Terpenes are naturally occurring compounds obtained from the plants secondary metabolism. Despite presenting pharmacological effects, structural changes within their skeleton may increasing their pharmacological activity and attenuate the toxicological effects. Carvacrol is a phenolic monoterpene present in essential oils from plants belonging to the Labiatae family. Studies have demonstrated that carvacrol has anti-inflammatory activity. However, sctructural changes may reduce the effective dose of this monoterpene. Thus, in this study, we conducted an extensive systematic review evaluating the antiinflammatory activity of terpenes that suffered an alteration in its structure through synthesis and semi-synthesis, synthesize the carvacrol propionate (CP) from the carvacrol and evaluate its potential antinociceptive, anti-hyperalgesic and anti-inflammatory effects. To build the revision, it was made the search in Scopus, Embase and PubMed databases, using the descriptors anti-inflammatory agents, terpenes and structure activity relationship. In the experimental part, it was used Male Swiss mice (25-35 g) with 2 to 3 months age. The animals were divided in groups and were treated with CP (25, 50 and 100 mg/kg), vehicle (saline solution 0.9% + Tween 80 0.2%) or standard drug, intraperitoneally (i.p.). The antinociceptive effect was evaluated through the formalin (1%) protocol and the hot plate test. The mechanical hyperalgesia was evaluated through the algic agents injection: carragee nan (CG; 300 µg/paw), tumor necrosis factor-a (TNF-a; 100 pg/paw), prostaglandin E2 (PGE2; 100 ng/paw) or dopamine (DA; 30 µg/paw) using a digital analgesimeter (von Frey). To assess the anti-inflammatory effect, it was used the pleurisy and paw edema induced by GC (1 %) in digital plethysmometer. The cytotoxicity of CP was evaluated by the MTT colorimetric method. The experimental protocols were approved by the UFS ethics committee (CEPA/UFS: 35/12). The results are expressed as mean ± SEM and differences between groups were analyzed by one-way or two-way ANOVA test followed by Tukey or Bonferroni tests. Values of p < 0.05 were considered statistically significant. In systematic review, 27 papers were found concerning about terpenes structural modification and the evaluation of their anti-inflammatory activity. In the experimental part, the administration of CP produced a significant decrease (p < 0.01 and 0.001) in the test formalin-induced nociceptive in both phases of the test. In the hot plate test, the reaction time increased significantly at doses 50 and 100 mg/kg (p < 0.05, 0.01 and 0.001). CP inhibited the development of mechanical hyperalgesic induced by all agents tested (p < 0.05, 0.01 and 0.001). In the evaluation of anti-inflammatory activity, the treatment with CP was able to decrease significantly the leukocyte recruitment (p < 0.001), the TNF-a (p < 0.001), the IL-1ß (p < 0.05) and protein leakage (p < 0.01). In addition, the paw edema induced by CG in mice was inhibited significantly by CP (p < 0.05, 0.01 and 0.001). Thus, it is concluded that the CP attenuates nociception, mechanical hyperalgesia and inflammation, through an inhibition of cytokines. Therefore, structural modification terpene can be an interesting alternative for obtaining molecules with pharmacological properties. / Os terpenos sao compostos naturais obtidos do metabolismo secundario das plantas. Apesar de apresentar