The focus of this thesis has been four-fold. On one hand it has been to decipher, understand and manipulate the role of microtubule-trafficking in the cell. Secondly we have concentrated on the mechanism of action of agents that target the microtubules, and thirdly we have developed a model to explain acquired drug resistance to these microtubule-targeting agents. Lastly, we tested new microtubule-targeting agents that overcome acquired and intrinsic drug resistance to microtubule-targeting agents. Microtubules (microtubules) are major dynamic structural components in cells that are essential for the development and maintenance of cell shape, cell signaling, movement, and division. We sought to understand the role microtubules play within the cellular context. Microtubules act as "active highways" within the cells and are essential for the correct operation of the cell by controlling the delivery, location, and function of a plethora of proteins. We have focused on the p53 and the HIF1-α proteins. Both these proteins are crucial players in tumor progression and angiogenesis. p53 is a tumor suppressor gene commonly referred to as the guardian of the genome and HIF1-α is a transcriptional factor that plays a key role in adaptation to hypoxia. Upon DNA damage or hypoxia, p53 or HIF1-α respectively are induced and quickly localize to the cell nucleus; whereas upon DNA repair or normoxia they must quickly concentrate in the cytoplasm for degradation. Their fast movement rate is not random and is directed by a microtubule-driven motor. Furthermore, we have shown that HIF1-α mRNA also uses the microtubule network to travel from the nucleus to the site of translation.Drugs that bind to either tubulin or microtubules form one of the most effective classes of anticancer agents. The so-called anti-mitotic drugs usually arrest cells in mitosis leading to apoptosis. We analyzed the differential effects of taxol treatment on parental and taxol-resistant cells. Survivin is a protein that senses mitotic arrest and leading to apoptotic cell death. Despite the clinical success of microtubule-targeting agents, the emergence of acquired resistance to the drug is a limiting factor for curing cancer. Acquired drug resistance is the most common reason for the failure of drug treatment in cancer patients with initially sensitive tumors, and as such, is presently responsible for the majority of deaths from cancer. We sought to understand the timeline of events that takes place during the development of drug resistance to microtubule-targeting agents. While it has been widely published that a major mechanism of resistance to anti-mitotic drugs is due to acquired β-tubulin mutations, we have shown loss of heterozygosity of the wild type allele of β-tubulin must occur to confer higher levels of resistance. To overcome drug resistance to microtubule-targeting agents we have focused on alternate drug regimens that are active in anti-mitotic drug-resistant cells. The synergistic interaction of farnesyltransferase inhibitors (FTI) and taxol has recently been introduced in the clinic and surprisingly overcomes taxol resistance. We have shown that FTIs increase the binding of taxol to β-tubulin tubulin, even in taxol-resistant cells. In an effort to dissect the molecular mechanism underlying the synergistic interaction of FTIs with taxanes, we have recently discovered that FTIs affect microtubule acetylation and stability, partly due to inhibition of the tubulin deacetylase HDAC6. The inhibition of HDAC6 by the FTI lonafarnib leads to increased tubulin acetylation and that this is the molecular basis for the synergy of FTIs with Taxol. / La tesis titulada "Anti-microtubule drugs: Mechanisms of Action and Resistance. Agents anti-microtubulars: Mecanismes d'Acció i Resistència" tiene cuatro objetivos principales. El primer objetivo ha sido descifrar, entender y manipular el papel del tráfico microtubular. El segundo objetivo se ha centrado en el mecanismo de acción de los agentes que tienen como diana los microtúbulos. En el tercer objetivo se ha desarrollado un modelo para explicar la quimioresistencia adquirida a estos agentes anti-microtubulares. En el cuarto y ultimo objetivo se han probado nuevos agentes anti-microtubulares que son activos en casos de quimioresistencia adquirida o endógena a agentes anti-microtubulares.Los microtúbulos, componentes dinámicos y estructurales de las células, son esenciales para el desarrollo y mantenimiento de la forma celular, el movimiento y división celulares. Se ha intentado entender el papel que juegan los microtúbulos en el contexto celular. Los microtúbulos actúan como "autopistas activas" dentro de las células y son esenciales para la correcta operación celular ya que controlan la entrega, localización y función de una multitud de proteínas. El primer objetivo de la tesis se ha centrado en las proteínas p53 y HIF1-α. Estas dos proteínas son