Introdução: a síndrome antifosfolípide (SAF) primária é uma vasculopatia autoimune mediada por autoanticorpos com trombose como sua principal manifestação clínica. A presença de anticorpos antifosfolípides (aPL), embora relevante para confirmar o diagnóstico, não parece ser suficiente para explicar completamente a fisiopatologia da doença e um segundo gatilho é usualmente necessário. Além das hipóteses de infecções virais e insulto inflamatório como possíveis desencadeantes, parece que os receptores toll like (TLR) e o Interferon (IFN) tipo I são possíveis protagonistas nesse processo, contribuindo para o início da trombose. Recentemente, dois pequenos estudos demonstraram que uma porcentagem relevante de pacientes com SAF primária tem uma regulação positiva de genes IFN em células mononucleares do sangue periférico (CMSP). Entretanto, 20% e 28% dos pacientes nessas duas coortes tiveram anticorpos anti-dsDNA positivos, um autoanticorpo altamente específico do lúpus eritematoso sistêmico (LES). Objetivo: avaliar se os pacientes com SAF bem caracterizados apresentam assinatura para interferon nas células mononucleares periféricas. Secundariamente foram avaliadas possíveis associações clínico laboratoriais com a assinatura de IFN. Métodos: foram selecionados 53 pacientes do sexo feminino com diagnóstico de SAF primária de acordo com os critérios de Sidney, com idade igual ou maior a 18 anos, selecionados no Ambulatório de SAF da Disciplina de Reumatologia do HCFMUSP, pareados por sexo e idade com 50 controles saudáveis. Um terceiro grupo com 29 paciente com antecedente de trombofilias não imunomediadas também foi incluido. Após a coleta de sangue as CMSPs foram purificadas por metodologia de Ficoll. A expressão gênica das CMSPs foi realizada através do TaqMan® RNA Assay em placas TLDA. Foram pesquisados 41 genes induzidos por IFN (GIIs). Uma análise de componente principal (ACP) foi realizada para determinar quais genes deveriam compor a assinatura de IFN. O teste de z-score foi utilizado para normalizar e calcular a assinatura de IFN para cada paciente. O cutoff da assinatura de IFN foi definido por uma curva ROC, e foi escolhido o ponto que maximizava a sensibilidade e especificidade. Características demográficas, clínicas e laboratoriais foram analisadas buscando por associações com a assinatura de IFN. Resultados: 11 genes estavam superexpressos nos pacientes com SAF em comparação aos controles. Após a análise de ACP foram escolhidos 6 genes que representavam mais de 95% do comportamento da amostra para compor a assinatura de IFN: DNAJA1, IFI27, IFI6, IFIT5, MX1 e TYK2. O cutoff encontrado pela curva ROC foi de 3,9 folds (AUC = 0,706, S = 0,49, E = 0,86, VPP = 0,79, VPN = 0,61). A assinatura de IFN estava presente em 49% dos pacientes com SAF primário vs. 14% dos controles saudáveis e 17% dos controles positivos (p < 0,001). Foi encontrada associação entre a assinatura de IFN e uma ocorrência mais precoce do primeiro evento clínico (p = 0,023), e com ocorrência de eventos obstétricos (em especial pré-eclâmpsia, p = 0,032). Não foi econtrada nenhuma associação entre a assinatura de IFN e número de eventos trombóticos, exames laboratoriais, comorbidades, antecedentes familiares de doenças autoimunes, e escores de risco de retrombose. De todos os tratamentos em uso a única associação encontrada foi entre uma menor assinatura de IFN e o uso de estatinas (p = 0,026). Conclusão: esse estudo indica que pacientes com SAF primária bem caracterizados apresentam uma assinatura de IFN tipo I, não observada em outras trombofilias não imunidade-mediadas ou em controles saudáveis. Também demonstrou-se que essa superexpressão de genes regulados por IFN tipo I está associada a um início mais precoce dos eventos e pré-eclâmpsia. Mais estudos são necessários para determinar se este subgrupo de pacientes se beneficiará de intervenções terapêuticas direcionadas à via de sinalização IFN tipo I / Introduction: primary antiphospholipid syndrome (PAPS) is an autoimmune vasculopathy mediated by autoantibodies with thrombosis as its main clinical manifestation. The presence of antiphospholipid antibodies, while relevant to confirm the diagnosis, does not seem to be sufficient to fully explain the pathophysiology and a second trigger is usually needed. Besides the hypotheses of viral infections and inflammatory insult as possible triggers, type I Interferon (IFN) has been pointed as a possible protagonist. Recently, two studies have demonstrated that a relevant percentage of PAPS patients have an up-regulation of IFN genes in peripheral blood mononuclear cells (PBMC). However, 20% and 28% of patients in these 2 cohorts, had antidsDNA positive antibodies, a highly specific Systemic Lupus Erythematosus (SLE) autoantibody. Objective: The aim of this study is to determine the prevalence of type I IFN signature in PBMC of patients with PAPS without specific SLE autoantibodies and search for it with clinical and laboratorial associations. Methods: 53 PAPS patients (according to Sydney´s criteria) were consecutively selected and age-matched with 50 healthy controls. A third group, with non-immune-mediated thrombophilia patients, was also included. The expression of 41 IFN induced genes was analysed using real time quantitative PCR (TaqMan Low Density Array). A principal component analysis (PCA) was used to determine which genes should compose the IFN signature and z-score was calculated. The IFN signature score cut-off was defined with a ROC curve, as the point that maximized both the specificity and sensitivity. Clinical and laboratorial features were analysed searching for associations with IFN signature. Results: 11 IFN genes were highly expressed in primary APS patients. After PCA, 6 genes remained in the IFN signature: DNAJA1, IFIT5, IFI27, MX1, IFI6, TYK2. The ROC cutoff was 3,9 folds (AUC = 0.706, S = 0.49, E = 0.86, VPP = 0.79, VPN = 0.61). The type I IFN signature was present in 49% of patients with primary APS compared to 14.0% of healthy controls and 17% of non-immune-mediated thrombophilia patients (p < 0.0001). The mean IFN score was significantly higher in PAPS patients (4.0 fold higher, p < 0.0001) than in controls. A higher IFN signature was associated with a younger age at the first APS event (p = 0.023) and with the presence of obstetric events, especially with preeclampsia (p = 0.032). There was no association between IFN signature and number of thrombotic events, laboratory exams, comorbidities, family history of autoimmune diseases, and thrombosis risk scores. Treatment with statins was associated with lower levels of IFN scores (p = 0.026). Conclusion: our result indicates that PAPS patients, without lupus specific antibodies, have an enhanced type I IFN gene signature, not observed in non-immune mediated thrombophilia. We also provide novel data demonstrating that this overexpression of type I IFN-regulated genes is associated with an earlier onset of APS events and preeclampsia. Further studies are necessary to determine if this subgroup of patients will benefit of interventions targeting the type I IFN signalling pathway

