L’hypertrophie du ventricule gauche (HVG) est un processus adaptif et compensatoire qui se développe conséquemment à l’hypertension artérielle pour s’opposer à l’élévation chronique de la pression artérielle. L’HVG est caractérisée par une hypertrophie des cardiomyocytes suite à l’augmentation de la synthèse d’ADN, une prolifération des fibroblastes, une augmentation du dépôt de collagène et une altération de la matrice extracellulaire (MEC). Ces changements génèrent des troubles de relaxation et mènent au dysfonctionnement diastolique, ce qui diminue la performance cardiaque. La suractivité du système nerveux sympathique (SNS) joue un rôle essentiel dans le développement de l’hypertension artérielle et de l’HVG à cause de la libération excessive des catécholamines et de leurs effets sur la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires et sur les différentes voies de signalisation hypertrophiques et prolifératives. Le traitement antihypertenseur avec de la moxonidine, un composé sympatholytique d’action centrale, permet une régression de l’HVG suite à une réduction soutenue de la synthèse d'ADN et d’une stimulation transitoire de la fragmentation de l'ADN qui se produit au début du traitement. En raison de l’interaction entre l’HVG, les cytokines inflammatoires, le SNS et leurs effets sur les protéines de signalisation hypertrophiques, l’objectif de cette étude est de détecter dans un modèle animal d’hypertension artérielle et d’HVG, les différentes voies de signalisation associées à la régression de l’HVG et à la performance cardiaque. Des rats spontanément hypertendus (SHR, 12 semaines) ont reçu de la moxonidine à 0, 100 et 400 µg/kg/h, pour une période de 1 et 4 semaines, via des mini-pompes osmotiques implantées d’une façon sous-cutanée. Après 4 semaines de traitement, la performance cardiaque a été mesurée par écho-doppler. Les rats ont ensuite été euthanasiés, le sang a été recueilli pour mesurer les concentrations des cytokines plasmatiques et les cœurs ont été prélevés pour la détermination histologique du dépôt de collagène et de l'expression des protéines de signalisation dans le ventricule gauche. Le traitement de 4 semaines n’a eu aucun effet sur les paramètres systoliques mais a permis d’améliorer les paramètres diastoliques ainsi que la performance cardiaque globale. Par rapport au véhicule, la moxonidine (400 µg/kg/h) a permis d’augmenter transitoirement la concentration plasmatique de l’IL-1β après une semaine et de réduire la masse ventriculaire gauche. De même, on a observé une diminution du dépôt de collagène et des concentrations plasmatiques des cytokines IL-6 et TNF-α, ainsi qu’une diminution de la phosphorylation de p38 et d’Akt dans le ventricule gauche après 1 et 4 semaines de traitement, et cela avec une réduction de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Fait intéressant, les effets anti-hypertrophiques, anti-fibrotiques et anti-inflammatoires de la moxonidine ont pu être observés avec la dose sous-hypotensive (100 µg/kg/h). Ces résultats suggèrent des effets cardiovasculaires bénéfiques de la moxonidine associés à une amélioration de la performance cardiaque, une régulation de l'inflammation en diminuant les niveaux plasmatiques des cytokines pro-inflammatoires ainsi qu’en inhibant la MAPK p38 et Akt, et nous permettent de suggérer que, outre l'inhibition du SNS, moxonidine peut agir sur des sites périphériques. / Left ventricular hypertrophy (LVH) is an adaptive and compensatory process that develops in hypertension to oppose the chronic elevation of blood pressure. LVH is characterized by hypertrophy of cardiomyocytes following the increase in DNA synthesis, proliferation of fibroblasts, increased collagen deposition and alteration of the extracellular matrix (ECM). These changes generate relaxation and diastolic dysfunction which reduced cardiac performance. The overactivity of the sympathetic nervous system plays an essential role in the development of hypertension and left ventricular hypertrophy pathogenesis due to the excessive release of catecholamines and norepinephrine spillover and their effects on the secretion of pro-inflammatory cytokines and hypertrophic signaling pathways. Antihypertensive treatment with moxonidine, a centrally acting sympatholytic imidazoline compound, results in prevention of left ventricular hypertrophy, resulting from a sustained reduction of DNA synthesis and transient stimulation of DNA fragmentation that occur early after treatment. Due to the interaction between LVH, inflammatory cytokines, the SNS and their effects on hypertrophic signaling proteins, the objective of this study is to detect in an animal model of hypertension and LVH, the different signaling pathways associated with regression of LVH and cardiac performance. Spontaneously hypertensive rats (SHR, 12 weeks old) received moxonidine at 0, 100 and 400 µg/kg/h, for 1 and 4 weeks, via subcutaneously implanted osmotic minipumps. After 4 weeks of treatment, cardiac performance was measured by echo-Doppler. Then the rats were euthanized, blood was collected for measurement of plasma cytokines and hearts for histologic determination of collagen deposition and for measurement of left ventricular expression of downstream signaling proteins. Treatment for 4 weeks had no effect on systolic parameters but improved diastolic parameters and global cardiac performance. Compared to vehicle, moxonidine (400 µg/kg/h) transiently increased plasma IL-1β after 1 week and reduced left ventricular mass. Similarly, there was a decrease in collagen deposition and plasma concentrations of IL-6 and TNF-α, and decreased phosphorylation of p38 and Akt in the left ventricle after 1 and 4 weeks treatment, in association with reduced blood pressure and heart rate. Interestingly, the anti-hypertrophic, anti-fibrotic, and anti-inflammatory effects of moxonidine were observed with a sub-hypotensive dose (100µg/kg/h). These results suggest the beneficial cardiovascular effects of moxonidine associated with improved cardiac performance, regulation of inflammation by decreasing pro-inflammatory plasma levels, inhibition of p38 MAPK and Akt, and allow us to suggest that besides inhibiting the SNS, moxonidine may act on peripheral sites.

Thesis (M.S.)--Uniformed Services University of the Health Sciences, 2005. / Typescript (photocopy).