principales protagonistas en la progresión tumoral y la angiogenesis. La p53 es un gen supresor de tumor comúnmente llamado el guardián del genoma y el HIF1-α es un factor de trascripción que tiene un papel crucial en la adaptación celular a la hipoxia (la baja concentración de oxigeno). En los casos de el daño al ADN o hipoxia, la p53 o el HIF1-α, respectivamente, son inducidos y se translocan rápidamente al núcleo celular, mientras que cuando el ADN ha sido reparado o el regreso al estado de normoxia, las proteínas se deben concentrar en el citoplasma para su degradación por el proteosoma. El rápido movimiento de estas proteínas no es aleatorio y esta dirigido por un motor microtubular. Además, se ha demostrado que el ARN mensajero del HIF1-α también usa la red de microtúbulos para llegar del núcleo al sitio de translación a proteína. Las drogas que se unen a la tubulina forman parte de una de las clases más efectivas de agentes anticáncer. Estas drogas comúnmente referidas como antimitóticas arrestan las células en mitosis conllevando a la apoptosis celular. Se han analizados los diferentes efectos del tratamiento del taxol en líneas celulares sensibles al taxol y en líneas celulares resistentes al taxol derivadas de las líneas sensibles. La survivina es una proteína clave en el pase del arresto mitótico en la célula a la muerte por apoptosis. A pesar del éxito clínico de las drogas antimicrotubulares, un factor que limita su aplicación universal es la apariencia de focos resistentes. La quimioresistencia adquirida es la razón más común del fracaso de la quimioterapia en pacientes con cáncer que inicialmente responden al tratamiento. En el tercer objetivo de la tesis se ha descrito un modelo temporal para explicar el desarrollo de la quimioresistencia en líneas celulares tratadas continuamente con drogas antimicrotubulares. Aunque se ha publicado extensamente que el principal mecanismo de quimioresistencia a los agentes antimicrotubulares es debido a la apariencia de mutaciones en el gen de la beta-tubulina, en este objetivo se ha demostrado que es necesario que también haya perdida de heterocigosidad en el alelo wt para que las células tengan unos altos niveles de resistencia. En el cuarto objetivo se han estudiado nuevos regimenes de quimioterapia que son activos en las células resistentes. La interacción sinergística entre los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) y los taxanos se introdujo recientemente en la clínica y es muy activa contra la resistencia al taxol. Se ha demostrado que los FTIs intensifican la unión del taxol a la beta-tubulina, incluso en células resistentes al taxol. Los FTIs afectan la acetilación microtubular, a través de la inhibición de la HDAC6, la tubulina deacetilasa. La mayor acetilación de la tubulina, conlleva a una tubulina más estable y más propensa a la unión del taxol.

Tot i que en les últimes dècades la reducció del soroll emès pels avions ha estat substancial, el seu impacte a la població ubicada a prop dels aeroports és un problema que encara persisteix. Contenir el soroll generat per les operacions d'aeronaus, tot assumint al mateix temps la creixent demanda de vols, és un dels principals desafiaments a que s'enfronten les autoritats aeroportuàries, els proveïdors de serveis per a la navegació aèria i els operadors de les aeronaus. A part de millorar l'aerodinàmica o les emissions sonores de les aeronaus, l'impacte acústic de les seves operacions es pot reduir també gràcies a la definició de nous procediments de vol més òptims. Aquests procediments s'anomenen generalment Procediments d'Atenuació de Soroll (PAS) i poden incloure rutes preferencials de vol (a fi d'evitar les zones poblades) i també perfils de vol verticals optimitzats. Els procediments actuals per a la reducció de soroll estan molt lluny de ser els òptims. En general, la seva optimització no és possible a causa de les limitacions d'avui en dia en els mètodes de navegació, els equips d'aviònica i la complexitat present en alguns espais aeris. D'altra banda, molts PAS s'han dissenyat de forma manual per un grup d'experts i amb l'ajuda de diverses iteracions. Tot i això, en els propers anys s'esperen nous sistemes d'aviònica i conceptes de gestió del trànsit aeri que permetin millorar el disseny d'aquests procediments, fent que siguin més flexibles. En els pocs casos on s'optimitzen PAS, se sol utilitzar una mètrica acústica en l'elaboració de les diferents funcions objectiu i per tant, no es tenen en compte les molèsties sonores reals. La molèstia és un concepte subjectiu, complexe i que depèn del context en que s'usa i la seva integració en l'optimització de trajectòries segueix essent un aspecte a estudiar.La present tesi doctoral es basa en el fet que en el futur serà possible definir trajectòries més flexibles i precises. D'aquesta manera es permetrà la definició de procediments de vol òptims des d'un punt de vista de