Orientadores: Ricardo Barini, Egle Cristina Couto de Carvalho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T19:49:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Soligo_AdrianadeGoeseSilva_M.pdf: 464907 bytes, checksum: c9378bf0a2d1fe337908abb53f773dbe (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Objetivo: determinar a prevalência dos fatores trombofílicos em mulheres inférteis. Método: estudo de corte transversal, no qual foram admitidas mulheres inférteis (atendidas em clínica privada) e submetidas à investigação de trombofilia, conforme protocolo da referida clínica, no período de março de 2003 a março de 2005. Foram incluídas mulheres em idade fértil com história de infertilidade, definida como um ano de coito sem método contraceptivo e sem concepção. Foram excluídas mulheres com hepatopatia e dados incompletos em prontuário, obtendo-se a amostra de 144 mulheres. Os fatores trombofílicos avaliados foram: o anticorpo anticardiolipina (ACL) e o anticoagulante lúpico (ACGL); a deficiência de proteína C (DPC), a deficiência de proteína S (DPS), a deficiência de antitrombina III (DAT), a presença do fator V de Leiden, uma mutação no gene da protrombina e a mutação da metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR). Resultados: os valores de prevalência obtidos para ACL e ACGL foram de 2%. A prevalência dos fatores trombofílicos hereditários foram: DPC 4%, DPS 6%, DAT 5%, fator V de Leiden 3%, mutação da protrombina 3%, mutação MTHFR 57%. Conclusões: das 144 pacientes selecionadas, 105 mulheres, ou seja, 72,9% apresentavam pelo menos um fator trombofílico presente. Isto reforça a importância e justifica a necessidade da investigação neste grupo / Abstract: Purpose: to establish the prevalence of thrombophilic factors in infertile women. Methods: a cross-sectional study was performed, in which infertile women were included, seen in a private clinic with investigation for thrombophilia, according to the protocol of the clinic, between March 2003 and March 2005, after the approval of the Research Ethics Committee of UNICAMP. One hundred and forty four infertile women without any liver disease were evaluated. Infertility is defined as one year of unprotected sexual intercourse without contraception and with no conception. The acquired and/or inherited thrombophilic factors are: anticardiolipin antibody (aCL) and lupus anticoagulant (LA); protein C deficiency (PCD), protein S deficiency (PSD), antithrombin III deficiency (ATD), presence of the factor V Leiden, mutation in the prothrombin gene, and mutation of Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR). Results: the prevalence values obtained for aCL and LA were 2%. The prevalence of hereditary thrombophilic factors were: PCD 4%, PSD 6%, ATD 5%, factor V Leiden 3%, prothrombin mutation 3%, MTHFR mutation 57%. Out of the selected 144 patients, 105 women (72, 9%) presented at least one thrombophilic factor. This reinforces the importance and justifies the need of investigation in this grou / Mestrado / Tocoginecologia / Mestre em Tocoginecologia

Orientador: Erich Vinicius de Paula / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T23:01:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Souza_GleiceReginade_M.pdf: 1983428 bytes, checksum: 435b8d4ea1f6b2d6d8254be7fd9c00b2 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Há cerca de 50 anos sabe-se que pacientes com anemia falciforme (AF) apresentam maiores concentrações plasmáticas de heme livre. Recentemente, foi demonstrado que o heme é capaz de ativar a resposta imune inata, desencadeando resposta dependente de receptores "Toll-like", envolvendo a expressão de vários genes pró-inflamatórios. Em consonância com estes achados, o papel pró-inflamatório do heme foi confirmado em diferentes modelos experimentais de AF, colocando este metabólito como potencial desencadeante da oclusão microvascular e síndrome torácica aguda. Tromboses micro e macro vasculares são características da AF, e o papel do heme na patogenia destes eventos foi recentemente sugerido pela demonstração de sua capacidade de induzir a expressão de fator tecidual (FT) em células endoteliais e monócitos. No entanto, a relevância funcional da expressão deste achado ainda não foi demonstrada através de marcadores clinicamente relevantes da coagulação. Métodos: A expressão do FT induzida pelo heme foi avaliada em células mononucleares de sangue periférico (PBMC) através de dois ensaios globais da hemostasia: tromboelastometria (TEM) e teste de geração de trombina (TGT). Sangue de voluntários saudáveis foram coletados por uma veia antecubital com mínima estase em tubos de citrato de sódio (1:10) ou heparina. A TEM foi realizada em amostras de sangue total (n=10) incubadas com 30 ?M do heme (Sigma¿Aldrich) durante 4 horas a 37°C, em um equipamento ROTEM (Pentapharm). A coagulação foi ativada pela adição de CaCl2. Como controle, amostras dos mesmos indivíduos foram incubadas concomitantemente com o veículo (n=10). O TGT foi realizado em amostras de plasma duplamente centrifugadas, separadas a partir de sangue total estimulado com heme ou veículo sob as mesmas condições (n=16). A TGT foi realizada utilizando flurímetro Fluoroskan Ascent® (Thermolab). A coagulação foi ativada com FT (5pM) e fosfolipídios ( Reagente PPP, Thrombinoscope). A expressão de FT foi avaliada por qRT-PCR. PBMC e neutrófilos foram separados por centrifugação de gradiente de densidade (Ficoll) e então incubados com 30 uM de heme (n=6) ou salina (n=6) por 24hs. Teste estatístico não-paramétrico foi utilizado em todas as análises. Resultados: a incubação do sangue total com 30 uM de heme resultou numa potente indução de expressão de FT quando comparado com o veículo em PBMC (AU) (0,03±0,06 vs 1,18±0,60; P=0,03). Não foi possível detectar a expressão de FT em neutrófilos. A ativação da coagulação induzida pelo heme pode ser demonstrada através da TEM. O Heme diminuiu significativamente o tempo de coagulação (seg) (562,1±88,2 vs 387±84.3; P=0,002) e a MaxV-t (tempo para a velocidade máxima) (651,4±119,2 vs 451,1±87,4; P=0,002), que são dois indicadores de um estado de hipercoagulabilidade. Uma tendência para a diminuição do tempo de formação do coágulo também pode ser observada (P=0.07). Nenhuma diferença pode ser observada na área sob a curva da TEM. Um perfil de hipercoagulabilidade, também foi observado no TGT. Mudanças estatisticamente significativas, compatíveis com a ativação da coagulação foram observadas em parâmetros como: pico de trombina (aumentado), tempo para atingir a trombina (diminuição), índice de velocidade (aumento), período de latência (diminuição) e StarTail (diminuição) (todos<0,05). Nenhuma mudança estatisticamente significativa pode ser observada no parâmetro de pontencial endógeno de trombina. Discussão e Conclusão: A TEM e o TGT são dois testes globais em hemostasia, amplamente utilizados para avaliação de estados de hipo e hipercoagulabilidade. Ambos os métodos tem sido utilizados em