Introdução. A progressão da síndrome metabólica (SMet) para a doença cardiovascular é complexa, multifatorial e pode estar associada, em parte, com a hiperativação simpática e com a diminuição da sensibilidade barorreflexa (SBR), mecanismos fortemente associados à hipertensão arterial (HAS). Adicionalmente, na hipertensão a resposta da pressão arterial (PA) durante o teste de esforço cardiopulmonar máximo (TECP) e na pressão arterial de 24h (MAPA) está prejudicada. Não é conhecido se pacientes com SMet mas sem hipertensão, apresentam estes prejuízos. Hipóteses. Pacientes com SMet com nível normal de PA clínica apresentam:(1) Resposta aumentada da PA pico e da PA de recuperação em resposta ao exercício máximo; (2) Prejuízo na PA de 24 horas Além disso, analisamos se estas alterações se correlacionam com a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) e com a SBR. Métodos. Foram selecionados 72 pacientes recém-diagnosticados com SMet (ATP III), alocados em 3 grupos conforme a classificação da PA (segundo as Diretrizes 2013 ESH/ESC):, SMet hipertensos (HT, n=16, 51±9 anos, 33±4 kg/m2), SMet pré-hipertensos (PHT, n=29, 47±10 anos, 31±3 kg/m2) e SMet normotensos (NT, n=27, 46±7 anos, 32±4 kg/m2). Um grupo controle (C, n=19, 48±2 anos, 25±2 kg/m2) pareado por gênero e idade foi envolvido no estudo. Foram avaliados: a ANSM (microneurografia); a SBR (análise das flutuações espontâneas da PA sistólica e FC) para aumentos (SBR+) e diminuições da PA (SBR-); medidas auscultatórias da PA no pré-teste, pico, 1°, 2° e 4° min de recuperação (TECP); e PAS e PAD de 24 horas, vigília, sono e despertar (MAPA de 24h). O estudo foi dividido em duas partes: Parte 1 - todos os grupos com SMet (HT, PHT e NT) e C foram estudados; e Parte 2 - somente o grupo SMet NT foi comparado ao C. Resultados - Parte 1. Os grupos SMet (HT, PHT e NT) foram semelhantes entre si e apresentaram prejuízo quando comparado ao grupo C nas características físicas, na capacidade física e nos fatores de risco da SMet. Na PAS pico atingida no TECP, o grupo SMet HT apresentou valores superiores quando comparado com SMet PHT, NT, e C (217±23 vs. 202±22; 195±17; 177±24 mmHg; respectivamente; P=0,03). Apresentaram resposta da PAS exagerada (PAS >190 mmHg para mulheres e > 210 mmHg para homens) 81% no grupo HT, 55% no PHT, 37% no NT e 21% no C. Na MAPA, SMet HT apresentou maior PA de 24h que os outros 3 grupos. (P < 0,001). A ANSM foi maior nos grupos SMet HT, PHT e NT quando comparados ao C (33±7; 30±7; 29±6; vs. 18±1 disparos/min, respectivamente, P < 0,001). Somente o grupo SMet HT apresentou menor SBR+ quando comparado ao grupo C (6±3; 8±3; 9±3; vs. 11±5 mmHg/ms; P=0,002). Os grupos SMet HT e PHT apresentaram menor SBR-, enquanto SMet NT foi semelhante ao C (7±2; 9±4; 10±3; vs. 12±5 mmHg/ms; P < 0,05). Houve correlação entre a SBR- e a PAS pico (r=-0,32, P=0,04) com todos os sujeitos dos grupos da SMet e C. Resultados Parte 2. Exceto na PAS no 4º min de recuperação, o grupo SMet NT apresentou maior PAS e PAD comparado ao C em todos os momentos do TECP. O comportamento da PAS e PAD pela área sob a curva (ASC) total foi maior no SMet NT comparado ao C. Na MAPA de 24h, SMet NT apresentou menor PAD no sono que C. Além disso, SMet NT apresentou menor SBR+ e SBR- e maior ANSM comparado ao C. Interessantemente, no subgrupo de pacientes com SMet NT (n=10, 37%) que apresentou PAS pico exagerada a SBR- se correlacionou fortemente com a PAS pico (r=-0,70, P=0,02) e com a PAS no 1º min de recuperação (r=-0,73, P=0,04). Conclusão: Pacientes com SMet, mesmo normotensos, já apresentam resposta exacerbada da PAS e da PAD durante o TECP, dos quais 40% com PAS pico exagerada. A disfunção autonômica pode explicar, pelo menos em parte, esta reposta exacerbada / Introduction. The progression of the metabolic syndrome (MetS) to cardiovascular disease is complex, multifactorial and may be associated in part with sympathetic hyperactivation and reduced baroreflex sensitivity (BRS), mechanisms strongly associated with arterial hypertension (AH). Additionally, in hypertension, the BP response during the maximal cardiopulmonary exercise test (CPET) and 24h BP (ABPM) is impaired. It is not known whether patients with MetS but without hypertension present those damages. Hypotheses. Patients with MetS with normal clinical BP level present: (1) Increased response of peak BP and recovery BP in response to maximal exercise; (2) Impaired 24 hour BP. In addition, we analyzed if those changes are associated with muscle sympathetic nerve activity (MSNA) and BRS. Methods. We selected 72 newly diagnosed patients with MetS (ATP III), subdivided in 3 groups according to the BP classification (according to the ESH/ESC Guidelines): hypertensive MetS (HT, n=16, 51±9 years, 33±4 kg/m2), pre-hypertensive MetS (PHT, n=29, 47± 10 years, 31±3 kg/m2) and normotensive MetS (NT, n= 27, 46±7 years, 32±4 kg/m2). A control group (C, n=19, 48±2 years, 25±2 kg/m2) paired by gender and age was involved in the study. The following were evaluated: the MSNA (microneurography); BRS (analysis of spontaneous fluctuations of systolic BP and HR) for increases to BP (SBR+) and for decreases to BP (SBR-); BP auscultatory measurements in the pre-test, peak, 1st, 2nd and 4th min of recovery (CPET); and SBP and DBP of 24 hours, wakefulness, sleep and awakening (24-hour ABPM). The study was divided into two parts: Part 1. All groups with MetS (HT, PHT and NT) were studied; and C group. Part 2. Only the NT MetS group was compared to the C. Results Part 1. The MetS groups (HT, PHT and NT) were similar and were impaired compared to group C in physical characteristics, physical capacity and risk factors of MetS. In the peak SBP reached at CPET, HT MetS group presented higher values when compared to PHT and NT MetS groups and C (217±23 vs. 202±22, 195±17, 177±-24 mmHg, respectively, P=0.03). There was an exaggerated SBP response (SBP > 190 mmHg for women and > 210 mmHg for men) in 81% of the HT group, 55% of the PHT, 37% of the NT and 21% of the C group. In the ABPM, HT MetS had a higher 24-hour BP than the other 3 groups (P < 0.001). The MSNA was higher in HT, PHT and NT MetS groups when compared to C (33±7, 30±7, 29±6, vs. 18±1 burst/min, respectively, P < 0.001). Only the HT MetS group showed lower SBR+ compared to C (6±3, 8±3, 9±3, vs. 11±5 mmHg/ms, P=0.002). The HT and PHT MetS groups presented lower SBR-, while NT MetS was similar to C (7±2; 9 ±4; 10±3, vs. 12±5 mmHg/ms; P < 0.05). There was a correlation between SBR- and peak SBP (r= -0.32, P=0.04) with all subjects from the MetS and C groups. Results Part 2. Except for SBP in the 4th min of recovery, NT MetS presented higher SBP and DBP compared to C at all moments of the CPET. The SBP and DBP responses by AUC analysis were higher in NT MetS compared to C. In 24h ABPM, NT MetS presented lower DBP in the sleep than in C. In addition, NT MetS presented decreased SBR+ and SBR- and increased MSNA compared with C. Interestingly, in the NT MetS subgroup of patients (n=10, 37%) who showed an exaggerated peak SBP, showed a negative correlation between BRS- and peak SBP (r=-.70; P=0.01) and SBP at 1st minute of recovery (r=.73; P=0.04). Conclusion. Patients with MetS, even normotensive, already present an exacerbated SBP and DBP response during CPET, of which 40% with exaggerated peak SBP. Autonomic dysfunction may explain, at least in part, this exacerbated response