molèsties acústiques. Així doncs, es considera una situació en que aquest tipus de procediments poden ser dissenyats de forma automàtica o semi-automàtica per un sistema expert basat en tècniques d'optimització i de raonament aproximat. Això serviria com una eina de presa de decisions per planificadors de l'espai aeri i dissenyadors de procediments. En aquest treball es desenvolupa una eina completa pel càlcul de PAS òptims. Això inclou un conjunt de models no lineals que tinguin en compte la dinàmica de les aeronaus, les limitacions de la trajectòria i les funcions objectiu. La molèstia del soroll es modela utilitzant tècniques de lògica difusa en funció del nivell màxim de so percebut, l'hora del dia i el tipus de zona a sobrevolar. Llavors, s'identifica i es formula formalment el problema com a un problema de control òptim multi-criteri. Per resoldre'l es proposa un mètode de transcripció directa per tal de transformar-lo en un problema de programació no lineal. A continuació s'avaluen una sèrie de tècniques d'optimització multi-objectiu i entre elles es destaca el mètode d'escalarització, el més utilitzat en la literatura. No obstant això, s'exploren diverses tècniques alternatives que permeten superar certs inconvenients que l'escalarització presenta. En aquest context, es presenten i proven tècniques d'optimització lexicogràfica, jeràrquica, igualitària (o min-max) i per objectius. D'aquest anàlisi es desprenen certes conclusions que permeten aprofitar les millors característiques de cada tècnica i formar finalment una tècnica composta d'optimització multi-objectiu. Aquesta última estratègia s'aplica amb èxit a un escenari real i complex, on s'optimitzen les sortides cap a l'Est de la pista 02 de l'aeroport de Girona. En aquest exemple, dos tipus diferents d'aeronaus volant a diferents períodes del dia són simulats obtenint, conseqüentment, diferents trajectòries òptimes. / Aunque en las últimas décadas la reducción del ruido emitido por los aviones ha sido sustancial, su impacto en la población ubicada cerca de los aeropuertos es un problema persistente. Contener este ruido, asumiendo al mismo tiempo la creciente demanda de vuelos, es uno de los principales desafíos a que se enfrentan las autoridades aeroportuarias, los proveedores de servicios para la navegación y los operadores. Aparte de mejorar la aerodinámica o las emisiones sonoras de las aeronaves, su impacto acústico se puede reducir también gracias a la definición de nuevos procedimientos de vuelo optimizados. Éstos, se denominan generalmente Procedimientos de Atenuación de Ruido (PAR) y pueden incluir rutas preferenciales de vuelo (a fin de evitar las zonas pobladas) y también perfiles de vuelo optimizados.Los procedimientos actuales para la reducción de ruido están muy lejos de ser los óptimos. En general, su optimización no es posible debido a las limitaciones de hoy en día en los métodos de navegación, los equipos de aviónica y la complejidad presente en algunos espacios aéreos. Por otra parte, muchos PAR se han diseñado de forma manual por un grupo de expertos y con la ayuda de varias iteraciones. Sin embargo, en los próximos años se esperan nuevos sistemas de aviónica y conceptos de gestión del tráfico aéreo que permitan mejorar el diseño de estos procedimientos, haciendo que sean más flexibles. En los pocos casos donde se optimizan PAR, se suele utilizar una métrica acústica en la elaboración de las diferentes funciones objetivo y por lo tanto, no se tienen en cuenta las molestias sonoras reales. La molestia es un concepto subjetivo, complejo y que depende del contexto en que se usa y su integración en la optimización de trayectorias sigue siendo un aspecto a estudiar. La presente tesis doctoral se basa en el hecho de que en el futuro será posible definir trayectorias más flexibles y precisas. De esta manera se permitirá la definición de procedimientos de vuelo óptimos desde un punto de vista de molestias acústicas. Se considera una situación en que este tipo de procedimientos pueden ser diseñados de forma automática o semi-automática por un sistema experto basado en técnicas de optimización y de razonamiento aproximado. Esto serviría como una herramienta de toma de decisiones para planificadores del espacio aéreo y diseñadores de procedimientos.En este trabajo se desarrolla una herramienta completa para el cálculo de PAR óptimos. Esto incluye un conjunto de modelos no lineales que tengan en cuenta la dinámica de las aeronaves, las limitaciones de la trayectoria y las funciones objetivo. La molestia del ruido se modela utilizando técnicas de lógica difusa en función del nivel máximo de sonido percibido, la hora del día y el tipo de zona a sobrevolar. Entonces, se identifica y se formula formalmente el problema como un problema de control óptimo multi-criterio. Para resolverlo se propone un método de transcripción directa para transformarlo en un problema de programación no lineal. A