efeitos farmacologicos, modificacoes estruturais realizadas no seu esqueleto podem levar o aumentando de suas atividades farmacologicas e atenuar os efeitos toxicologicos. Neste contexto, insere-se o carvacrol, um monoterpeno fenolico, presente em oleos essenciais de plantas pertencentes a familia Labiatae. Estudos comprovam a atividade farmacologica deste monoterpeno. No entanto, modificacoes estruturais podem diminuir a dose efetiva deste composto. Desta forma, no presente estudo realizamos uma extensa revisao sistematica que avaliou a atividade anti-inflamatoria de terpenos que sofreram modificacoes em sua estrutura, atraves de sintese. Adicionalmente, sintetizar o propionato de carvacrol (CP), a partir do carvacrol, e avaliar seus possiveis efeitos antinocicepivo, anti-hiperalgesico e anti-inflamatorio. Para construir a revisao, foi realizada a busca nas bases de dados Scopus, PubMed e Embase, utilizando os descritores agentes anti-inflamatorios, terpenos e relacao estrutura atividade. Ja para a parte experimental, foram utilizados camundongos Swiss machos (25-35 g) com 2 a 3 meses de idade. Os animais foram divididos em grupos e foram tratados com CP (25, 50 e 100 mg/kg), veiculo (solucao salina 0,9% + Tween 80 0,2%) ou droga padrao, por via intraperitoneal (i.p.). O efeito antinociceptivo foi avaliado utilizando o protocolo de formalina (1%) e o teste da placa quente. A hiperalgesia mecanica foi avaliada apos a administracao dos agentes algicos carragenina (CG; 300 Êg/pata), fator de necrose tumoral- ¿ (TNF- ¿; 100 pg/pata), prostaglandina E2 (PGE2; 100 .g/pata) ou dopamina (DA; 30 Êg/pata) utilizando o analgesimetro digital Von Frey. Na avaliacao do efeito antiinflamatorio utilizou-se o teste de pleurisia e edema de pata induzido por CG (1%) em pletismometro digital. A citotoxicidade foi avaliada atraves do metodo colorimetrico MTT. Os protocolos experimentais foram aprovados pelo comite de etica da UFS (CEPA/UFS: 35/12). Os resultados foram expressos como media } erro padrao da media e as diferencas entre os grupos foram analisadas por meio do teste de variancia ANOVA, uma via ou duas vias, seguido pelo teste de Tukey ou Bonferroni. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Na revisao sistematica foram encontrados 27 artigos sobre modificacao estrutural de terpenos e atividade anti-inflamatoria. Na parte experimental, a administracao do CP produziu uma reducao significativa (p < 0,01 ou 0,001) no teste da nocicepcao induzida por formalina, em ambas as fases do teste. No teste da placa quente, o tempo de reacao aumentou significativamente nas doses de 50 e 100 mg/kg (p < 0,05; 0,01 ou 0,001). O CP tambem foi capaz de inibir o desenvolvimento da hiperalgesia mecanica induzida por todos os agentes testados (p < 0,05; 0,01 ou 0,001). Na avaliacao da atividade anti-inflamatoria, o tratamento com CP causou uma diminuicao significativa (p < 0,001) no numero total de leucocitos, diminuindo os niveis de TNF- ¿ (p < 0,001), IL-1 À (p < 0,05) e extravasamento de proteinas (p < 0,01). Alem disso, o edema de pata induzido por CG tambem foi inibido pelo CP (p < 0,05; 0,01 ou 0,001). Desta forma, conclui-se que o CP possui atividade antinociceptiva, anti-hiperalgesica e anti-inflamatoria, provavelmente por inibicao de citocinas. Dessa maneira, a modificacao estrutural em terpeno pode ser uma alternativa interessante para obtencao de moleculas com propriedades farmacologicas.