INTRODUÇÃO: Pacientes com insuficiência mitral crônica apresentam aumento da atividade simpática mesmo quando assintomáticos. Contudo, pouco se sabe sobre o efeito de drogas beta bloqueadoras ou de um programa de treinamento físico supervisionado como moduladores desta atividade simpática durante a evolução da doença. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do carvedilol e de um programa de treinamento físico aeróbico regular sobre a evolução da insuficiência mitral crônica num modelo da doença em cães. Além disso, objetivou-se analisar as principais variáveis que atuam como preditoras de óbito. MÉTODOS: Foram selecionados 10 cães hígidos para padronização dos parâmetros normais. Outros 36 cães com diagnóstico de insuficiência mitral crônica foram divididos em 3 subgrupos (I, II e III). Do início do estudo (T0) até os 6 meses (T2), todos receberam tratamento clínico convencional (benazepril e digoxina, codeína, diurético quando necessário), sendo que no II (n=10) e III (n=13) associou-se o carvedilol durante todo o período, e no I (n=13) e II, após os 3 meses iniciais (T1), associou-se o treinamento físico supervisionado. As principais variáveis clínicas (número de intercorrências, peso, qualidade de vida avaliada pelo questionário FETCH, freqüência e ritmo cardíacos, classe funcional de insuficiência cardíaca e pressão arterial sistólica e diastólica); laboratoriais (norepinefrina, troponina I, sódio, uréia e creatinina) e ecodopplercardiográficas foram avaliadas. RESULTADOS: Não houve diferença de sobrevida entre os 3 subgrupos. Em relação às variáveis clínicas, observou-se melhora da qualidade de vida (FETCH) nos três subgrupos: I (T0= 5,56±4,67 vs T2=2,67±3,12; p<0,05), II (T0= 11,29±5,12 vs T2= 3± 3,32; p,0,05); III (T0= 15,50±9,94 vs T1=5 ±3,21 e T0 vs T2=4,25± 2,82; p<0,05). Quanto à freqüência cardíaca (em bpm) observaram-se diferenças (p=0,023) nos subgrupos: I (T0=139,44±22,97 vs T2=126,67±12,25), II (T0=128,57±31,32 vs T2=117,14± 25,63) e III (T0=142,50±53,39 vs T2=117,75±28,92). As demais variáveis clínicas, laboratoriais e ecodopplercardiográficas não apresentaram alterações. O grupo de animais que vieram a óbito apresentaram valores maiores para algumas variáveis em relação ao grupo não óbito, a saber: FETCH (23,67±9,66 vs 10,54±7,93; p<0,001), norepinefrina (684±378,12 vs 456,54±439,16 pg/ml; p=0,018) , troponina I (0,37 ±0,39 vs 0,09±0,14 ng/ml; p=0,007), freqüência cardíaca (158,33 ±22,5 vs 137,29 ±36,62 bpm; p=0,041), diâmetro diastólico (4,06±1,26 vs 3,06±0,78 cm; p=0,024) e sistólico (2,19± 0,84 vs 1,60±0,51 cm; p= 0,041) ventricular esquerdo e relação do diâmetro atrial esquerdo pela raiz da aorta (2,04± 0,39 vs 1,52±0,25; p<0,001) , além de ser composto majoritariamente por machos, em classe funcional III-IV e com ritmo cardíaco simpático. Foram selecionadas como preditores de óbito as variáveis: relação do diâmetro atrial esquerdo pela raiz da aorta, FETCH e ritmo cardíaco simpático. CONCLUSÕES: A associação do carvedilol e do programa de treinamento físico supervisionado ao tratamento convencional promoveu melhora da qualidade de vida e diminuição da FC mas não melhorou a sobrevida dos cães avaliados. As variáveis selecionadas como preditores de óbito foram: relação do diâmetro atrial esquerdo pela raiz da aorta, FETCH e ritmo cardíaco simpático. / INTRODUCTION: Sympathetic activation is present in patients having chronic mitral valve regurgitation even in asymptomatic ones. However, the effect of beta- blockers and a physical training program to modulate this sympathetic activation during this valve disease is unknown. The objective of this study has been to evaluate the effect of carvedilol and a physical aerobic training in the development of chronic mitral valve regurgitation in an experimental model of the disease in dogs. Moreover, the objective sought for some death predict variables in these dogs. METHODS: 10 healthy dogs were selected to evaluate the normal parameters. The other 36 chronic valve mitral regurgitation dogs were divided into 3 sub-groups (I, II e III). From the beginning of the study (T0) to 6 months (T2) all of them received the conventional treatment (Benazepril and Digoxine, codeine, diuretic when necessary). In the sub-group II (n=10) and III (n=13) the carvedilol was added to the treatment during all the study. In the sub-group I (n=13) and II, after the first 3 months (T1) the physical supervised training was added. The main clinical variables (number of interoccurrences, body weight, quality of life estimated by FETCH questionnaire, heart rate, cardiac rhythm, functional classification of heart failure, systolic and diastolic blood pressure), laboratory variables (norepinephrine, troponin I, sodium, urea, creatinine) and echodopplercardiographic variables were evaluated. RESULTS: The analyzes of the clinic variables showed an improvement in the quality of life (FETCH) in all the sub-groups: (T0= 5,56±4,67 vs T2=2,67±3,12; p<0,05), II (T0= 11,29±5,12 vs T2= 3± 3,32; p,0,05); III (T0= 15,50±9,94 vs T1=5 ±3,21 e T0 vs T2=4,25± 2,82; p<0,05). The heart rate (beats/min) results showed differences (p=0,023) in the sub-groups I (T0=139,44±22,97 vs T2=126,67±12,25), II (T0=128,57±31,32 vs T2=117,14± 25,63) and III (T0=142,50±53,39 vs T2=117,75±28,92). However, the other clinic, laboratory and echodopplercardiographic variables did not show any differences. The group of animals that died in comparison with the survivor group showed high values in some variables, as follows: FETCH (23,67±9,66 vs 10,54±7,93; p<0,001), norepinephrine (684±378,12 vs 456,54±439,16 pg/ml; p=0,018) , troponin I (0,37 ±0,39 vs 0,09±0,14 ng/ml; p=0,007), heart rate (158,33 ±22,5 vs 137,29 ±36,62 beats/min; p=0,041), diastolic left ventricular dimension (4,06±1,26 vs 3,06±0,78 cm; p=0,024), systolic left ventricular dimension (2,19± 0,84 vs 1,60±0,51 cm; p= 0,041) and left atrium to aortic root ratio (2,04± 0,39 vs 1,52±0,25; p<0,001). The death group in its majority comprehended male dogs in functional classification III-IV having sympathetic cardiac rhythm. The selected death predict variables were: left atrium to aortic root ratio, FETCH and sympathetic cardiac rhythm. CONCLUSION: The association of carvedilol as well as supervised physical training with the conventional treatment in dogs having chronic mitral valve regurgitation provided the improvement in quality of life but not in survival time and a decrease in the heart rate. The selected death predict variables were: left atrium to aortic root ratio, FETCH and sympathetic cardiac rhythm.