continuación se evalúan una serie de técnicas de optimización multi-objetivo y entre ellas se destaca el método de escalarización, el más utilizado en la literatura. Sin embargo, se exploran diversas técnicas alternativas que permiten superar ciertos inconvenientes que la escalarización presenta. En este contexto, se presentan y prueban técnicas de optimización lexicográfica, jerárquica, igualitaria (o min-max) y por objetivos. De este análisis se desprenden ciertas conclusiones que permiten aprovechar las mejores características de cada técnica y formar finalmente una técnica compuesta de optimización multi-objetivo. Esta última estrategia se aplica con éxito en un escenario real y complejo, donde se optimizan las salidas hacia el Este de la pista 02 del aeropuerto de Girona. En este ejemplo, dos tipos diferentes de aeronaves volando a diferentes periodos del día son simulados obteniendo, consecuentemente, diferentes trayectorias óptimas. / Despite the substantial reduction of the emitted aircraft noise in the last decades, the noise impact on communities located near airports is a problem that still lingers. Containing the sound generated by aircraft operations, while meeting the increasing demand for aircraft transportation, is one of the major challenges that airport authorities, air traffic service providers and aircraft operators may deal with. Aircraft noise can be reduced by improving the aerodynamics of the aircraft, the engine noise emissions but also in designing new optimised flight procedures. These procedures, are generally called Noise Abatement Procedures (NAP) and may include preferential routings (in order to avoid populated areas) and also schedule optimised vertical flight path profiles. Present noise abatement procedures are far from being optimal in regards to minimising noise nuisances. In general, their optimisation is not possible due to the limitations of navigation methods, current avionic equipments and the complexity present at some terminal airspaces. Moreover, NAP are often designed manually by a group of experts and several iterations are needed. However, in the forthcoming years, new avionic systems and new Air Traffic Management concepts are expected to significantly improve the design of flight procedures. This will make them more flexible, and therefore will allow them to be more environmental friendly. Furthermore, in the few cases where NAP are optimised, an acoustical metric is usually used when building up the different optimisation functions. Therefore, the actual noise annoyance is not taken into account in the optimisation process. The annoyance is a subjective, complex and context-dependent concept. Even if sophisticated noise annoyance models are already available today, their integration into an trajectory optimisation framework is still something to be further explored. This dissertation is mainly focused on the fact that those precise and more flexible trajectories will enable the definition of optimal flight procedures regarding the noise annoyance impact, especially in the arrival and departure phases of flights. In addition, one can conceive a situation where these kinds of procedures can be designed automatically or semi-automatically by an expert system, based on optimisation techniques and approximate reasoning. This would serve as a decision making tool for airspace planners and procedure designers.A complete framework for computing optimal NAP is developed in this work. This includes a set of nonlinear models which take into account aircraft dynamics, trajectory constraints and objective functions. The noise annoyance is modelled by using fuzzy logic techniques in function of the perceived maximum sound level, the hour of the day and the type of over-flown zone. The problem tackled, formally identified and formulated as a multi-criteria optimal control problem, uses a direct transcription method to transform it into a Non Linear Programming problem. Then, an assessment of different multi-objective optimisation techniques is presented. Among these techniques, scalarisation methods are identified as the most widely used methodologies in the present day literature. Yet, in this dissertation several alternative techniques are explored in order to overcome some known drawbacks of this technique. In this context, lexicographic, hierarchical, egalitarian (or min-max) and goal optimisation strategies are presented and tested. From this analysis some conclusions arise allowing us to take advantage of the best features of each optimisation technique aimed at building a final compound multi-objective optimisation strategy. Finally, this strategy is applied successfully to a complex and real scenario, where the East departures of runway 02 at the airport of Girona (Catalonia, Spain) are optimised. Two aircraft types are simulated at different periods of the day obtaining different optimal trajectories.