pacientes com AF, que apresentam estado de hipercoagulabilidade similar ao encontrado em nosso trabalho, caracterizada por um início mais rápido da ativação da coagulação. Nossos resultados demonstram pela primeira vez que o heme, em concentrações semelhantes às observadas em pacientes com AF, é capaz de estimular não só a expressão do TF em PBMC, mas também de alterar o equilíbrio da coagulação para um estado de hipercoagulabilidade. Estes resultados fornecem um suporte adicional à hipótese de que o heme é um mediador chave na trombose micro e macro vascular na AF e, possivelmente, em outras doenças hemolíticas. Nosso estudo também avaliou de forma preliminar, o efeito do heme sobre a fosforilação do resíduo S879 da proteína p120-catenina, como um marcador indireto da quebra de barreira endotelial. Os resultados, ainda preliminares, sugerem que pode haver um efeito do heme sobre a integridade de barreira endotelial, fato que será investigado em estudos futuros / Abstract: It has been known for more than 50 years that patients with sickle cell disease (SCD) present higher plasma concentrations of heme. More recently, it was shown that heme is capable to activate innate immune response, and to trigger a toll-like receptor-dependent response that involves the expression of several pro-inflammatory genes. Accordingly, the role of heme as critical inflammatory mediator in SCD has been confirmed in different experimental models, suggesting that heme can be a trigger for microvascular occlusion and acute chest syndrome (ACS). The association between innate immune response and coagulation activation dates back to 450 million years in evolution, so that activation of the former is frequently accompanied by activation of the latter. Micro and macrovascular thrombosis are a hallmark of SCD, and the role of heme in the pathogenesis of these events has been recently suggested by demonstrations of heme-induced expression of tissue factor (TF) by endothelial cells and monocytes. However, the functional relevance of heme-induced TF expression on clinically-relevant coagulation markers has not been demonstrated. Methods: herein we evaluated heme-induced TF expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMC), and used two different global assays of hemostasis, namely thromboelastometry (TEM) and Thrombin Generation Test (TGT) to evaluate the effect of heme on coagulation activation. Blood from healthy volunteers was drawn from an antecubital vein with minimal stasis in 0.106 sodium citrate tubes (1:10) or heparin. TEM was performed in whole-blood samples (n=10) incubated with 30 µM heme (Sigma-Aldrich) for four hours at 37oC, in a ROTEM equipment (Pentapharm). Coagulation was activated with the addition of CaCl2. Samples from same individuals incubated with vehicle were assayed concomitantly as controls (n=10). TGT was performed in double centrifuged plasma samples, separated from whole blood stimulated with heme or vehicle under the same conditions (n=16). TGT was performed using a Fluoroskan Ascent Flourimeter (Thermolab). Coagulation was activated with TF (5pM) and phospholipids (PPP reagent, Thrombinoscope). Expression of TF was evaluated by qRT-PCR. Heparin-anticoagulated blood was incubated with 30 µM heme (n=6) or vehicle (n=6) for 24 hours. PBMC and neutrophils were then separated by density gradient centrifugation (Ficoll). Non-parametric statistics were used in all analysis. Results: incubation of whole blood with heme 30 µM resulted in a potent induction of TF expression in PBMC compared to vehicle (AU)(0.03±0.06 vs 1.18±0.60; P=0.03). No TF expression could be detected in neutrophils. Heme-induced coagulation activation could be demonstrated by TEM. Heme significantly decreased the coagulation time (sec) (562.1±88.2 to 387±84.3; P=0.002) and the MaxV-t (time to maximum velocity) (651.4±119.2 to 451.1±87.4 ; P=0.002), which are two indicators of shift towards a hypercoagulable profile. A trend towards a lower clot formation time was also observed (P=0.07). No difference could be observed in the area under the TEM curve. A hypercoagulable profile was also observed in TGT in samples incubated with heme. Statistically significant changes compatible with a shift towards coagulation activation were observed in parameters such as peak thrombin (increased), time to peak thrombin (decreased), velocity index (increased), lagtime (decreased) and StarTail (decreased) (all P<0.05). No statistically significant change could be observed in the endogenous thrombin potential parameter (p=0.10). Discussion and conclusions: TEM and TGT are global hemostasis assays, widely used for evaluation of hypo- and hypercoagulable states. Both methods have been used in patients with SCD, who present hypercoagulable profiles similar to those obtained in our study, and characterized by faster onset and offset of coagulation activation. We demonstrate for the first time that heme, in concentrations similar to those observed in patients with SCD and other hemolytic disorders, is capable to not only stimulate the expression of TF by PBMC, but also to shift the coagulation balance towards a hypercoagulable state, similar to that observed in patients with SCD. These results provide additional support to the hypothesis that heme is a key mediator micro- and macrovascular thrombosis in SCD and possibly, in other hemolytic disorders. Our study also evaluated in a preliminary form the effect of heme on the phosphorylation of the residue S879 from p120-catenin, as a surrogate marker of endothelial barrier breakdown induced by heme. Though preliminary, our results suggest that heme might also affect endothelial barrier integrity. Additional studies are underway to evaluate this hypothesis / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientadores: Fabíola Traina, Erich Vinícius de Paula / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T00:53:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Colella_MarinaPereira_D.pdf: 9236093 bytes, checksum: efa509cf78d63c66379b975a9b095ac8 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A anemia falciforme (AF) é caracterizada pela presença de crises vaso-oclusivas e hemólise intravascular com consequente depleção de óxido nítrico, ativação endotelial e inflamação crônica. Praticamente todos os elementos da coagulação estão alterados na direção pró-coagulante na AF, de forma que uma incidência aumentada de eventos tromboembólicos tem sido descrita nesta doença. A hidroxiuréia é atualmente um dos pilares do tratamento destes pacientes, tendo como principal ação induzir um aumento da hemoglobina fetal. A hemoglobinopatia SC (HbSC) é a segunda hemoglobinopatia mais prevalente após a AF. Sabe-se que há uma incidência elevada de eventos tromboembólicos na HbSC, porém conhece-se muito pouco sobre a ativação da coagulação nesta doença. O presente estudo foi dividido em duas partes, tendo dois objetivos principais: (1) testar a hipótese de que a hidroxiuréia teria um efeito benéfico no estado de hipercoagulabilidade visto na AF; (2) avaliar