INTRODUÇÃO: O transtorno depressivo maior (TDM) está associado à doença cardiovascular (DCV), possivelmente por alterações no sistema nervoso autônomo (SNA), dentre outros mecanismos. Um dos marcadores de atividade do SNA mais estudados na literatura é a variabilidade de frequência cardíaca (VFC), um índice de variação entre batimentos cardíacos. VFC elevada é sinal de um SNA saudável, enquanto VFC diminuída reflete inflexibilidade autonômica. Alguns estudos têm relatado uma relação entre o TDM e VFC reduzida, enquanto outros não confirmaram esses achados. Além de fatores de confusão, uma possível explicação para esta inconsistência é a complexidade da síndrome depressiva, composta por sintomas de vários domínios. Logo, alguns sintomas podem estar associados com VFC reduzida, enquanto outros portam nenhuma associação. Consequentemente, quando todos os sintomas são avaliados simultaneamente, as associações de sintomas depressivos específicos com VFC não seriam identificadas. Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre VFC e componentes de sintomas depressivos a partir de dados de estudo previamente realizado na Universidade de São Paulo, entre 2010 e 2011. MÉTODOS: Neste estudo, foram analisados dados de 120 pacientes com TDM, com baixo risco de DCV, coletados na avaliação basal de um ensaio clínico duplo-cego e randomizado, avaliando o uso da estimulação transcraniana por corrente contínua versus cloridrato de sertralina para tratar o TDM. Para avaliação da gravidade do TDM, foram utilizadas a Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D-17), a Escala de Depressão de MontgomeryÅsberg (MADRS) e o Inventário de Depressão de Beck-IA (BDI-IA). Os componentes de sintomas depressivos foram extraídos de cada escala através de análise de componentes principais. Para avaliar a VFC, foram utilizados 4 parâmetros: a raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre intervalos R-R normais adjacentes (RMSSD, ou root mean square of successive differences), alta frequência (HF, ou high frequency), baixa frequência (LF, ou low frequency) e baixa frequência/alta frequência (LF/HF, ou low frequency/high frequency), computados a partir de segmento de eletrocardiograma de 15 minutos de duração, em repouso. Para investigar a associação dos 4 parâmetros de VFC com os componentes de sintomas depressivos de cada escala, construíram-se equações de regressão linear múltipla, incluindo em cada equação um parâmetro de VFC como variável dependente e os componentes de sintomas depressivos das três escalas como variáveis independentes. O modelo foi ajustado para idade e gênero. Utilizouse o procedimento stepwise backward para atingir o modelo final, mantendo-se variáveis com p < 0,10. RESULTADOS: Baseando-se em análise de scree plot, foram extraídos 6 componentes da HAM-D-17, 2 da MADRS e 3 da BDI-IA. Após controle para idade e gênero, a análise por regressão linear múltipla revelou que o componente 4 da HAM-D-17 (humor depressivo, sentimentos de culpa, suicídio e trabalho e atividades) foi preditor de LF/HF e o componente 2 da MADRS (dificuldades de concentração, lassidão, incapacidade para sentir e pensamentos pessimistas) foi preditor de LF. CONCLUSÕES: Os resultados deste estudo corroboram a hipótese que a presença de certos componentes de sintomas depressivos, mas não todos, estão associados com mudanças na VFC. Não houve correção de significância estatística para múltiplas comparações, devendo este estudo ser considerado de natureza exploratória / INTRODUCTION: Major depressive disorder (MDD) is associated with cardiovascular disease (CVD), possibly due to impairments in the autonomic nervous system (ANS), among other mechanisms. One of the most studied markers of ANS activity is heart rate variability (HRV), an index of beat-to-beat variations in heart rate. High HRV is an indicator of a healthy ANS, while low HRV denotes autonomic inflexibility. Some studies have reported a relationship between MDD and low HRV, while others have not confirmed such findings. A possible explanation for this inconsistency is the complexity of the depressive syndrome, which is composed by symptoms from various domains. Therefore, some symptoms might be associated with low HRV, while others bear no association. Consequently, when all symptoms are evaluated simultaneously, the association of HRV with specific depressive symptoms might go unnoticed. This study aimed to investigate the relationship between HRV and components of depressive symptoms, using data of a previous study done in the University of São Paulo, between 2010 and 2011. METHODS: In this study, data from 120 patients with MDD and low risk for CVD was assessed at the baseline of a randomized, controlled clinical trial, performed to evaluate the use of transcranial direct current stimulation versus sertraline chloridrate in in the treatment of MDD. The Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17), the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) and the Beck Depression Inventory-IA (BDI-IA) were used to assess depressive symptoms. The components of depressive symptoms were extracted from each scale by principal component analysis. For the evaluation of HRV, the following 4 parameters were used: root mean square of the successive differences (RMSSD), high frequency (HF), low frequency (LF), and low frequency/high frequency (LF/HF). These parameters were computed through a 15-minute electrocardiogram at rest. For the investigation of the association between the 4 HRV parameters and the components of depressive symptoms of each scale, multiple linear regression equations were built, including in each equation a parameter of HRV as the dependent variable and the components of depressive symptoms from the three scales as the independent variables. The model was adjusted for age and gender. A stepwise backward procedure was used to attain the final model, and only variables with p < 0.10 were kept. RESULTS: Based on scree plot analyses, HAM-D-17 yielded 6 components, MADRS 2 components and BDI-IA, 3 components. After adjusting for age and gender, multiple linear regression analyses revealed that LF/HF was predicted by HAM-D-17 Component 4 (depressed mood, feelings of guilt, suicidal thoughts and work and activities) and LF was predicted by MADRS Component 2 (concentration difficulties, lassitude, inability to feel and pessimistic thoughts). CONCLUSIONS: The results of this study support the hypothesis that certain components of depressive symptoms, and not all of them, are associated with a change in HRV. There was no correction of statistical significance for multiple comparisons, and this study should be considered of exploratory nature

O aumento do consumo de frutose nas últimas décadas está intimamente associado à maior incidência de obesidade e síndrome metabólica e co-morbidades associadas , como , a dislipidemia, a disautonomia e o diabetes. No entanto, a literatura não apresenta caracterização temporal dos eventos que ocorrem até o estabelecimento das doenças. Com base nisso, este trabalho tem como objetivo avaliar as alterações temporais autônomicas e metabólicas em modelo de síndrome metabólica induzida por sobrecarga de frutose, com ênfase no papel do barorreflexo, aqui testado pelo uso da desnervação sinoaórtica. Adicionalmente, pretende-se identificar neste modelo, se as alterações autonômicas precedem ou se seguem às alterações metabólicas. Foram utilizados quatro grupos experimentais (ratos), seguidos por 90 dias: controle (C), tratados com frutose (F), controle desnervado (D) e desnervados tratados com frutose (DF). A sobrecarga de frutose foi feita através de solução em água de beber (10%). A avaliação dos parâmetros cardiovasculares ocorreu pelo registro da pressão arterial via radiotelemetria durante 13 semanas. A frutose foi capaz de promover desenvolvimento de síndrome metabólica, causando aumento da pressão arterial, glicemia de jejum, gordura abdominal e do perfil lipídico em média a partir da sétima semana de tratamento. As alterações autonômicas, principalmente aumento da modulação cardíaca e periférica simpática, ocorreram já na segunda semana de protocolo. Este grupo apresentou ainda alterações de função renal e inflamação. O barorreflexo parece participar das alterações induzidas pela frutose durante o desenvolvimento da síndrome metabólica, uma vez que sua ausência determina mudanças em vários dos parâmetros metabólicos além dos hemodinâmicos já esperados. Adicionalmente, no grupo frutose, o prejuízo funcional do controle reflexo da circulação se estabelece mais tardiamente. Com base em nossos resultados podemos concluir que as alterações no controle autonômico são anteriores e provavelmente contribuem para as alterações metabólicas causadas pelo consumo excessivo de frutose / The increased consumption