The use of medicinal plants for healing and prevention diseases is one of the oldest practices of mankind. Among the many plants used in folk medicine, the Mimosa hostilis Benth known as jurema black popularly used in skin problems and inflammation in general. This study aimed to perform phytochemical screening and evaluate the antioxidant and antiinflammatory activity of hydroethanolic extract (HEE) and its fractions, hexane (HXF), chloroform (CLF), ethyl acetate (EAF) and hydromethanol (HMF) obtained from the inner bark of M.hostilis. For this, the HEE and their fractions were subjected to classic phytochemical trials which involved qualitative chemical reactions that resulted in the confirmation of metabolites belonging to the classes of flavonoids, tannins, xanthones, triterpenoids, free steroids, saponins and phenols. The total phenolic content was also performed using the Folin-Ciocalteu method which it was higher in EAF (527.71 ¡Ó 30.80 mg GAE.g-1). To evaluate the antioxidant activity were used kidnapping free radical DPPH (2,2-diphenyl-1-picryl-hydrazyl) and inhibition of lipid peroxidation quantified by the thiobarbituric acid reactive substances (TBARS). The HEE, EAF and HMF had a higher inhibition percentage of DPPH free radical with indices 95.84%, 94.66% and 95.40%, respectively. The HEE and EAF showed higher lipid peroxidation inhibition percentage when induced by AAPH, while HMF was higher when induce by FeSO4. The biological activity investigated was antiinflammatory by reducing of ear edema and myeloperoxidase (MPO) activity. Ear edema was induced by 12-O-tetradecanoylphorbol acetate (TPA, 1 Ýg/ear) and the HEE effect or their fractions was evaluated by co-administration there of in doses of 1.0 and 3.0 mg/ear, with TPA in the right ear. Left ear was administered only the vehicle (acetone). After 6 h, the ear sites were removed and the edema was expressed from the mass variation between left and right ear, as well the myeloperoxidase activity (MPO) was measured. Co-administration of HEE caused significant inhibition (p<0.001) swelling and MPO activity (p<0.05) at both doses. In turn, HXF, CLF, EAF and FHM reduced similarly edema at a dose of 3.0 mg/ear and percent inhibition de 78%, 71%, 75% and 65%, respectively. The FAE and FHM inhibited MPO activity at doses 1.0 and 3.0 mg/ear (FAE: 86% and 93% for 1.0 and 3.0 mg/ear [p<0.001], respectively; FHM: 40% and 52% for 1.0 and 3.0 mg/ear [p<0.05], respectively). The CLF caused inhibition at a dose of only 3.0 mg/ear (72%, p<0.05) and HXF did not significantly alter MPO activity induced by TPA. If taken together these results indicate that the HEE and its fractions have antioxidant and antiinflammatory, allowing future studies with this plant to obtain bioactive compounds. / O uso de plantas medicinais para cura e prevencao de doencas e uma das praticas mais antigas da humanidade. Uma das plantas utilizadas na medicina popular e a Mimosa hostilis Benth conhecida como jurema preta e usada popularmente em problemas de pele e inflamacoes em geral. O presente trabalho teve por objetivo realizar a triagem fitoquimica e avaliar a atividade antioxidante e anti-inflamatoria do extrato hidroetanolico (EHE) e das suas fracoes hexanica (FHX), cloroformica (FCL), acetato de etila (FAE) e hidrometanolica (FHM) obtidas das entrecascas da M. hostilis. Para isso, o EHE e suas fracoes foram submetidos a prospeccao fitoquimica classica a qual envolveu reacoes quimicas qualitativas que resultaram na confirmacao de metabolitos pertencentes as classes dos flavonoides, taninos, xantonas, triterpenoides, esteroides livres, saponinas e fenois. O teor de fenois totais tambem foi realizado utilizando-se o metodo de Folin-Ciocalteu cujo resultado foi maior na FAE (527,71 ¡Ó 30,80 mg de EAG.g-1). Para avaliar a atividade antioxidante foram utilizados os metodos de sequestro do radical livre (2,2-difenil-1-picril-hidrazil-DPPH) e da inibicao da lipoperoxidacao quantificada por meio das substancias reativas ao acido tiobarbiturico (TBARS). O EHE e as FAE e FHM tiveram um maior percentual de inibicao do radical livre DPPH com indices de 95,84%, 94,66% e 95,40% respectivamente. O EHE e FAE mostraram maior percentual de inibicao da peroxidacao lipidica quando induzida por AAPH enquanto a FHM, maior quando induzida por FeSO4. A atividade biologica investigada foi a anti-inflamatoria por meio da reducao do edema de orelha e pela atividade da mieloperoxidase (MPO). O edema de orelha foi induzido pelo 12-O-tetradecanoilforbol acetato (TPA, 1 Ýg/orelha) e o efeito do EHE ou das fracoes foi avaliado pela coadministracao dos mesmos, em doses de 1,0 e 3,0 mg/orelha, com o TPA na orelha direita. Na orelha esquerda foi administrado apenas o veiculo (acetona). Apos 6 h, os sitios de orelha foram retirados o edema expresso pela variacao da massa da orelha direita pela orelha esquerda, bem como a atividade de mieloperoxidase (MPO) foi mensurada. A coadministracao do EHE causou inibicao significativa (p<0,001) do edema e da atividade de MPO (p<0,05) em ambas as doses. Por sua vez, FHX, FCL, FAE e FHM reduziram o edema de forma semelhante na dose de 3,0 mg/orelha com percentuais de inibicao de 78%, 71%, 75% e 65%, respectivamente. A FAE e a FHM inibiram a atividade de MPO nas doses de 1,0 ou 3,0 mg/orelha (86% e 93% para 1,0 e 3,0 mg/orelha de FAE, respectivamente,p<0,001; 40% e 52% para 1,0 ou 3,0 mg/orelha de FHM respectivamente, p<0,05). A FCL causou inibicao apenas na dose de 3,0 mg/orelha (72%, p<0,05) e a FHX nao alterou significativamente a atividade de MPO induzida pelo TPA. Se considerados conjuntamente estes resultados indicam que o EHE e suas fracoes possuem acao antioxidante e anti-inflamatoria, viabilizando estudos futuros com esta planta para a obtencao de compostos bioativos.