o estado de hipercoagulabilildade presente na HbSC. Na primeira parte do estudo avaliamos a ação da hidroxiuréia nos principais componentes do balanço hemostático em pacientes com AF tratados (SS-HU) ou não (SS) com hidroxiureia; e estudamos o efeito da hidroxiureia na ativação final da coagulação em um modelo murino de AF incapaz de expressar a hemoglobina fetal. Nossos resultados mostraram que o tratamento com hidroxiuréia esteve associado com melhora dos marcadores de ativação da coagulação, incluindo redução na expressão gênica de fator tecidual (FT) (5.0[SS] vs. 2.6[SS-HU], p=0.02) e diminuição nos níveis plasmáticos de FT (p=0.01), complexo trombina-antitrombina III (TAT) (11.5[SS] vs. 7.5[SS-HU], p=0.03) e fragmento 1+2 da protrombina (301.5[SS] vs. 245[SS-HU], p=0.09). Os pacientes tratados com hidroxiuréia também apresentaram reduções significativas dos níveis de trombomodulina solúvel (3.6[SS] vs. 2.5[SS-HU], p=0.0007) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-_) (2.7[SS] vs. 0.3[SS-HU], p<0.0001). A redução dos marcadores de hipercoagulabilidade apresentou correlações significativas com o aumento da HbF e reduções dos marcadores de hemólise, ativação endotelial e inflamação. Em modelo murino de AF, a hidroxiuréia resultou em diminuição dos níveis plasmáticos de TAT (138.5[salina] vs. 106.7[HU], p=0.05). Esses resultados fornecem evidências de um efeito benéfico da hidroxiuréia em reduzir o estado de hipercoagulabilidade na AF. Na segunda parte do presente estudo, nós avaliamos os diversos componentes do balanço hemostático nos pacientes com HbSC e comparamos com os pacientes AF (SS e SS-HU). A comparação dos marcadores de hipercoagulabilidade entre pacientes HbSC e AF revelou que a expressão gênica do FT foi semelhante ao encontrado na AF (2.6[SC] vs. 3.1[SS+SS-HU], p=0.2), enquanto os níveis de TAT e D-dímero foram inferiores (TAT: 4.2[SC] vs. 7.4[SS+SS-HU], p<0.0001; D-dímero: 710.4[SC] vs. 1495[SS+SS-HU], p=0.0003). Em comparação com pacientes com AF, os pacientes com HbSC apresentaram níveis semelhantes de trombomodulina solúvel (3.2[SC] vs. 3.0[SS+SS-HU], p=0.6), TNF-_ (2.7[SC] vs. 2.2[SS+SSHU], p=0.5), e níveis inferiores de interleucina 8 (2.5[SC] vs. 3.2[SS+SS-HU], p=0.05). Dentre os pacientes com HbSC os marcadores de hipercoagulabilidade também apresentaram correlações significativas com marcadores de hemólise e inflamação. Em conclusão, nossos resultados fornecem evidências de um efeito benéfico da hidroxiuréia em reduzir o estado de hipercoagulabilidade na AF e demostram que existe uma ativação da coagulação na HbSC quando comparados a indivíduos normais, porém não tão intensa quanto a vista na AF / Abstract: Sickle cell anemia is characterized by the presence of vaso-occlusive crises and intravascular hemolysis with consequent depletion of nitric oxide, endothelial activation and chronic inflammation. Virtually all of the components of coagulation are altered in the procoagulant direction in sickle cell anemia, and thus an increased incidence of thromboembolic events has been described in this disease. Hydroxyurea is currently one of the mainstays of treatment of these patients, with the primary action of inducing an increase in fetal hemoglobin. Hemoglobin SC disease is the second most prevalent hemoglobinopathy after sickle cell anemia. There is a high incidence of thromboembolic events in hemoglobin SC disease, but very little is known about the activation of coagulation in this disease. This study was divided into two parts, with two main objectives: (1) test our hypothesis that hydroxyurea would have a beneficial effect on the hypercogulable state seen in sickle cell anemia; (2) evaluate the hypercoagulable state present in hemoglobin SC disease. In the first part of this study we evaluated the effect of hydroxyurea in the main components of the hemostatic balance of sickle cell anemia patients treated (SS-HU) or not (SS) with the drug; and we also evaluated the effect of hydroxyurea on thrombin generation in a sickle cell murine model, uncapable of expressing fetal hemoglobin. Our results showed that treatment with hydroxyurea was associated with reduced markers of coagulation activation, including a reduction in the expression of the tissue factor gene (5.0[SS] vs. 2.6[SS-HU], p=0.02) and in plasma levels of tissue factor (p=0.01), thrombin-antithrombin complex III (TAT) (11.5[SS] vs. 7.5[SS-HU], p=0.03), and prothrombin fragment 1+2 (301.5[SS] vs. 245[SS-HU], p=0.09). Patients treated with hydroxyurea also presented reductions in the levels of soluble thrombomodulin (3.6[SS] vs. 2.5[SS-HU], p=0.0007) and tumor necrosis fatoralpha (TNF-_) (2.7[SS] vs. 0.3[SS-HU], p<0.0001). Hypercoagulability markers presented significant correlations with the increase in fetal hemoglobin levels and reductions in hemolysis, endothelial activation and inflammation markers. In the murine model of sickle cell anemia hydroxyurea resulted in reduction of plasma levels of TAT (138.5[saline] vs. 106.7[HU], p=0.05). These results provide evidence that treatment with hydroxyurea has a beneficial effect of reducing the hypercoagulability state seen in sickle cell anemia. In the second part of this study, we studied the various components of the hemostatic balance in hemoglobin SC disease patients and compared them with sickle cell anemia patients (SS and SS-HU). The gene expression of tissue fator was similar to the expression seen in sickle cell anemia (2.6[SC] vs. 3.1[SS+SS-HU], p=0.2), while the levels of TAT and D-dimer were lower (TAT: 4.2[SC] vs. 7.4[SS+SS-HU], p<0.0001; D-dimer: 710.4[SC] vs. 1495[SS+SS-HU], p=0.0003). In comparison to patients with sickle cell anemia, patients with hemoglobin SC disease presented similar levels of soluble thrombomodulin (3.2[SC] vs. 3.0[SS+SS-HU], p=0.6), TNF-_ (2.7[SC] vs. 2.2[SS+SS-HU], p=0.5), and lower levels of interleukin 8 (2.5[SC] vs. 3.2[SS+SS-HU], p=0.05). In hemoglobin SC patients, the hypercoagulability markers presented significant correlations with hemolysis and inflammation markers. In conclusion, our results provide evidence that treatment with hydroxyurea has a beneficial effect of reducing the hypercoagulability state seen in sickle cell anemia, and that there is an activation of coagulation in hemoglobin SC disease when compared to normal individuals, but not as intense as seen in sickle cell anemia / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica

Orientador: Egle Cristina Couto de Carvalho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T14:08:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Simoni_RenataZaccaria_D.pdf: 2332845 bytes, checksum: fc29ed8709fbdf31408d1968e76a01a0 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Contexto e objetivo: Algumas malformações congênitas têm origem vascular, e a trombose durante a organogênese já foi aventada como possível mecanismo para esta ocorrência. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre trombofilia fetal e malformações de origem vascular. Tipo de estudo e local: Foi realizado um estudo caso-controle, desenvolvido no ambulatório de Medicina Fetal do CAISM UNICAMP, de 2005 a 2010. Métodos: Foram incluídos no estudo 100 fetos com malformações de sistema nervoso central (SNC), gastrosquise, limb body wall e redução de membros (casos), submetidos a cordocentese como rotina do serviço, cujos resultados de cariótipo foram normais. Como controles, foram incluídos 100 fetos sem malformações cujo sangue de cordão fora previamente doado para o Banco de Sangue de Cordão do HEMOCENTRO UNICAMP. A pesquisa das mutações Fator V de Leiden, G20210A-FII e C677T-MTHFR foi realizada no sangue fetal dos dois grupos, e os resultados foram comparados. A análise descritiva foi feita utilizando Qui-quadrado e Teste Exato de Fisher. Para avaliar a associaçãoo entre as variáveis, foram utilizados o teste de Wilcoxon e a regressão logística. Resultados: Foram incluídos 78 fetos com malformações de SNC, 14 com gastrosquise, 3 com redução de membros e 2 com limb body wall. As mutações fator V de Leiden e G20210A-FII não foram encontradas nos casos e nos controles. A mutação C677T-MTHFR foi encontrada na forma heterozigota (CT) em 24 casos (24,8%) e em 6 controles. A mutação homozigota (TT) foi encontrada em 7 casos (7,2%) e em 1 controle. Estas diferenças foram estatisticamente significativas (p<0,0001). Quando avaliados os fetos com malformações de SNC (Artigo 1), a mutação CT foi encontrada com frequência significativamente maior nos casos do que nos controles (OR 10.309 IC95% 3.344-32.258), e a mutação TT também mostrou diferença significativa (OR 12.346 IC95% 1.388-111.11). A avaliação dos 14 fetos com gastrosquise (Artigo 2) não mostrou diferenças significativas quanto à presença da mutação CT ou TT entre os casos e os controles. Conclusão: A presença da mutação C677T-MTHFR no sangue fetal mostrou associação com malformações de SNC, tanto na forma homozigota quanto heterozigota / Abstract: Context and objective: Some congenital malformations have vascular origin, and a thrombosis during organogenesis is a possible mechanism for them. The aim of this study was to evaluate the association between fetal thrombophilia and malformations of vascular origin. Study type and location: A case-control study was performed at the Fetal Medicine Outpatient Clinic of CAISM UNICAMP, from 2005 to 2010. Methods: Ninety-seven fetuses with central nervous system malformations, gastroschisis, limb body wall and limb reduction were included in the study (cases), after routine cordocentesis showed normal karyotype results. A hundred fetuses without malformations were included as controls. These fetuses' cord blood had been donated to the Cord Blood Bank of HEMOCENTRO UNICAMP. DNA was extracted from fetal cord blood to study the mutations Factor V Leiden, G20210A-FII and MTHFR-C677T in both groups. Descriptive analysis was realized using Chi-square and Fisher's Exact Test. Wilcoxon test and logistic regression were used to analise the associations among variables. Results: We found 78 fetuses with central nervous system malformations, 14 with gastroschisis, 3 with member reduction and 2 with limb body wall. The mutations Factor V Leiden and G20210A-FII were not detected in cases nor in controls. The mutation MTHFR-C677T was encountered in 24 cases (24.8%) and in 6 controls its heterozygous form (CT). The homozygous mutation (TT) was found in 7 cases (7.2%) and in one control. These differences were statistically significant (p <0.0001). When the fetuses with central nervous system malformations were evaluated separately (Article 1), the frequency of the CT mutation was significantly higher in cases than in controls (OR 10.309 95% CI 3.344-32.258), as did the TT mutation (OR 12.346 95% CI 1.388-111.11). The 14 fetuses with gastroschisis were also evaluated separately (Article 2), and the results showed no statistically significant differences between cases and controls when concerning to the presence of the mutation MTHFR-C677T. Conclusion: The presence of the mutation MTHFR-C677T in fetal blood was associated with central nervous system malformations, both in homozygous and heterozygous form / Doutorado / Saúde Materna e Perinatal / Doutora em Ciências da Saúde

OBJETIVO: Avaliar se as trombofilias pioram os desfechos maternos e fetais entre pacientes com formas graves de pré-eclâmpsia (PE). MÉTODO: De outubro/2009 a outubro/2014, foi realizada uma coorte retrospectiva de gestantes com PE grave diagnosticada antes de 34 semanas e seus recém-nascidos (RNs), internados no Hospital das Clínicas da FMUSP. Foram incluídas pacientes que tinham ausência de cardiopatias, nefropatias, diabetes pré-gestacional, moléstia trofoblástica gestacional, malformação fetal, gemelidade e que realizaram pesquisa de trombofilias no período pós-natal. Foram excluídas gestações subsequentes de uma mesma paciente no período de estudo, confirmação de alteração morfológica, genética ou cromossômica fetal, após o nascimento, e ainda as que realizaram uso de heparina ou ácido acetil salicílico durante a gestação. Foram pesquisados: fator V de Leiden, a mutação G20210A da protrombina, antitrombina, proteína C, proteína S, homocisteína, anticoagulante lúpico e anticorpos anticardiolipina IgG e IgM. Compararam-se os grupos com e sem trombofilia em relação a parâmetros clínicos e laboratoriais maternos e desfechos perinatais. Esta pesquisa foi aprovada pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa da FMUSP. RESULTADOS: Entre as 127 pacientes selecionadas, 30 (23,6%) apresentaram diagnóstico de pelo menos uma trombofilia, hereditária ou adquirida. Entre as pacientes com trombofilia, tivemos mais pacientes da raça branca (p= 0,036). A análise de parâmetros maternos mostrou uma tendência das trombofílicas terem mais plaquetopenia (p=0,056) e evidenciou piora de parâmetros laboratoriais quando analisados em conjunto (aspartato aminotransferase >= 70 mg/dL, alanina aminotransferase>=70 mg/dL, plaquetas < 100.000/mm3, creatinina sérica >= 1,1 mg/dL); p=0,017. Não houve diferença quanto aos achados perinatais fetais. CONCLUSÃO: A presença de trombofilia associa-se à piora em parâmetros laboratoriais maternos, em pacientes com formas graves de PE, sem, contudo, piorar os desfechos perinatais, ao menos na amostra estudada / OBJECTIVE: To evaluate whether thrombophilia worsens maternal and foetal outcomes among patients with severe preeclampsia (PE). METHOD: From October 2009 to October 2014, a retrospective cohort study was performed on pregnant women with severe PE diagnosed before 34 weeks of gestation and their newborns hospitalized at the Clinics Hospital, FMUSP. Patients who had no heart disease, nephropathies, pre-gestational diabetes, gestational trophoblastic disease, foetal malformation, or twin pregnancy and who underwent thrombophilia screening during the postnatal period were included. Subsequent pregnancies of the same patient during the study period; cases of foetal morphological, genetic, or chromosomal abnormalities after birth; and women who used heparin or acetylsalicylic acid during pregnancy