of fructose in recent decades is closely associated with the higher incidence of obesity, metabolic syndrome and associated comorbidities, such as Dyslipidemia, Dysautonomia, and diabetes. However, the literature does not present temporal characterization of the events that occur until the establishment of the diseases. On this basis, this work aims to evaluate the temporal autonomic and metabolic changes in metabolic syndrome model induced by fructose overload, with emphasis on the role of the baroreflex, here tested using sinoaortic denervation. Additionally, we intend to identify in this model, if autonomic changes precede or follow the metabolic changes. Four experimental groups were used (rats), followed by 90 days: control (C), treated with fructose (F), sinoaortic denervated (D) and denervated treated with fructose (DF). Fructose overload was performed using drinking water solution (10%). Blood pressure recording was performed via radio telemetry for 13 weeks. Fructose was able to promote development of metabolic syndrome, causing blood pressure, fasting blood glucose and abdominal fat increase and changing lipid profile (from the seventh week to thirteenth week of treatment). Autonomic changes, characterized by increased cardiac and peripheral sympathetic modulation, occurred in the second week of Protocol. Fructose group presented changes of renal function and inflammation. The baroreflex seems to participate in the changes induced by fructose during the development of the metabolic syndrome, since his absence determines changes in various metabolic parameters in addition to the expected hemodynamic. Additionally, fructose treatment induced late functional impairment of blood pressure reflex control. Based on our results we can conclude that the changes in autonomic control precede and probably contribute to the metabolic changes induced by the excessive consumption of fructose

Introdução. A síndrome metabólica (SMet) diminue a capacidade funcional (VO2pico). A apneia obstrutiva do sono (AOS), uma comorbidade frequentemente encontrado nos pacientes com SMet, causa um aumento adicional na atividade nervosa simpática. Testamos as hipóteses que: 1) A sobreposição da SMet e AOS prejudica o VO2pico e as respostas hemodinâmicas, metabólicas e ventilatória durante o teste de esforço cardiopulmonar máximo (TECP); e 2) A hiperativação simpática está envolvida no prejuízo dessas respostas. Métodos. Foram estudados 60 pacientes recém diagnosticados com SMet segundo o ATP-III, sedentários, não medicados, divididos em 2 grupos pelo corte do indíce de apneia-hipopneia (IAH) >= 15 eventos/h: SMet+AOS (49±1,7 anos, n=30), e SMet-AOS (46±1,4 anos, n=30). Um grupo controle saudável pareado por idade foi arrolado (C, 46±1,7 anos, n=16). O IAH foi avaliado pela polissonografia noturna e a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) pela microneurografia. No TECP foram avaliados: VO2pico, FC reserva (FCpico-FCrepouso), atenuação da FC na recuperação (deltaFCrec =FCpico-FC no 1º, 2º, 4º e 6º min), comportamento da pressão arterial (PA), duplo produto (PASxFC), ventilação (VE), pulso de oxigênio (VO2/FC), equivalente ventilatório de oxigênio (VE/VO2) e equivalente ventilatório de gás carbônico (VE/VCO2). Resultados. SMet+AOS e SMet-AOS foram semelhantes nas características físicas e nos fatores de risco da SMet. Ambos os grupos com SMet apresentaram maior ANSM comparados com C, sendo que esses níveis foram maiores no SMet+AOS do que no SMet-AOS. O TECP não revelou diferenças nas variáveis ventilatórias e metabólicas entre os grupos. Entretanto, ambos os grupos com SMet apresentaram maiores valores de FCrep e de PAS e PAD (no repouso, durante o exercício, no pico e na recuperação), assim como menor VO2pico e pulso de O2pico, comparados ao C. Ambos os grupos com SMet apresentaram diminuição da FC reserva comparados com C, sendo menor no SMet+AOS comparado com SMet-AOS. SMet+AOS apresentou prejuízo no ?FCrec no 1º (16±2, 18±1 e 24±2 bpm impulsos/min, interação P=0,008), 2º (26±2, 32±2 e 40±3 bpm impulsos/min, interação P < 0,001), 4º (40±2, 50±2 e 61±3 bpm, interação P < 0.001) e 6º min (48±3, 58±2 e 65±3 impulsos/min, interação P < 0,001), enquanto SMet-AOS apresentou prejuízo no ?FCrec no 2º e 4º min comparado com C. Além disso, SMet+AOS apresentou menores valores de deltaFCrec 4º e 6º min comparado ao SMet-AOS. Análises adicionais mostraram uma correlação entre a ANSM e a FCrep (R=-0,37; P < 0,001) e entre a ANSM e o deltaFCrec no 1º (R=-0,35; P=0,004), 2º (R=-0,42; P < 0,001), 4º (R=-0,47; P < 0,001) e 6ºmin (R=-0,35; P=0,006). Conclusão. A sobreposição da AOS diminue o VO2pico e potencializa o prejuízo nas respostas hemodinâmicas durante o exercício e em pacientes com SMet, o que parece ser explicado, pelo menos em parte, pela hiperativação simpática. Portanto, a AOS é uma comorbidade que pode piorar o prognóstico de pacientes com SMet / Introduction. Metabolic syndrome (MetS) decreases functional capacity (peakVO2). Obstructive sleep apnea (OSA), a comorbidity often found in patients with MetS, leads to an additional increase in the sympathetic nerve activity. We tested the hypotheses that: 1) The overlap of MetS and OSA impairs peakVO2 and hemodynamic, metabolic and ventilatory responses during maximal cardiopulmonary exercise testing (CPET); and 2) Sympathetic hyperactivation is involved in this impairment. Methods. We studied 60 newly diagnosed MetS outpatients (ATP III), sedentary, untreated, divided in 2 groups by the cut off the apnea-hypopnea index of (AHI) >= 15 events/h: MetS+OSA (49±1.7yr, n=30), and MetS-OSA (46±1.4yr, n=30). A healthy age-matched control group was also enrolled (C, 46±1.7yr, n=16). The AHI was evaluated by polysomnography and muscle sympathetic nerve activity (MSNA) by microneurography. The variables evaluated from CEPT were: peakVO2, HR reserve (peakHR-restHR), attenuation of HR recovery (deltaHRR=peakHR-HR at 1st, 2nd, 4th and 6th min), blood pressure response (BP), double product (SBPxHR), ventilation (VE), O2 pulse (VO2/HR), ventilatory equivalent ratio for oxygen (VE/VO2) and ventilatory equivalent ratio for carbon dioxide (VE/VCO2). Results. MetS+OSA and MetS-OSA were similar in physical characteristics and risk factors of MetS. Both groups with MetS had higher MSNA compared with C, and these levels were higher in the MetS+OSA compared to MetS-AOS. No differences among groups were found in the CPET on ventilatory and metabolic variables. However, both groups with MetS showed higher restHR, SBP and DBP (at rest, during exercise and at recovery) and lower peakVO2 and peak O2 pulse compared to C. Both MetS groups had lower HR reserve compared with C, with lower levels on MetS+OSA compared with MetS-OSA. MetS+OSA had lower deltaHRR at 1st (16±2, 18±1 and 24±2 bpm, interaction P=0.008), 2nd (26±2, 32±2 and 40±3 bpm, interaction P < 0.001), 4th (40±2, 50±2 and 61±3 bpm, interaction P < 0.001) and 6th min (48±3, 58±2 e 65±3 bpm, interaction P < 0.02), whereas MetS-OSA had lower deltaHRR at 2nd and 4th compared to C. In addition, MetS+OSA had lower deltaHRR at 4th and 6th min compared to MetS-AOS. Further analysis showed association between MSNA with restHR (R=-0,37; P < 0,001) and between MSNA and deltaHRR at 1st (R=-0.35; P=0.004), 2nd (R=-0.42; P < 0.001) 4th (R=-0,47; P < 0,001) and 6thmin (R=-0,35; P=0,006). Conclusion. The overlap of OSA decreases peakVO2 and potentiates the impairement over hemodynamic responses during exercise in patients with MetS, which may be explained, at least in part, by sympathetic hyperactivation. Therefore, OSA is a comorbidity that could worsen the prognosis in MetS patients