La proteína Alex3 forma parte de la familia de genes exclusiva de los mamíferos euterios Armcx, caracterizada por presentar una alta expresión en el SNC, por encontrarse localizada en clúster en el cromosoma X y porque se originaron a partir de la retrotransposición del gen Armc10 y una rápida duplicación en tándem en una evolución temprana de los mamíferos euterios. Las proteínas Armcx/Armc10 poseen primariamente una localización subcelular bimodal, encontrándose asociadas a la membrana externa mitocondrial y en el núcleo celular, localización que concuerda con sus secuencias proteicas que poseen putativos dominios de localización en estos compartimentos. La sobreexpresión de las proteínas Armcx/Armc10 produce una profunda alteración de la red mitocondrial, demostrando que esta familia de proteínas juega un papel importante en la regulación de la dinámica y agregación mitocondrial y al menos, la sobreexpresión de la proteína Alex3, no induce cambios en los parámetros bio-energéticos mitocondriales, tales como el consumo de oxígeno, el potencial de membrana, el contenido de DNA mitocondrial, la actividad de la citocromo c oxidasa o la recaptación de Ca2+, ni alteran el balance de fisión/fusión mitocondrial. Tanto la sobreexpresión como el silenciamiento de las proteínas Alex3 y Armc10 en neuronas hipocampales se ha visto alteran la distribución y transporte mitocondrial. Las proteínas Alex3 y Armc10 interaccionan con el complejo Kinesina/Miro/Trak2, regulador del transporte mitocondrial, lo cual sugiere que esta familia de proteínas regularían el transporte y dinámica mitocondrial a través de este complejo de proteínas. La interacción de Alex3 con este complejo también se ha visto es dependiente de los niveles de Ca2+, reduciéndose la interacción de estas proteínas cuando los niveles de Ca2+ son elevados. Por otra parte, la vía de señalización asociada a proteínas Wnt se ha visto induce la degradación de la proteína Alex3 por un proceso independiente del proteosoma. Esta degradación no depende de los componentes de la vía canónica Dishevelled, GSK3-β y β-catenina ni de los componentes no canónicos JNK, CAMKII y calcineurina, habiéndose demostrado que la PKC y la CK2 juegan un papel principal en el control y degradación de los niveles de la proteína Alex3 de forma dependiente e independiente de las vías de señalización de Wnt. De manera similar, la depleción de los niveles intracelulares de Ca2+ también reproduce la degradación de Alex3. Además, la degradación de Alex3 a través de las vías de señalización asociadas a las proteínas Wnt revierte los fenotipos de agregación mitocondrial inducidos por la sobreexpresión de Alex3 y es evitado por la activación de la PKC, lo que sugiere que las proteínas Wnt podrían jugar un papel en el control de la dinámica mitocondrial mediante la regulación de las proteínas Armcx. / Alex3 protein belongs to the eutherian specific family of genes Armcx, characterized by a high expression on the CNS, to be localized in a cluster on the X chromosome and to be originated by retrotransposition of Armc10 gene in a fast duplication in tandem. The Armcx/Armc10 proteins have a primary bimodal localization, both in nucleus and mitochondria as indicate their putative domains. Overexpression of Armcx/Armc10 proteins causes a profound alteration on the mitochondrial net showing that this family of proteins plays an important role in the regulation of the mitochondrial dynamics and at least, the overexpression of Alex3 protein neither change the bioenergetic parameters of mitochondria such as respiration, mitochondrial DNA content or calcium uptake nor alters the mitochondrial fusion/fission rate. Both the overexpression and knock-down of Alex3 and Armc10 proteins in hippocampal neurons alters the mitochondrial distribution and transport. Alex3 and Armc10 interact with the Kinesin/Miro/Trak2 mitochondrial transport regulator complex, suggesting that the Armcx protein family regulates mitochondrial dynamics through this complex. Moreover the interaction of Alex3 with this complex is dependent of calcium levels, diminishing the interaction when calcium levels are high. On the other hand, the Wnt signalling pathway induces the degradation of Alex3 protein in a proteosome independent process. This degradation is independent of the Wnt canonical and non-canonical members Dishevelled, GSK3β, β-catenin, JNK, calcineurin and CAMKII, but showing that the PKC and CKII members play a principal role in the control and degradation of Alex3 protein levels dependently and independently of Wnt pathways. Moreover, Alex3 degradation through Wnt signalling pathways, reverts the mitochondrial aggregation phenotypes and is avoided by PKC activation, suggesting that Wnt proteins can play a role in the control of mitochondrial dynamics through the regulation of Armcx proteins.