were excluded. Factor V Leiden, G20210A prothrombin mutation, antithrombin, protein C, protein S, homocysteine, lupus anticoagulant, and anticardiolipin IgG and IgM antibodies were analysed. The groups with and without thrombophilia were compared regarding their maternal clinical and laboratory parameters and perinatal outcomes. This research was approved by the Ethics Committee for the Analysis of Research Projects of FMUSP. RESULTS: Of the 127 patients selected, 30 (23.6%) had a diagnosis of at least one thrombophilia, either hereditary or acquired. Among the patients with thrombophilia, we observed more white patients (p = 0.036). Analysis of maternal parameters showed a tendency of thrombophilic women to have more thrombocytopenia (p = 0.056) and showed worsening of laboratory parameters when analysed jointly (aspartate aminotransferase >= 70 mg/dL, alanine aminotransferase >= 70 mg/dL, platelets < 100,000/mm3, serum creatinine >= 1.1 mg/dL; p = 0.017). There were no differences in foetal perinatal findings. CONCLUSION: The presence of thrombophilia is associated with worsening of maternal laboratory parameters in patients with severe forms of PE but not with the worsening of perinatal outcomes, at least in the sample studied

OBJETIVO: Avaliar se as trombofilias pioram os desfechos maternos e fetais entre pacientes com formas graves de pré-eclâmpsia (PE). MÉTODO: De outubro/2009 a outubro/2014, foi realizada uma coorte retrospectiva de gestantes com PE grave diagnosticada antes de 34 semanas e seus recém-nascidos (RNs), internados no Hospital das Clínicas da FMUSP. Foram incluídas pacientes que tinham ausência de cardiopatias, nefropatias, diabetes pré-gestacional, moléstia trofoblástica gestacional, malformação fetal, gemelidade e que realizaram pesquisa de trombofilias no período pós-natal. Foram excluídas gestações subsequentes de uma mesma paciente no período de estudo, confirmação de alteração morfológica, genética ou cromossômica fetal, após o nascimento, e ainda as que realizaram uso de heparina ou ácido acetil salicílico durante a gestação. Foram pesquisados: fator V de Leiden, a mutação G20210A da protrombina, antitrombina, proteína C, proteína S, homocisteína, anticoagulante lúpico e anticorpos anticardiolipina IgG e IgM. Compararam-se os grupos com e sem trombofilia em relação a parâmetros clínicos e laboratoriais maternos e desfechos perinatais. Esta pesquisa foi aprovada pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa da FMUSP. RESULTADOS: Entre as 127 pacientes selecionadas, 30 (23,6%) apresentaram diagnóstico de pelo menos uma trombofilia, hereditária ou adquirida. Entre as pacientes com trombofilia, tivemos mais pacientes da raça branca (p= 0,036). A análise de parâmetros maternos mostrou uma tendência das trombofílicas terem mais plaquetopenia (p=0,056) e evidenciou piora de parâmetros laboratoriais quando analisados em conjunto (aspartato aminotransferase >= 70 mg/dL, alanina aminotransferase>=70 mg/dL, plaquetas < 100.000/mm3, creatinina sérica >= 1,1 mg/dL); p=0,017. Não houve diferença quanto aos achados perinatais fetais. CONCLUSÃO: A presença de trombofilia associa-se à piora em parâmetros laboratoriais maternos, em pacientes com formas graves de PE, sem, contudo, piorar os desfechos perinatais, ao menos na amostra estudada / OBJECTIVE: To evaluate whether thrombophilia worsens maternal and foetal outcomes among patients with severe preeclampsia (PE). METHOD: From October 2009 to October 2014, a retrospective cohort study was performed on pregnant women with severe PE diagnosed before 34 weeks of gestation and their newborns hospitalized at the Clinics Hospital, FMUSP. Patients who had no heart disease, nephropathies, pre-gestational diabetes, gestational trophoblastic disease, foetal malformation, or twin pregnancy and who underwent thrombophilia screening during the postnatal period were included. Subsequent pregnancies of the same patient during the study period; cases of foetal morphological, genetic, or chromosomal abnormalities after birth; and women who used heparin or acetylsalicylic acid during pregnancy were excluded. Factor V Leiden, G20210A prothrombin mutation, antithrombin, protein C, protein S, homocysteine, lupus anticoagulant, and anticardiolipin IgG and IgM antibodies were analysed. The groups with and without thrombophilia were compared regarding their maternal clinical and laboratory parameters and perinatal outcomes. This research was approved by the Ethics Committee for the Analysis of Research Projects of FMUSP. RESULTS: Of the 127 patients selected, 30 (23.6%) had a diagnosis of at least one thrombophilia, either hereditary or acquired. Among the patients with thrombophilia, we observed more white patients (p = 0.036). Analysis of maternal parameters showed a tendency of thrombophilic women to have more thrombocytopenia (p = 0.056) and showed worsening of laboratory parameters when analysed jointly (aspartate aminotransferase >= 70 mg/dL, alanine aminotransferase >= 70 mg/dL, platelets < 100,000/mm3, serum creatinine >= 1.1 mg/dL; p = 0.017). There were no differences in foetal perinatal findings. CONCLUSION: The presence of thrombophilia is associated with worsening of maternal laboratory parameters in patients with severe forms of PE but not with the worsening of perinatal outcomes, at least in the sample studied

Orientador: Ricardo Barini / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T18:24:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sarno_ManoelAlfredoCurvelo._D.pdf: 2031340 bytes, checksum: 3b2a7d30a8001e19edce044e6d8670ab (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Introdução: A presença de anticorpos antifosfolipídeos freqüentemente está associada a complicações obstétricas como aborto de repetição, óbito fetal, descolamento prematuro da placenta e pré-eclâmpsia grave e precoce. Objetivo: avaliar associação dos antecedentes mórbidos, da Dopplervelocimetria de artérias uterinas, dos anticorpos antifosfolipídeos (AAF) e resultados obstétricos/perinatais em um grupo de gestantes. Sujeitos e Métodos: foi conduzido um estudo de coorte e corte transversal, onde foram analisadas gestantes atendidas nos Ambulatórios de Pré-Natal da Unicamp que aceitaram participar do estudo. Foi aplicado um questionário sobre os antecedentes mórbidos, realização de dosagem dos AAF, realizada Dopplervelocimetria de artérias uterinas e analisada correlação com resultados obstétricos/perinatais. Resultado: foram avaliadas 385 gestantes com média de idade de 26,6 (±6,3) anos. A anticardiolipina (aCL) e o anti-ß2 glicoproteína I (anti-ß2-gpI) foram avaliados em 382 gestantes, dos quais 4,4% apresentaram o anti-ß2gpI IgM positivo, 4,7% IgG, 6,2% aCL IgG e 6,7% IgM. O anticoagulante lúpico (AL) foi avaliado em 137 gestantes com positividade em 2,3%. 33,4% das gestantes tinham, pelo menos, um antecedente obstétrico desfavorável (aborto recorrente, óbito fetal, pré-eclâmpsia, parto prematuro, filho anterior nascido com peso menor que 2.500g ou descolamento prematuro de placenta) e 2,6% tinham eventos trombóticos (infarto, acidente vascular cerebral, tromboembolismo pulmonar ou trombose venosa profunda). 