Le système endocannabinoïde (SEC) a récemment émergé comme un important modulateurde la prise alimentaire et de la balance énergétique. Les récepteurs cannabinoïdes de type 1(récepteurs CB1) et ses ligands endogènes, le 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG) et l’anandamide(AEA), sont largement présents au sein du cerveau ainsi qu’au niveau des organespériphériques impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique, tels que le foie, letissu adipeux, les muscles squelettiques, le pancréas et le tractus gastro-intestinal. Lastimulation pharmacologique des récepteurs CB1 conduit généralement à une augmentation dela prise et du stockage énergétique, tandis que les antagonistes CB1 exercent les effets opposéschez l’animal ainsi que chez l’homme. De surcroît, des corrélations ont été établies entre unesur régulation pathologique du SEC et les troubles métaboliques.Pourtant, plusieurs preuves indiquent que la relation entre le SEC et le métabolismeénergétique pourrait être plus complexe, probablement à cause de la multiplicité des sites oùle SEC peut agir à travers l’organisme. L’objectif général de ce travail de thèse fut dedisséquer les différents mécanismes par lesquels le SEC régule la prise alimentaire etl’équilibre énergétique. Le premier Chapitre de cette thèse détaille les mécanismes neuronauxmodulant l’équilibre énergétique chez les mammifères. Dans le Chapitre II, nous analysonsles différents types neuronaux cérébraux responsables de l’impact de la signalisation desrécepteurs CB1 sur la prise alimentaire stimulée. Dans le Chapitre III, nous proposons que leblocage pharmacologique des récepteurs CB1 exerce un effet anorexigène en agissant sur lesneurones périphériques sympathiques. Enfin, au cours du Chapitre IV nous disséquons le rôlepossible des récepteurs CB1 sur la balance énergétique.Les antagonistes CB1 ont été montrés comme n’exerçant que des effets anorexigènestransitoires, ceux-ci disparaissant après quelques semaines de traitement chez l’animal etquelques mois chez des patients obèses. De plus, les agonistes CB1 résultent en des effets biphasiques typiques. En effet, des doses faibles à modérées augmentent la prise alimentairechez l’animal tandis que de fortes doses diminuent les comportements d’ingestion. Lesrécepteurs CB1 sont exprimés sur différentes populations neuronales, dont les neuronesGABAergiques et glutamatergiques corticaux. Puisque l’activation des récepteurs CB1 induitgénéralement une réduction de la libération des neurotransmetteurs, il est probable que leseffets manifestement contradictoires des manipulations pharmacologiques soient dus à cetteexpression différentielle des récepteurs CB1. En combinant les approches pharmacologiqueset génétiques, nous avons montré que les récepteurs CB1 localisés au niveau du striatumventral sont associés à une action hypophagique via une inhibition de la transmissionGABAergique. Au contraire, les récepteurs CB1 cérébraux modulant les transmissionsexcitatrices sous-tendent l’effet orexigène bien connu des cannabinoïdes (Chapitre II).L’injection aiguë de l’antagoniste CB1, le SR141716 (Rimonabant) a un puissant effetanorexigène dans des conditions de prise alimentaire stimulée, telles que l’hyperphagieinduite par le jeûne. Néanmoins, la nature de cet effet (centrale versus périphérique) ainsi queles circuits neuronaux impliqués sont encore objets d’investigations. Dans le Chapitre III,nous mettons en évidence que l’hypophagie induite par le Rimonabant est indépendante d’unemodulation des transmissions GABAergique, glutamatergique corticale ou sérotoninergiquepar les récepteurs CB1 dans le cerveau, aussi bien que d’actions intrinsèques des récepteursCB1 au niveau de différents noyaux hypothalamiques. En fait, le Rimonabant inhibe la prisealimentaire stimulée en potentialisant directement l’activité du système périphériquesympathique.En ce qui concerne les fonctions métaboliques du SEC, il n’est actuellement pas encoreclairement établi si ce sont les récepteurs CB1 exprimés sur les neurones ou ceux localisés surles organes métaboliques périphériques qui jouent un rôle majeur dans le contrôle du stockageet de la consommation énergétique dans des conditions physiologiques ou pathologiques.Dans ce scenario, au Chapitre IV, nous montrons que les récepteurs CB1 neuronaux jouent unrôle clé dans le développement de l’obésité induite par la diète. Les souris mutantesconditionnelles caractérisées par une délétion des récepteurs CB1 au niveau des neurones duprosencéphale et des neurones périphériques sympathiques (connus pour contrôler la prisealimentaire et le poids corporel) mais pas au niveau des organes périphériques, exhibent unphénotype de type mince ainsi qu’une résistance à l’obésité induite par la diète. Ce phénotyperésulte d’une augmentation de l’oxydation des lipides et de la thermogenèse associée à unediminution de l’absorption énergétique due à une potentialisation de l’activité sympathique.Dans le Chapitre V, nous discutons de la signalisation neuronale des récepteurs CB1 commeune clé déterminante de l’action du SEC sur l’équilibre énergétique. Nous proposons que lesrécepteurs CB1 exercent un contrôle bimodal sur le comportement alimentaire et régulent lesdépenses énergétiques ainsi que l’activité du système nerveux sympathique. Les différencesentre le rôle des agonistes endogènes versus exogènes des récepteurs CB1, mais aussi entre lesagonistes versus antagonistes suggèrent que ces récepteurs pourraient bénéficier de propriétéspharmacologiques particulières à la signalisation du type cellulaire impliqué. / The endocannabinoid system (ECS) has recently emerged as an important modulator of foodintake and energy balance. Cannabinoid type-1 (CB1) receptor and endogenous ligands, 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG) and anandamide (AEA), are largely present in the brain and inperipheral organs involved in the regulation of energy metabolism, such as liver, adiposetissue, skeletal muscle, pancreas and GI tract. Pharmacological CB1 stimulation generallyleads to an increase in energy intake and storage, whereas CB1 antagonists exert the oppositeeffects in both animals and humans. Furthermore, there is evidence of correlations betweenpathological ECS up-regulation and metabolic diseases.However, several pieces of evidence indicate that the relationship between the ECS andenergy intake and metabolism might be more complex than previously believed, likely due tothe different sites where the ECS could act in the body. The general aim of this Thesis workwas to dissect the different mechanisms through which the ECS regulates food intake andenergy balance. The first Chapter of this Thesis is an overview of the neuronal mechanismsregulating energy balance in mammals. In Chapter II, we analysed the brain neuronal typesresponsible of the impact of CB1 signalling on stimulated food intake. Chapter III, reveals thatthe pharmacological blockade of CB1 exerts anorectic effect acting at peripheral sympatheticneurons. Then (chapter IV) we dissected the possible impact of neuronal CB1 onto energybalance.CB1 antagonists were shown to exert only transient anorectic effects, which disappear afterfew weeks of treatment in animals and few months in obese patients. Furthermore, CB1agonists show typical biphasic effects, with low-to-moderate doses increasing food intake inanimals, and high doses decreasing ingestive behaviour. CB1 is expressed in many differentneuronal populations, including GABAergic and cortical glutamatergic neurons. As thegeneral effect of CB1 activation is a reduction of neurotransmitter release, it is possible thatthese apparently discrepant effects of pharmacological manipulations are due to thedifferential expression of the receptor. By using combined pharmacological and geneticapproaches we found that ventral striatal CB1 receptors are endowed with a hypophagicimpact through inhibition of GABAergic transmission. Conversely, brain CB1 receptorsmodulating excitatory transmission mediate the well-known orexigenic effects ofcannabinoids (Chapter II).The acute injection of CB1 antagonist SR141716 (Rimonabant) has an important anorecticeffect in condition of stimulated food intake, such as fasting-induced hyperphagia. However,the nature of this effect (central versus peripheral) as well as the neuronal circuits involved isstill matter of investigation. In Chapter III we show that rimonabant-induced hypophagia isindependent from CB1 modulation of GABAergic, cortical glutamatergic and serotoninergictransmission in the brain, as well as intrinsic actions of CB1 in different hypothalamic nuclei.In fact, rimonabant inhibits stimulated food intake by directly enhancing peripheralsympathetic actions.In relationship to metabolic functions of the ECS, it is not yet clear whether CB1 receptorsexpressed on neurons or on peripheral metabolic organs play a major role in the control ofenergy storage and consumption in both physiological and pathological conditions. In thisscenario, in Chapter IV, we show that neuronal CB1 receptors play a key role in thedevelopment of diet-induced obesity. Conditional mutant mice lacking CB1 expression inforebrain neurons and sympathetic peripheral neurons, known to control food intake and bodyweight, but not in peripheral organs, displayed a lean phenotype and resistance to diet-inducedobesity. This phenotype results from an increase in lipids oxidation and thermogenesis and adecrease in energy absorption due to an increase of the sympathetic tone.As discussed in the Chapter V, neuronal CB1 signalling is a key determinant of the ECSaction on energy balance, by exerting a bimodal control of feeding behaviour and byregulating energy expenditure and sympathetic nervous system activity. The differencesbetween the role of endogenous versus exogenous CB1 agonists, as well as between agonistsversus antagonists suggest that this receptor may have different pharmacological propertiesaccording to the cell type-specific signalling involved.

