of intensive care medicine. However, vasopressors can accentuate the hypoperfusion of the gut during septic shock, allowing bacterial translocation and endotoxemia. In this study, we compared the effects of different vasoactive drugs on intestinal microcirculation and tissue oxygenation, independent of the effects of fluid therapy, in a rat model of endotoxemic shock. Methods: Pentobarbital-anesthetized Wistar Kyoto rats were submitted to endotoxemic shock induced by Escherichia coli lipopolysaccharide (2 mg/kg IV). Arterial blood pressure was normalized by a continuous infusion of different vasoactive drugs, including epinephrine, norepinephrine, phenylephrine, dopamine, dobutamine, or a combination of dobutamine and norepinephrine. The functional capillary density (FCD) of the muscular layer of the small intestine was evaluated by intravital video-microscopy. Mesenteric venous blood gases and lactate concentrations were also analyzed. Results: FCD decreased by approximately 25% to 60% after the IV infusion of epinephrine, norepinephrine, and phenylephrine. Administration of dopamine, dobutamine, and the combination of dobutamine and norepinephrine did not induce significant alterations in gut FCD. In addition, the mesenteric venous lactate concentration increased in the presence of phenylephrine and showed a tendency to increase after the administration of epinephrine and norepinephrine, whereas there was no observable increase after the administration of dopamine, dobutamine, and the combination of dobutamine with norepinephrine. Conclusion: This study confirms dissociation of the systemic hemodynamic and microvascular alterations in an experimental model of septic shock. Moreover, the results indicate that the use of dopamine, dobutamine, and dobutamine in combination with norepinephrine yields a protective effect on the microcirculation of the intestinal muscular layer in endotoxemic rats.