16,5% tinham pelo menos um antecedente e um AAF positivo, contra 13,3% sem antecedente (p=0,44). 10% apresentavam antecedente trombótico e AAF positivo contra 14,4% sem história de evento trombótico e AAF negativo (p=0,88). As complicações obstétricas/perinatais foram avaliadas em 305 gestantes sendo que no grupo com antecedentes 31,7% evoluíram para alguma complicação obstétrica na gestação em curso contra 28,4% do grupo sem antecedente (p=0,59). Analisando o desfecho pré-eclâmpsia com pelo menos um antecedente, 7,7% x 4,5% (p=0,29), índice Apgar no 5º minuto menor ou igual a 7, 4,9% x 5,6% (p=0,57), peso abaixo de 2.500g, 15,5% x 12% (p=0,47). Quando separados os grupos com e sem antecedentes e comparados ao Doppler de artérias uterinas as mulheres que relataram peso inferior a 2.500g tiveram 4,0 [IC95: 1,16-13,7] vezes mais chance de apresentar índice de pulsatilidade acima do percentil 95 (IP>P95) e 4,68 [IC95: 1,37-15,9] quando apresentavam antecedente de elevação da pressão arterial antes das 34 semanas em gestação anterior. Não foram encontradas correlações dos outros antecedentes com o Doppler. Quando o IP>P95 houve um risco relativo (RR) de 2,77 [IC95: 1,87-4,11] para pelo menos uma complicação obstétrica/perinatal, 5,19 [IC95: 1,41-19,1] para Apgar do 5º minuto menor que 7 e 6,94 [IC95: 4,31-11,1] de peso abaixo de 2.500g. Quando associado IP>P95 e pelo menos um antecedente o RR para peso abaixo de 2.500g foi de 6,06 [IC95: 3,19-11,5] e 6,61 [IC95: 3,46-12,6] para parto antes das 37 semanas. Quando comparados os dois grupos não foi encontrada significância estatística no desfecho de pré-eclâmpsia com RR de 4.70 [IC95: 0,80-27,4]. Na avaliação do IP>P95 e AAF, 11,1% tinham o IP>P95 e pelo menos um AAF, contra 14,4% no grupo sem essas características, com Razão de Prevalência (RP)=0,77 [IC95: 0,11-4,96]. A RP para o grupo com IP>P95 e pelo menos um antecedente para a presença de pelo menos um AAF, foi de 1,75 [IC95: 0,31-9,75]. Conclusão: os antecedentes obstétricos desfavoráveis, assim como o Doppler de artérias uterinas não se correlacionaram com os AAF. O aumento da resistência ao Doppler nas artérias uterinas, isoladamente ou em associação aos antecedentes mórbidos, apresentou maior chance de complicações obstétricas/perinatais. Não foram encontradas diferenças estatísticas quando avaliado o Doppler associado com antecedentes e AAF / Abstract: The presence of antiphospholipid antibodies is often associated with obstetrical complications such as recurrent miscarriage, fetal death, placental abruption and severe early preeclampsia. Objective: To evaluate the association between a history of morbidity, uterine artery Doppler flow, serum antiphospholipid antibodies (APA) and perinatal/obstetric outcomes in a group of pregnant women. Subjects and methods: A cross-sectional cohort study evaluated pregnant women receiving care at Unicamp's prenatal clinic, who agreed to participate in the study. A questionnaire was applied to obtain data on the patient's history of morbidity, serum antiphospholipid antibodies were measured and a Doppler scan of the uterine arteries was performed. Results were correlated with obstetrical/perinatal outcome. Results: A total of 385 pregnant women with a mean age of 26.6 ± 6.3 years were evaluated. Anticardiolipin (aCL) and anti-ß2 glycoprotein I (anti-ß2-gpI) were evaluated in a group of 382 pregnant women, 4.4% of whom tested positive for anti-ß2-gpI IgM, 4.7% for IgG, 6.2% for ACL IgG and 6.7% for IgM. Lupus anticoagulant (LA) was evaluated in 137 pregnant women, 2.3% of whom tested positive. Overall, 33.4% of patients had a medical history that included recurrent miscarriage, fetal death, preeclampsia, prematurity, previous pregnancy resulting in an infant with birthweight of <2.500g or placental abruption. In addition, 2.6% had experienced a thrombotic event such as myocardial infarction, stroke, pulmonary thromboembolism or deep vein thrombosis. Overall, 16.5% of patients had at least one of the above-mentioned conditions and tested positive for APA compared to 13.3% of those with no medical history of any of these conditions (p=0.44). Ten percent of the women had experienced a thrombotic event and tested positive for APA while 14.4% had never had a thrombotic event and tested negative for APA (p=0.88). Obstetric and perinatal outcomes were analyzed in 305 women, and results showed that 31.7% of the women with a medical history of morbidities suffered at least one obstetrical complication in the current pregnancy compared to 28.4% in the group of women who had no medical history of morbidity (p=0.59). When each outcome was correlated with a history of at least one medical condition, preeclampsia was found in 7.7% of cases versus 4.5% in the group with no medical history (p=0.29), 5th minute Apgar score = 7 in 4.9% compared to 5.6% (p=0.57) and birthweight <2.500g in 15.5% compared to 12% (p=0.47). When the groups of women with and without a medical history of complication were analyzed separately and correlated with uterine artery Doppler, the women who reported having had an infant with a birthweight <2.500 grams were four times more likely (95%CI: 1.16-13.7) to have a pulsatility index (PI) above the 95th percentile and 4.68 times more likely (95%CI: 1.37-15.9) if they had a history of increased blood pressure prior to 34 weeks in their previous pregnancy. No significant correlations were found between other medical conditions and PI above the 95th percentile. When the PI was above the 95th percentile, there was a relative risk (RR) of 2.77 (95%CI: 1.87-4.11) of developing at least one obstetrical/perinatal complication, a RR of 5.19 (95%CI: 1.41-19.1) of 5th minute Apgar score being = 7 and a RR of 6.94 (95%CI: 4.31-11.1) of birthweight <2.500 grams. When PI above the 95th percentile was associated with at least one prior complication, the RR for birthweight <2.500 grams was 6.06 (95%CI: 3.19 - 11.5) and 6.61 (95%CI: 3.46 - 12.6) for delivery prior to 37 weeks. When the two groups were compared, no statistically significant correlation was found with respect to eclampsia (RR 4.70; 95%CI: 0.80 - 27.4). In the evaluation of PI above the 95th percentile and APA, 11.1% of patients had PI above the 95th percentile and at least one APA compared to 14.4% in the group without these characteristics (prevalence ratio [PR] 0.77; 95%CI: 0.11-4.96). The PR for the group with PI above the 95th percentile and at least one previous medical condition was 1.75 (95%CI: 0.31-9.75). Conclusion: Neither history of morbidity nor uterine artery Doppler was found to be associated with antiphospholipid antibodies. A significant correlation was found between increased uterine artery Doppler resistance, both when analyzed alone or in association with medical history, and obstetric/perinatal complications. No statistically significant differences were found between uterine artery Doppler associated with medical history and antiphospholipid antibodies / Doutorado / Tocoginecologia / Doutor em Tocoginecologia