INTRODUÇÃO: O benefício de um programa de treinamento físico em pacientes com insuficiência cardíaca tem sido bastante documentado. Contudo, pouco se conhece a respeito dos benefícios de um programa de treinamento fisco nãosupervisionado na qualidade de vida, capacidade física e no controle neurovascular, após uma fase inicial de treinamento físico supervisionado. Foi ainda objetivo deste estudo, analisar a efetividade de um programa de atividade física na redução dos níveis de catecolaminas plasmáticas, NT-ProBNP e Interleucina 6 em pacientes com disfunção ventricular na vigência de betabloqueadores. MÉTODOS: Trinta pacientes (idade 54±1,7 anos) com disfunção ventricular esquerda acentuada foram inicialmente selecionados para o estudo. Os pacientes foram divididos em 2 grupos: o grupo controle (n=12); e o grupo treinamento físico (n=18). No início do estudo todos tiveram a qualidade de vida avaliada pelo questionário de Minnesota, e foram dosados os níveis de Interleucina 6, NT-ProBNP, e catecolamina plasmática. A atividade nervosa simpática muscular foi registrada diretamente no nervo fibular através da técnica da microneurografia. O fluxo sangüíneo muscular em antebraço foi avaliado pela técnica da pletismografia de oclusão venosa. Ambos os procedimentos foram registrados em repouso e durante o exercício isométrico a 30% da contração voluntária máxima. A capacidade física foi avaliada por meio da ergoespirometria. O grupo treinamento foi submetido inicialmente a quatro meses de treinamento físico supervisionado composto por 3 sessões de 60 minutos por semana, mantendo uma freqüência cardíaca correspondente a 10% abaixo do ponto de descompensação respiratória determinado pela ergoespirometria. Após a fase de treinamento físico supervisionado, os pacientes foram orientados a realizar quatro meses adicionais de treinamento físico de forma não-supervisionada, na mesma freqüência e intensidade determinadas durante a fase de treinamento supervisionado. A medida da qualidade de vida, atividade nervosa simpática muscular, fluxo sangüíneo muscular e análise laboratorial foram repetidas em 4 meses em ambos os grupos e no oitavo mês apenas no grupo submetido ao treinamento físico. RESULTADOS: Após os quatro primeiros meses, o grupo treinado apresentou melhora na qualidade de vida comparado ao grupo controle (39±6 vs 42±5 pontos; p=0,014). A atividade nervosa simpática muscular em repouso e durante o exercício isométrico a 30% da contração voluntária máxima também apresentaram melhora (47±5 vs 73±6 impulsos/ 100 bat; p=0,0052) e (61±5 vs 77±6 impulsos/ 100 bat; p=0,034), respectivamente. O fluxo sangüíneo muscular em antebraço em repouso aumentou no grupo treinado (1,96±0,11 vs 1,51±0,12 ml/min/100 ml tecido; p=0,015). Quatro meses de treinamento físico não-supervisionado foram efetivos na manutenção dos benefícios na qualidade de vida (52±6 vs 36±6 vs 33±5 pontos; p=0,0001), no fluxo sangüíneo muscular em antebraço, tanto em repouso (1,62±0,47 vs 1,93±0,56 vs 2,18±0,63 ml/min/100 ml tecido; p=0,03) como durante o exercício isométrico (2,04±0,11 vs 2,69±0,18 vs 2,74 ±0,2 ml/min/100 ml tecido; p=0,0016) e na capacidade física (71±9 vs 84±9 vs 88±9 Watts; p=0,0073). Não houve diferença nas medidas seriadas de NTProBNP, Interleucina 6 e de catecolaminas plasmáticas. CONCLUSÕES: O treinamento físico não-supervisionado por quatro meses, após uma fase de treinamento físico supervisionado, foi efetivo na manutenção dos benefícios na qualidade de vida, capacidade física e no fluxo sangüíneo muscular em antebraço. Não houve diferença nas medidas laboratoriais dos pacientes com disfunção ventricular esquerda treinados por oito meses / INTRODUCTION: The benefits of a physical training program in patients with heart dysfunction have been well described. However little is know about the response of a home-based exercise training in quality of life, physical capacity and neurovascular control in patients with heart failure, after a initial four months supervised training. The second objective of this study was to analyze the effectiveness of a exercise program on catecholamine, NT-ProBNP and Interleukin 6 in patients with heart dysfunction receiving beta-blockers. METHODS: Thirty patients (age 54±1,7 years) with severe heart dysfunction were initially enrolled in the protocol. They were divided in two groups; a control group (n=12) and a exercise group (n=18). Initially, both group had the measuring of quality of life by Minnesota questionnaire, Interleukin 6, NT-ProBNP and catecholamine. Muscle sympathetic nerve activity was recorded directly from fibular nerve using the technique of microneurography. Forearm blood flow was measured by venous plethysmography. Both procedures were recorded at rest and during 30% of maximal isometric contraction. The exercise group was submitted initially to fourmonths supervised exercise training program consisted of three 60 min exercise XXIX sessions per week, at heart rate levels that corresponded up to 10% below the respiratory compensation point. After the supervised period, the exercise group was instructed to perform an additional four-months home-based exercise training in the same frequency and intensity they had usually done. The quality of life, muscle sympathetic nerve activity, forearm blood flow and laboratory analysis were repeated at four months in both groups and only in the exercise group at eight months. RESULTS: After the initial 4 months the exercise group improved the quality of life compared to the control group (39±6 vs 42±5 units; p=0,014). The muscle sympathetic nerve activity at rest and during 30% of the maximum isometric contraction was also improved (47±5 vs 73±6 bursts/100 heart beat; p=0,0052) and (61±5 vs 77±6 bursts/100 heart beat; p=0,0276), respectively. The forearm blood flow at rest reduced in the exercise group (1,96±0,11 vs 1,51±0,11ml/min/100 ml tissue; p=0,015). An additional 4 month home-based exercise training was effective on the maintenance of the benefits on quality of life ( 52±6 vs 36±6 vs 33±5 points; p=0,0001), forearm blood flow at rest (1,62±0,47 vs 1,93±0,56 vs 2,18±0,63 ml/min/100 ml tissue; p=0,03), and during 30% of the maximum isometric contraction (2,04±0,11 vs 2,69±0,18 vs 2,74 ±0,2 ml/min/100 ml tissue; p=0,0016) and on physical capacity (71±9 vs 84±9 vs 88±9 Watts; p=0,0073). There was no difference on the measurements of NT-ProBNP, Interleukin 6 and catecholamine. CONCLUSIONS: A home-based exercise training for four months, after a supervised phase, was effective on the maintenance of the benefits of quality of life, physical capacity and forearm blood flow. There was no difference on the laboratorial measurements after an eight months physical training on patients with heart dysfunction