This work was conducted to evaluate the activity anti-inflammatory and antinocieptive two series of derivatives of N-acilidrazonas (NAH) rationally designed and synthesized by LASSBio® UFRJ. The first series consists of four compounds, being two metal complexes generated from the coordination of prototypes LASSBio-1064 and LASSBio-466 and second prototype LASSBio-1064 and LASSBio-466. The second series comprised eight derivatives, designed as structural analogues of piroxicam. Were performed nociception models of functional chemical (writhing induced by acetic acid 0.1 N, formalin test), thermal nociception (hot plate test), cell migration assay (peritonitis induced by zymosan A and / or induced by carrageenin) assay evaluation of inhibition of COX-1/COX-2. All compounds and standards were administered 40 min before starting the test (p.o) at a dose of 100 mmol / kg. In the first series, Animal constriction induced by acetic acid was inhibited by all the compounds studied, highlighting the [Zn(LASSBio-466)H2O]2 and H2LASSBio-1064 that inhibited (p˂0.01) at 82.7 % (p˂0.01) and 81.3% (p˂0.01) the number of writhes, as the standard drug (dipyrone) inhibited 77.7% (p˂0.01). In the first phase of the formalin test H2LASSBio-466 and H2LASSBio-1064 reduced the latency time to lick 53.1% (p ˂ 0.05) and 46.5% (p˂0.01), respectively. In the second phase of the test compounds H2LASSBio-1064 and [Zn(LASSBio-466)H2O]2 reduced the latency time to lick at 48.5% (p˂0.05) and 37.3% (p˂0.05), respectively. All compounds showed levels of inhibition of peritonitis induced by zymosan comparable or superior to indomethacin (drug standard). In the second series, the compounds were active in the assay of writhing induced by acetic acid highlighting the LASSBio-1638, LASSBio-1604 and LASSBio-1639 inhibited the contortions that abdmoniais in 84.0% (p˂0.01), 82.7% (p˂ 0.01) and 90.4% (p˂ 0.01), respectively, whereas piroxicam (drug standard), inhibited by 95.4% (p˂0.01) . In the formalin test, only LASSBio-1617 significantly inhibited the nociceptive activity in the first stage by 58.2% (p<0.01). In the second phase the LASSBio-1637, LASSBio-1638 inhibited the nociceptive activity in 60.0% (p<0.05) and 54.2% (p<0.05), respectively, and piroxicam inhibited 53.9 % (p<0.01). In models of acute inflammation, the compounds showed inhibitory activity against cell migration similar to or greater than the piroxicam. In the trial of carrageenan-induced acute peritonitis compounds LASSBio-1604LASSBio-1637, LASSBio-1638 and LASSBio-1639 inhibited cell migration by 74.2% (p˂ 0.01), 73.2% (p˂0.01), 77.6% (p˂ 0.01) and 81.8% (p ˂ 0.01), respectively, where as piroxicam inhibited by 25.5% (p˂0.01). The compounds LASSBio-1637, LASSBio-1638-1639 and LASSBio highlighted in the testing of acute peritonitis induced by zymosan A, inhibiting cell migration in 78.6% (p˂0.01), 81.2% (p ˂ 0.01) and 82.7% (p ˂ 0.01), showing that, in this essay, more active than piroxicam (57.3%). LASSBio-1604 and LASSBio-1617 inhibited the enzyme COX in vitro, presenting, respectively, IC50 values of 0.22 M and 0.28 M for inhibition of COX-1 and 0.24 M and 0.26 M for inhibition of COX-2. Pharmacological Evaluation results suggest that in the first series, the coordination of zinc (II) is a good strategy to improve the antinociceptive activity of the compound H2LASSBio-466 associated with inflammatory pain, and in the second series, all compounds exhibit antinociceptive and anti-inflammatory similar or superior to piroxicam. / Neste trabalho foi realizado a avaliação