La feina feta en aquest treball de tesis s'ha desenvolupat a partir de tres objectius vertebradors, que fonamentalment són:·El primer dels objectius d'aquest treball de tesis és presentar un recull dels factors que intervenen en l'acústica urbanística: soroll produït pels diferents vehicles, fórmules de predicció de soroll, geometria dels edificis... , tot estudiant els seus efectes en la ciutat de Girona.·Un altre objectiu ha estat desenvolupar uns mètodes numèrics propis, contrastats experimentalment i extrapolables a qualsevol entorn urbanístic, que permetin predir els valors de les pertorbacions acústiques produïdes pels diferents vehicles en diferents situacions, entre els que es destaquen: -Fórmula de predicció del soroll en un entorn urbà i la seva aplicació a Girona.-Càlcul de l'increment de soroll en un carrer provocat per les reflexions de les ones sonores en les façanes dels edificis.-Estudi del nivell de soroll en la boca de la cavitat d'un túnel produït pel pas del ferrocarril.-Determinació del soroll provocat pel pas d'un tren sobre un viaducte.-Mètode de distribució i planificació del trànsit urbà per disminuir l'impacte acústic sobre la zona.·El darrer objectiu consisteix en fer una descripció analítica de les principals fonts de soroll que afecten a la ciutat: el trànsit viari i el ferrocarril.Per realitzar aquests objectius s'ha disposat d'un banc de dades amb més de 2.000 mesures sonores de Girona (nivells equivalents de 10 minuts de durada). La metodologia seguida i els principis en que es fonamenta es detallen a l'inici de cada apartat. La finalitat de tots aquests estudis, no és altre que millorar el confort acústic, i la qualitat de vida, de les ciutats. Gairebé tots els grans nuclis de població del planeta es veuen afectats per una gravíssima problemàtica mediambiental, doncs a l'anomenada contaminació acústica cal afegir uns alts índexs de pol·lució atmosfèrica (altes concentracions de biòxid de carboni, generació d'illes de calor...). Aquesta situació, generalitzada arreu del planeta, ha propiciat l'aparició de mesures dràstiques consistents fonamentalment en restringir l'accés dels vehicles motoritzats als nuclis i zones centrals de les àrees urbanes. Precisament aquesta opció s'ha proposat per les zones interiors de Girona on l'elevada densitat de les edificacions deixa un escàs marge per plantejar la construcció de noves rutes o vies alternatives.Cal esmentar que tots els càlculs i teories que es desenvolupen en aquest treball de tesis reflecteixen la realitat acústica actual provocada pels diferents mitjans de transport. Molt possiblement, en un futur no massa llunyà, els nivells de soroll (dB) enregistrats en situacions de tràfic similar seran força menors. Són molts els factors que poden contribuir a aquesta disminució de la intensitat de les emissions sonores: reducció del fregament mecànic, augment del coeficient aerodinàmic, nous materials pels pneumàtics i l'asfalt ... Sense cap mena de dubte, però, una millora transcendental, i no només pel que fa al confort acústic sinó per l'ecosistema en general, seria potenciar la construcció de motors elèctrics o d'hidrogen. Aquests últims per exemple, a diferència dels motors de combustió, funcionen mitjançant piles de combustible que converteixen, amb molta netedat, el gas hidrogen en electricitat i possibiliten l'existència de vehicles no contaminants propulsats per motors elèctrics menys sorollosos. Així, al haver-hi menys fregament entre les parts mòbils del motor (no hi ha pistons ni cilindres) el soroll generat es reduiria considerablement. / This thesis has been made considering three main objectives:The first one is to explain the main factors involved in noise generation and prediction: traffic and railway noise, noise prediction models, buildings geometry... This study has been applied to the city of Girona.The second objective has been develope our own numerical methods, experimentally contrasted and applicable to any urban area, to predict the noise level produced by the vehicles in different situations.The last objective consist in analize the main noise sources in the city, especially traffic and railway noise.To achieve this objectives a large data bank with approximately 2000 noise measures (equivalent sound levels) has been used. The aim of this work is to improve the quality of life, reducing the sound pressure levels.Almost all the big cities are affected by serious acoustical problems. To the so called "acoustic contamination" there are other, direct or indirectly, related environmental problems like atmospheric pollution levels. This situation is common around the planet and has propitiated the application of several restriction measures applied to traffic flow in certain urban areas. This solution has been proposed and studied from different points of view in the city of Girona.