Introdução. A hiperativação nervosa simpática é característica marcante da insuficiência cardíaca. Estudos apontam alterações no controle ergorreflexo muscular (mecano e metaborreflexo) como mecanismos potenciais para explicar esta modificação autonômica. Os mecanorreceptores (fibras do grupo III), que são ativadas pelo aumento no tônus muscular e modulados por metabólitos da via das ciclooxigenases, encontram-se hipersensibilizadas na insuficiência cardíaca. Ao contrário, a sensibilidade dos metaborreceptores (fibras do grupo IV), que são ativados pelo acúmulo de metabólitos durante as contrações musculares e modulados pelos receptores TRPV1 e CB1, encontra-se diminuída na insuficiência cardíaca. Por outro lado, o treinamento físico tem se mostrado uma importante ferramenta no tratamento da insuficiência cardíaca. Ele reduz os níveis de atividade nervosa simpática muscular (ANSM) no repouso e durante o exercício em pacientes portadores desta síndrome. Dessa forma, neste estudo, nós testamos a hipótese de que o treinamento físico melhoraria o controle mecano e metaborreflexo da ANSM em pacientes com insuficiência cardíaca, e se essa melhora está associada às alterações na via das ciclooxigenases e na expressão dos receptores TRPV1 e CB1, respectivamente. Métodos. Pacientes com insuficiência cardíaca foram consecutivamente e aleatoriamente divididos em dois grupos: insuficiência cardíaca não treinado (ICNT, n=17) e insuficiência cardíaca treinado (ICT, n=17). A ANSM foi avaliada pela técnica de microneurografia e o fluxo sanguíneo muscular (FSM) pela pletismografia de oclusão venosa. A frequência cardíaca (FC) e a pressão arterial (PA) foram avaliadas por medida não invasiva a cada batimento (Finometer). Foi realizada biopsia muscular do vasto lateral para análise de expressão gênica. O treinamento físico aeróbio foi realizado em ciclo ergômetro, em intensidade moderada, por 40 minutos, três vezes por semana, durante 16 semanas. A sensibilidade mecanorreflexa foi calculada pelo delta absoluto entre o pico do exercício passivo, realizado na perna esquerda, e a média do registro basal. A sensibilidade metaborreflexa foi calculada pelo delta absoluto entre o 1º minuto de oclusão circulatória pós-exercício na perna esquerda e a média do registro basal. Resultados. O treinamento físico reduziu a ANSM e aumentou o FSM no repouso. O treinamento físico diminuiu significativamente as respostas de ANSM durante o exercício passivo no grupo ICT. As repostas de PA média também foram menores no grupo ICT quando comparado ao grupo ICNT. Não houve alterações significativas nas repostas de FC, PA sistólica, PA diastólica e FSM durante o exercício passivo no grupo ICT. Em relação à sensibilidade metaborreflexa, o treinamento físico aumentou expressivamente as respostas de ANSM no 1º minuto de oclusão circulatória no grupo ICT. As respostas de FC, PA e FSM não foram alteradas neste grupo. Não foram observadas alterações significativas nos controles mecano e metaborreflexo musculares no grupo ICNT. Além disso, o treinamento físico reduziu significativamente a expressão gênica da enzima COX-2 e do receptor EP4 e aumentou significativamente a expressão dos receptores TRPV1 e CB1 no grupo ICT. Não foram verificadas alterações significativas nas expressões gênicas do grupo ICNT. Conclusões. O treinamento físico normaliza os controles mecano e metaborreflexo da ANSM em pacientes com insuficiência cardíaca. Estas alterações podem estar associadas às alterações na expressão gênica da enzima COX-2 e receptor EP4, e dos receptores TRPV1 e CB1, respectivamente. Em conjunto, estes achados podem explicar, pelo menos em parte, a diminuição da atividade nervosa simpática e a melhora na tolerância aos esforços em pacientes com insuficiência cardíaca / Introduction. Sympathoexcitation is the hallmark of heart failure. Studies suggest changes in ergoreflex muscle control (mechanoreflex and metaboreflex) as potential mechanisms to explain this autonomic alteration in heart failure. Mechanoreceptors (group III fibers) that are activated by mechanical stimuli and modulated by cyclooxygenase pathway metabolites are hypersensitive in heart failure. In contrast, the sensitivity of metaboreceptors fibers (group IV) that are activated by increases in ischemic metabolites during muscle contractions and modulated by TRPV1 and CB1 receptors is blunted in heart failure. On the other hands, exercise training has been shown to be an important strategy in the treatment of heart failure. It reduces the levels of muscle sympathetic nerve activity (MSNA) at rest and during exercise in patients suffering of this syndrome. Thus, we tested the hypothesis that exercise training would improve the mechanoreflex and metaboreflex control of MSNA in heart failure patients. In addition, we investigated whether the improvement in the mechanoreflex and metaboreflex control is related to changes in the cyclooxygenase pathway and expression of TRPV1 and CB1 receptors, respectively. Methods. Patients with heart failure were consecutively and randomly divided into two groups: heart failure untrained (HFUT, n = 17) and heart failure exercise-trained (HFET, n = 17). MSNA was measured by microneurography technique and muscle blood flow (MBF) by venous occlusion plethysmography. Heart rate (HR) and blood pressure (BP) were assessed by noninvasive measure on a beat-to-beat basis (Finometer). Gene expression analysis was investigated by vastus lateralis muscle biopsy. Aerobic exercise training was performed on a cycle ergometer at moderate intensity, three 40-min session/wk for 16 weeks. Mechanoreflex sensitivity was evaluated by means the absolute difference in MSNA at peak passive exercise and baseline. Metaboreflex sensitivity was calculated by means the absolute difference in MSNA at 1st min after exercise period with muscle circulatory arrest and baseline. Results. Exercise training reduced MSNA and increased MBF. Exercise training significantly decreased MSNA responses during passive exercise. The mean BP response was lower in HFET group when compared to HFUT group. There were no significant changes in HR, systolic and diastolic BP and MBF responses during passive exercise in HFET group. Regarding metaboreflex sensitivity, exercise training significantly increased the MSNA responses at 1st minute of post exercise circulatory arrest. The responses of HR, BP and MBF were unchanged after exercise training. No significant changes were observed in mechanoreflex and metaboreflex control in the HFUT group. Furthermore, exercise training significantly reduced gene expression of COX-2 and EP4 receptor and significantly increased expression of TRPV1 and CB1 receptors. There were no significant changes in the gene expressions in the HFUT group. Conclusions. Exercise training improves mechanoreflex and metaboreflex control of MSNA in heart failure patients. These changes may be associated with changes in gene expression of COX-2 and EP4 receptor and TRPV1 and CB1 receptor, respectively. Together, these findings may explain, at least in part, the decrease in sympathetic nerve activity and the improvement in exercise tolerance in patients with heart failure