da atividade antinocieptiva e anti-inflamatória de duas séries de derivados N-acilidrazonas (NAH) racionalmente planejadas e sintetizados pelo LASSBio® da UFRJ. A primeira serie é formada de 4 compostos, sendo 2 complexos metálicos gerados a partir da coordenação dos protótipos LASSBio-466 e LASSBio-1064 e 2 protótipos LASSBio-466 e LASSBio-1064. A segunda série formada por 8 derivados, desenhados como análogos estruturais do piroxicam. Foram realizados modelos funcionais de nocicepção química (contorção abdominal induzida por ácido acético 0,1N, ensaio de formalina), nocicepção térmica (ensaio da placa quente), ensaio de migração celular (peritonite induzido por zymosan A e/ou induzido por carragenina) ensaio de avaliação de inibição da COX-1/COX-2. Todos os compostos e padrões foram administrados 40 min antes do início ensaio (vo) na dose de 100 μmol/kg. Na primeira série, a constrição animal induzida por ácido acético foi inibida por todos os compostos estudados, destacando-se o [Zn(LASSBio-466)H2O]2 e H2LASSBio-1064 que inibiram (p˂0,01) em 82,7% (p˂0,01) e 81,3% (p˂0,01) o numero de contorções, enquanto o fármaco-padrão (dipirona) inibiu em 77,7% (p˂0,01). Na primeira fase do ensaio de formalina o H2LASSBio-1064 e H2LASSBio-466 reduziram o tempo de latência de lambida em 53,1% (p˂0,05) e 46,5% p˂0,01), respectivamente. Já na segunda fase do ensaio os compostos H2LASSBio-1064 e [Zn(LASSBio-466) H2O]2 reduziram o tempo de latência de lambida em em 48,5% (p˂0,05) e 37,3% (p˂0,05), respectivamente. Todos os compostos mostraram níveis de inibição da peritonite induzida por zymosan comparáveis ou superiores à indometacina (fármaco padrão). Na segunda série, os compostos mostraram-se ativas no ensaio de contorções abdominais induzida por acido acético destacando-se o LASSBio-1638, LASSBio-1639 e LASSBio-1604 que inibiram as contorções abdmoniais em 84,0% (p˂0,01), 82,7% (p˂0,01) e 90,4% (p˂0,01), respectivamente, ao passo que o piroxicam (fármaco padrão) inibiu em 95,4% (p˂0,01). No teste de formalina, apenas LASSBio-1617 inibiu significativamente a atividade nociceptiva na primeira fase em 58,2% (p <0,01). Na segunda fase o LASSBio-1637, LASSBio-1638 inibiram a atividade nociceptiva em 60,0% (p <0,05), e 54,2% (p <0,05), respectivamente, e o piroxicam inibiu em 53,9% (p <0,01). Em modelos de inflamação aguda, os compostos apresentaram atividade inibitória sobre a migração celular semelhante ou maior que o piroxicam. No ensaio de peritonite aguda induzida por carragenina os compostos LASSBio-1604, LASSBio-1637, LASSBio-1638 e LASSBio-1639 inibiram a migração celular em 74,2% (p˂0,01), 73,2% (p˂0,01), 77,6% (p˂0,01) e 81,8% (p˂0,01), respectivamente, ao passo que o piroxicam inibiu 25,5% (p˂0,01). Os compostos LASSBio-1637, LASSBio-1638 e LASSBio-1639 destacaram-se no ensaio de peritonite aguda induzida por zymosan A, inibindo a migração celular em 78,6% (p˂0,01), 81,2% (p˂0,01) e 82,7% (p˂0,01), mostrando-se, nesse ensaio, mais ativos que o piroxicam (57,3%). LASSBio-1604 e LASSBio-1617 inibiram a enzima COX in vitro, apresentando, respectivamente, valores de CI50 de 0,22 M e 0,28 M para inibição de COX-1 e 0,24 M e 0,26 M para inibição de COX-2. Os resultados da avaliação farmacológica sugerem que, na primeira série, a coordenação do zinco (II) é uma boa estratégia para melhorar a atividade antinociceptiva do composto H2LASSBio-466 associada a dor inflamatória, e na segunda série, que todos compostos apresentam atividades antinociceptiva e anti-inflamatória semelhantes ou superiores ao piroxicam.