O objetivo do presente estudo foi avaliar a diferença de resultados maternos e neonatais em gestações complicadas por trombofilias hereditárias em pacientes com e sem tromboembolismo venoso. Apesar do aumento de evidências, na literatura, sobre a associação de trombofilias congênitas e resultados obstétricos adversos, há ainda dúvida se pacientes trombofílicas com tromboembolismo venoso apresentam resultados maternos e neonatais piores que as pacientes trombofílicas sem tromboembolismo venoso. O estudo analisou 66 gestantes com trombofilias hereditárias, de forma retrospectiva observacional e comparativa, das quais 33 apresentavam tromboembolismo venoso e 36 o não apresentavam. Os principais desfechos relacionados a resultados maternos e neonatais adversos foram: pré-eclâmpsia grave, descolamento prematuro de placenta, restrição de crescimento fetal, natimortalidade, prematuridade e complicações hemorrágicas maternas. As trombofilias congênitas incluídas no estudo foram o fator V de Leiden (FVL), mutação da protrombina G20210A, mutação C677T do gene da 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), deficiência de proteína S, deficiência de proteína C e deficiência de antitrombina. Ambos os grupos apresentaram características populacionais similares. A ocorrência de complicações maternas e fetais/neonatais foi similar nos dois grupos: pré-eclâmpsia grave (P=0,097), descolamento prematuro de placenta (P=0,478), restrição de crescimento fetal (P=0,868), natimortalidade (P=0,359), prematuridade (P=0,441) e complicações hemorrágicas maternas (P=0,478). Este estudo concluiu que a presença de tromboembolismo venoso em gestantes com trombofilia hereditária apresenta resultados maternos e neonatais semelhantes àquelas com trombofilias hereditárias sem tromboembolismo venoso. / The aim of this study was to evaluate differences in maternal and neonatal outcomes in pregnancies complicated by inherited thrombophilias between patients with and without venous thromboembolism. Despite increasing evidence in the literature indicating an association between inherited thrombophilias and adverse obstetric outcomes, doubts remain whether thrombophilic patients with venous thromboembolism present poorer maternal and neonatal outcomes than thrombophilic patients without venous thromboembolism. In this retrospective, observational and comparative study, 66 pregnant women with inherited thrombophilias, including 33 with venous thromboembolism and 36 without thromboembolism, were investigated. The main end-points analyzed were severe pre-eclampsia, placental abruption, fetal growth restriction, stillbirth, preterm delivery, and maternal hemorrhagic complications. The congenital thrombophilias included in this study were factor V Leiden (FVL), prothrombin G20210A mutation, C677T mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, protein S deficiency, protein C deficiency, and antithrombin deficiency. The two groups were similar in terms of population characteristics. The frequency of maternal and fetal/neonatal complications was similar in the two groups: severe pre-eclampsia (P=0.097), placental abruption (P=0.478), fetal growth restriction (P=0.868), stillbirth (P=0.359), preterm delivery (P=0.441), and maternal hemorrhagic complications (P=0.478). This study concluded that venous thromboembolism in thrombophilic patients does not worsen maternal or neonatal outcomes when compared to thrombophilic patients without venous thromboembolism.

O objetivo do presente estudo foi avaliar a diferença de resultados maternos e neonatais em gestações complicadas por trombofilias hereditárias em pacientes com e sem tromboembolismo venoso. Apesar do aumento de evidências, na literatura, sobre a associação de trombofilias congênitas e resultados obstétricos adversos, há ainda dúvida se pacientes trombofílicas com tromboembolismo venoso apresentam resultados maternos e neonatais piores que as pacientes trombofílicas sem tromboembolismo venoso. O estudo analisou 66 gestantes com trombofilias hereditárias, de forma retrospectiva observacional e comparativa, das quais 33 apresentavam tromboembolismo venoso e 36 o não apresentavam. Os principais desfechos relacionados a resultados maternos e neonatais adversos foram: pré-eclâmpsia grave, descolamento prematuro de placenta, restrição de crescimento fetal, natimortalidade, prematuridade e complicações hemorrágicas maternas. As trombofilias congênitas incluídas no estudo foram o fator V de Leiden (FVL), mutação da protrombina G20210A, mutação C677T do gene da 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), deficiência de proteína S, deficiência de proteína C e deficiência de antitrombina. Ambos os grupos apresentaram características populacionais similares. A ocorrência de complicações maternas e fetais/neonatais foi similar nos dois grupos: pré-eclâmpsia grave (P=0,097), descolamento prematuro de placenta (P=0,478), restrição de crescimento fetal (P=0,868), natimortalidade (P=0,359), prematuridade (P=0,441) e complicações hemorrágicas maternas (P=0,478). Este estudo concluiu que a presença de tromboembolismo venoso em gestantes com trombofilia hereditária apresenta resultados maternos e neonatais semelhantes àquelas com trombofilias hereditárias sem tromboembolismo venoso. / The aim of this study was to evaluate differences in maternal and neonatal outcomes in pregnancies complicated by inherited thrombophilias between patients with and without venous thromboembolism. Despite increasing evidence in the literature indicating an association between inherited thrombophilias and adverse obstetric outcomes, doubts remain whether thrombophilic patients with venous thromboembolism present poorer maternal and neonatal outcomes than thrombophilic patients without venous thromboembolism. In this retrospective, observational and comparative study, 66 pregnant women with inherited thrombophilias, including 33 with venous thromboembolism and 36 without thromboembolism, were investigated. The main end-points analyzed were severe pre-eclampsia, placental abruption, fetal growth restriction, stillbirth, preterm delivery, and maternal hemorrhagic complications. The congenital thrombophilias included in this study were factor V Leiden (FVL), prothrombin G20210A mutation, C677T mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, protein S deficiency, protein C deficiency, and antithrombin deficiency. The two groups were similar in terms of population characteristics. The frequency of maternal and fetal/neonatal complications was similar in the two groups: severe pre-eclampsia (P=0.097), placental abruption (P=0.478), fetal growth restriction (P=0.868), stillbirth (P=0.359), preterm delivery (P=0.441), and maternal hemorrhagic complications (P=0.478). This study concluded that venous thromboembolism in thrombophilic patients does not worsen maternal or neonatal outcomes when compared to thrombophilic patients without venous thromboembolism.