Les lesions cerebrals per traumatismes craniencefàlics són la causa més freqüent de defunció en els accidents de trànsit en els que estan implicats vehicles de dues rodes. Malgrat la provada eficàcia de l'ús del casc per amortir les lesions en cas d'accidents, molts adolescents i joves no el fan servir o fan un ús incorrecte. El principal objectiu d'aquesta investigació és identificar les variables que millor prediuen l'ús del casc entre els adolescents. En la recerca es combinen la metodologia quantitativa i qualitativa i consta de dues fases. A la primera fase participen 876 estudiants de secundària (46,8% nois) amb edats compreses entre 14 i 18 anys. A la segona fase, s'estudien quatre casos d'adolescents que han patit un accident greu circulant amb ciclomotor i que no portaven el casc o feien un ús incorrecte. Els resultats suggereixen que l'edat i la influència social són les variables més rellevants per predir l'ús continuat del casc entre els adolescents. De l'estudi se'n deriven estratègies d'intervenció per incrementar l'ús del casc entre els dolescents. / The cerebral injuries as a result of cranio-encephalic traumatism are the most frequent cause of death in two-wheel vehicle accidents. In spite of the proven effectiveness of the use of the helmet to deaden injuries in the event of accidents, many teenagers and youngsters do not use it or use it incorrectly. The main goal of this research is to identify the variables that best predict the use of the helmet among adolescents. The research combines the use of quantitative and qualitative methodology and consists of two phases. 876 secondary students (46,8% boys) between 14 and 18 took part in the 1st phase. The 2nd phase consists in the study of 4 cases of teenagers who have suffered severe moped accidents while driving without helmet or using it incorrectly. The results suggest that the age and the social influence are the most relevant variables to predict the regular use of the helmet among the teenagers. The study results in intervention strategies to increase the use of the helmet among adolescents.

El procés de convergència desencadenat en els gabinets de premsa i comunicació ha provocat un conjunt de canvis, encara en marxa, en l’entorn laboral d’aquestes oficines que afecten els mecanismes de producció informativa, els canals de distribució dels seus materials, el perfil professional dels periodistes que hi treballen i la manera en què es relacionen amb els professionals dels mitjans. El motor d’aquestes transformacions ha estat la tecnologia digital que, unida a una estratègia de progressiva col•laboració amb altres departaments, ha permès mecanitzar les feines més rutinàries i guanyar així més eficiència. La digitalització dels gabinets ha facilitat la implantació de noves eines tecnològiques que afavoreixen l’aparició de noves fórmules productives que tendeixen a la cooperació entre àrees abans separades o amb organismes externs. Experiències com la integració de gabinets o la coopetició amb altres institucions comencen a aparèixer al mateix temps que es multipliquen les produccions informatives innovadores i els canals de distribució alternatius als tradicionals. Es crea així un bucle de difusió cross-media, on una mateixa informació es confecciona en diversos suports i es difon, amb valor de marca pròpia, a través de vàries plataformes. Les repercussions que aquests canvis, derivats de la convergència, provoquen en les citades oficines repercuteixen directament en la feina que executen els seus periodistes, que es tornen més polivalents en actualitzar el seu perfil en funció de les noves capacitats i exigències del seu lloc de treball. Però també en la relació que mantenen amb els professionals que treballen als mitjans, ja que l’entorn digital tendeix a reproduir els esquemes tradicionals on la font controla la comunicació. La tecnologia digital, dialògica per naturalesa, desactiva la iniciativa dels informadors, que desconfien dels continguts en línia de les oficines i busquen mecanismes alternatius, fins i tot desvinculats del món virtual. La investigació es basa en l’experiència dels gabinets de trànsit de les principals fonts d’informació institucionals existents a l’Estat en trànsit i seguretat viària: l’SCT i el RACC a Catalunya, la Dirección de Tráfico al País Basc, i la DGT a Espanya. Combina entrevistes a responsables i treballadors dels organismes estudiats així com als periodistes catalans especialitzats en aquesta àrea, als que també es va enquestar. El treball de camp es reforça amb observacions a escenaris vinculats a les fonts (les mateixes oficines) i els informadors (les redaccions de trànsit de la Corporació Catalana de Mitjans Audiovisuals, CCMA), i amb l’anàlisi de documentació produïda per tos dos actors. / La convergencia ha desencadenado en los gabinetes de prensa y comunicación ha provocado un conjunto de cambios, aún en proceso, en el entorno laboral de estas oficinas que afectan a los mecanismos de producción informativa, los canales de distribución de sus materiales, el perfil profesional de los periodistas que trabajan allí y la manera en que se relacionan con los profesionales de los medios. El motor de estas transformaciones ha sido la tecnología digital que, unida a una estrategia de progresiva colaboración con otros departamentos, ha permitido mecanizar las tareas más rutinarias y ganar así más eficiencia. La digitalización de los gabinetes ha facilitado la implantación de nuevas herramientas tecnológicas que favorecen la aparición de nuevas fórmulas productivas que tienden a la cooperación entre áreas antes separadas o con organismos externos. Experiencias como la integración de gabinetes o la coopetición con otras instituciones comienzan a aparecer al mismo tiempo que se multiplican