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No. of bitstreams: 1 Dissertação - Fabiano de Sousa Vargas.pdf: 3768449 bytes, checksum: fcc3a57e9e6cbb1e79933d1feba3250c (MD5) Previous issue date: 2013-08-30 / FAPEAM - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas / Copaíba ( Copaifera L. ) is one of the best known and Amazonian plants used by traditional populations in natural medicine . The oleoresin of copaiba is a source of terpene compounds. The previous fractionation of terpene acids contained copaiba oil for the isolation of metabolites of interest is a useful method in dispatch processes phytochemicals later. The use of ion exchange chromatography is an alternative that minimizes the inconvenience of the formation of emulsions difficult separation. This paper proposes the use of methodology by ion exchange chromatography silica treated with aqueous KOH in order to re-isolate constituent terpenoids acids present in oleoresin gender Copaifera L quantity that allows making various biological assays. Aspects of the anti-inflammatory activity and antitumor activity via biological assays, enzymatic assays being developed tests (inhibition of tyrosinase and lipoxygenase) of cytokine and cytotoxicity in model cell culture in order to get a new bioactive compound that can be used in the preparation of a phytochemical or phyto, such as bleaching or skin protectors. Were obtained and identified by spectroscopic and spectrometric methods six (06) diterpene acids: copalic, 3-hydroxy-copalic, 3-acetoxy-copalic, hardwíckiico, colávico-15-methyl ester and kaurenoic. The acid 3-hydroxy-copalic was capable of inhibiting tyrosinase enzyme with IC50=255.53 ±18.59 μM . The colávico-15-methyl ester showed a higher capacity to inhibit lipoxygenase enzyme (IC50=157.82 ±17.69 μM ) . The cytotoxic activity of the substances was evaluated in healthy cells by strains of human lymphocytes , fibroblasts and 3T3L1 murine J774 macrophages , which poisonous substances only at concentrations above 250 μM . Was also made of the APPRAISAL hemolytic potential of the compounds , and found that none had significant hemolytic activity at concentrations up to 50 mM . For lines AGP - 1 ( gastric cancer ) , HCT -116 (colon cancer) , MCF - 7 ( breast cancer) , NIHOVCAR ( ovarian cancer ) , SKAMELL - 4 ( melanoma ) and SF -295 ( human glioblastoma ) , tested at a single concentration of 20 μM , showed no significant changes in cell viability . The antiinflammatory activity of the compounds was evaluated as inhibition of NO production in murine J774 macrophage lineage stimulated with LPS where the copalic acid ( 98.48 ± 1.30 % ) and hardwickiico acid ( 92.73 ± 4.97% ) had activity equivalent to that of standard indomethacin ( 96.58 ± 1.7 % ) at concentration of 100 μM . Was investigated first the effect of compounds isolated diterpene acids on the production of TNF - α , IL -6 and IL-10. The compounds did not inhibit the production of TNF - α . The acid 3-acetoxy-copalic, kaurenoic , colávico-15-methyl ester and copalic inhibited the production of IL -6 23.84 ± 8.17 %, 11.21 ± 5.74 %, 17.34 ± 4 18 ± 1.86 % and 4.19 %, respectively, at a single concentration of 50 μM . The kaurenoic acid , 3- acetoxy - copalic copalic and induced the production of IL-10 at concentrations of 12.5 μM and 25 μM , but there was a decrease in this induction when tested at a concentration of 50 μM . The kolávic-15-methyl ester and hardwickiic acid no changes of IL -10. Thus, these diterpenes may be considered components responsible for contributing to combat inflammation, however it is necessary to develop a pharmaceutical probably topical, to conduct clinical trials aimed to demonstrate its application in the treatment of injuries acute and chronic skin. / A copaíba (Copaifera L.) é uma das plantas amazônicas mais conhecidas e utilizadas por populações tradicionais como medicamento natural. O óleo-resina de copaíba é fonte de compostos terpênicos. O fracionamento prévio dos ácidos terpênicos contidos óleo de copaíba para o isolamento de metabólitos de interesse é um método útil na celeridade dos processos fitoquímicos posteriores. A utilização da cromatografia de troca iônica é uma alternativa que minimiza o inconveniente da formação de emulsões de difícil separação. O presente trabalho propõe o uso de metodologia de cromatografia por troca iônica por sílica tratada com solução aquosa de KOH com o objetivo de re-isolar constituintes ácidos terpenoides presentes em óleo-resinas do gênero Copaifera L em quantidade que permita a realização de diversos ensaios biológicos. Foram abordados aspectos da atividade anti-inflamatória e antitumoral, por meio de ensaios biológicos, sendo desenvolvidos ensaios enzimáticos (testes de inibição da tirosinase e lipoxigenase), de dosagem de citocinas e de modelo de citotoxicidade em cultura de células, a fim de obter-se um novo composto bioativo que poderá ser utilizado na elaboração de um fitofármaco ou fitocosmético, tais como clareadores ou protetores de pele. Foram obtidos e identificados por métodos de espectroscopia e espectrometria, seis (06) ácidos diterpênicos: os ácidos copálico, 3-hidróxi-copálico, 3-acetóxi-copálico, hardwíckiico, colávico-15-metil éster e o caurenóico. Apenas o ácido 3-OH-copálico apresentou capacidade de inibição da enzima tirosinase com CI50 de 255,53 ±18,59 μM. O colávico-15-metil éster apresentou maior capacidade de inibição da enzima lipoxigenase (CI50 = 157,82 ±17,69 μM). As atividades citotoxicas das substâncias foram avaliadas em células saudáveis por linhagens de linfócitos humanos, fibroblastos murinos 3T3L1 e macrófagos J774, sendo as substancias tóxicas apenas em concentrações acima de 250 μM. Foi feita também a avalição do potencial hemolítico dos compostos, sendo verificado que nenhum apresentou atividade hemolítica significativa em concentrações de até 50 mM. Para as linhagens AGP-1 (câncer gástrico), HCT-116 (cólon retal), MCF-7 (câncer de mama), NIHOVCAR (câncer de ovário), SKAMELL-4 (melanona) e SF-295 (glioblastoma humano), testadas em concentração única de 20 μM, não apresentaram alterações significativas da viabilidade celular. A atividade antiinflamatoria dos compostos foi avaliada quanto à inibição da produção de NO na linhagem de macrófagos murinos J774 estimulados com LPS, onde o ácido copálico (98,48±1,30%) e o ácido hardwickiico (92,73±4,97%) tiveram atividade equivalente ao do padrão indometacina (96,58±1,7%), todos na concentração de 100 μM. Foi investigada pela primeira vez a influência de compostos ácidos diterpênicos isolados sobre a produção de citocina TNF-α, IL-6 e IL-10. Os compostos não inibiram a produção de TNF-α. Os ácidos 3-acetóxi-copálico, caurenóico, colávico-15-metil éster e o copálico inibiram a produção de IL-6 em 23,84±8,17%; 11,21±5,74%; 17,34±4,18% e 4,19±1,86%, respectivamente, na concentração única de 50 μM. Os ácidos caurenóico, 3-acetóxi-copálico e copálico induziram a produção de IL-10 em concentrações entre 12,5 μM e 25 μM, porém houve uma diminuição nessa indução quando testados na concentração de 50 μM. Para os ácidos colávico-15-metil éster e o hardwickiico não houve alterações da produção de IL-10. Com isso, esses diterpenos podem ser considerados componentes responsáveis por contribuir no combate ao processo inflamatório, no entanto faz-se necessário o desenvolvimento de uma formulação farmacêutica, provavelmente de uso tópico, para realização de ensaios clínicos visando comprovar a sua aplicação no tratamento de lesões de pele agudas e crônicas.