las producciones informativas innovadoras y los canales de distribución alternativos a los tradicionales. Se crea así un bucle de difusión cross-media, en el que una misma información se confecciona en diversos soportes y se difunde, con valor de marca propia, a través de varias plataformas. Las repercusiones que estos cambios, derivados de la convergencia, provocan en las citadas oficinas afectan directamente el trabajo que ejecutan sus periodistas, que se vuelven más polivalentes al actualizar su perfil en función de las nuevas capacidades y exigencias de su lugar de trabajo. Pero también en la relación que mantiene con los profesionales que trabajan en los medios, ya que el entorno digital tiende a reproducir los esquemas tradicionales en los que la fuente controla la comunicación. La tecnología digital, dialógica por naturaleza, desactiva la iniciativa de los informadores, que desconfían de los contenidos en línea de las oficinas y buscan mecanismos alternativos, incluso desvinculados del mundo virtual. La investigación se basa en la experiencia de los gabinetes de tráfico de las principales fuentes de información institucionales existentes en el Estado en tráfico y seguridad vial: el SCT i el RACC en Catalunya, la Dirección de Tráfico en el País Vasco y la DGT en España. Combina entrevistas a responsables y trabajadores de los organismos estudiados así como a los periodistas especializados en esta área, a los que también se encuestó. El trabajo de campo se refuerza con observaciones a los escenarios vinculados a las fuentes (las mismas oficinas) y los informadores (las redacciones de tráfico de la Corporació Catalana de Mitjans Audiovisuals, CCMA), y con el análisis de la documentación producida por ambos actores. / The process of convergence unleashed in the press and communication offices has caused several changes, still going on, in the daily work of these departments. These changes affect the mechanisms of producing information, the distribution platforms of their materials, the professional profile of their workers and the way the latter deal with the journalists. The driving force of these transformations is digital technology, which has mechanized most of the routine works and, therefore, communication offices are more efficient. The digitization of these departments makes easier the introduction of new technological tools that help the irruption of new ways to produce information. These mechanisms search for the cooperation between areas which used to work separately or with external organizations. It is possible to find out experiences as converged press offices or coopetition as well as innovative information productions and new distribution platforms appear. Single information is produced and disseminated through several supports in a cross-media distribution with branding value. These changes due to convergence have repercussions in the communication offices workers, who become more polyvalent. But also, in how they deal with the media journalists. Unfortunately, most virtual relation strategies set up by the press and communication offices with online activity repeat traditional skills, so their workers control the informative flux. The digital technology, naturally dialogical, discourages journalists, who do not trust the online contents of these offices and search other mechanisms to verify and extend the data even leaving the digital environment. This research is based on the experience of the four press and communication offices of the most important sources about road information in Spain: SCT and RACC in Catalonia, the Dirección de Tráfico in the Basc country, and the DGT in Spain. It combines the interviews to the board members and journalists working in these departments and to the Catalan journalists specialized in road information. The work is reinforced with the observations at the scenarios linked to the sources (the press offices) and the media (the Corporació Catalana de Mitjans Audiovisuals, CCMA) and with the analysis of the documents produced by the two latter.

En aquesta tesi proposem dos esquemes de xarxa amb control d'admissió per al trànsit elàstic TCP amb mecanismes senzills. Ambdós esquemes són capaços de proporcionar throughputs diferents i aïllament entre fluxos, on un "flux" es defineix com una seqüència de paquets relacionats dins d'una connexió TCP. Quant a l'arquitectura, ambdós fan servir classes de paquets amb diferents prioritats de descart, i un control d'admissió implícit, edge-to-edge i basat en mesures. En el primer esquema, les mesures són per flux, mentre que en el segon, les mesures són per agregat. El primer esquema aconsegueix un bon rendiment fent servir una modificació especial de les fonts TCP, mentre que el segon aconsegueix un bon rendiment amb fonts TCP estàndard. Ambdós esquemes han estat avaluats satisfactòriament a través de simulació en diferents topologies de xarxa i càrregues de trànsit. / In this thesis we propose two network schemes with admission control for TCP elastic traffic using simple mechanisms. Both schemes are able to provide different throughputs and isolation between flows, where a flow is defined as a sequence of related packets within a TCP connection. Regarding to the architecture, both use packet classes with different discarding priorities and an admission control that is implicit, edge-to-edge and based on measurements. In the first scheme, measurements are per-flow, while in the second one, measurements are per-aggregate. The first scheme achieves a good performance using a special modification of TCP sources, while the second scheme achieves a good performance with standard TCP sources. Both schemes have been evauated succesfully through simulation in different network topologies and traffic loads.