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Histamine, a biogenic amine synthesized from L-histidine amino acid exerts its physiological action by binding to histamine receptors called H1R, H2R, H3R and H4R which are characterized by belonging to the class of GCPR. In recent years there has been reported a number of research on the role of the H4R receptor in inflammatory processes, since it is expressed in immune cells membrane regulating the chemotaxis induced by histamine and the synthesis of compounds such as the prototype JNJ7777120 (8), capable of modulating such receptor once there are no drugs that acts front this mechanism of action available in the market. In search a line of research aimed at planning, synthesis and pharmacological evaluation of new candidates prototype anti-inflammatory drugs, we describe in this paper the design, synthesis and pharmacological evaluation of new N-arilheterocycles derivatives (34a-34p and 34'a), designed from the rings bioisosterism strategy from prototype JNJ7777120 (8), with possible future therapeutic applications. In this sense the LQFM182 derivative (34a) was subjected to investigation of their anti-inflammatory properties in the mice paw edema models and pleurisy induced by carrageenan, as well as evaluation of MPO activity and quantification of IL-1β and TNF-α cytokines was able of promoting a reduction of 87% in the levels of the latter, coming to be most effective in dose used when compared to dexamethasone, which promoted an 82% reduction in TNF-α levels. / A inflamação é definida por ser uma reação benéfica, dinâmica e adaptativa do organismo frente a qualquer agente agressor, seja este de natureza química, física ou biológica, visando a neutralização deste agente, bem como o reparo tecidual. Durante o processo inflamatório são produzidas e/ou liberadas biomoléculas que irão promover a manutenção deste processo, bem como o surgimento de eventos denominados “sinais cardinais da inflamação” como dor, calor, edema e rubor que se caso não forem devidamente resolvidos poderão resultar na perda da função do tecido lesado. A histamina, uma amina biogênica sintetizada a partir do aminoácido L-histidina, exerce suas ações fisiológicas ao se ligar a receptores histaminérgicos denominados H1R, H2R, H3R e H4R os quais, são caracterizados por pertencerem a classe dos GCPR. Nos últimos anos tem sido relatado um grande número de pesquisas relacionadas ao papel do receptor H4R no processo inflamatório, uma vez que o mesmo se encontra expresso na membrana de células do sistema imune regulando a quimiotaxia induzida por histamina e, a síntese de compostos, como o protótipo JNJ7777120 (8), capazes de modular tal receptor haja visto que ainda não há fármacos, disponíveis no mercado, que atuem por meio deste mecanismo de ação. No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de novos candidatos a protótipos de fármacos anti-inflamatórios, descrevemos neste trabalho o planejamento, a síntese e a avalição farmacológica de novos derivados N-arilheterocíclicos (34a-34p e 34’a), desenhados a partir da estratégia de bioisosterismo de anéis a partir dos protótipos JNJ7777120 (8), com possíveis aplicações terapêuticas futuras. Neste sentido o derivado LQFM182 (34a) foi submetido a investigação de suas propriedades anti-inflamatórias nos modelos de edema de pata e pleurisia induzidos por carragenina em camundongos, bem como na avaliação da atividade da MPO e quantificação das citocinas IL-1β e TNF-α sendo capaz de promover uma redução de 87% nos níveis desta última, chegando a ser mais efetivo, na dose utilizada, quando comparado a dexametasona, a qual promoveu uma redução de 82% dos níveis de TNF-α.

Complexos de rutênio, em razão da menor toxicidade e por poderem exibir atividade citotóxica ou antimetastática, tem sido considerados como alternativas potencialmente promissoras aos complexos de platina para tratamento de câncer. Nosso grupo de pesquisa tem investigado a interação de íons metálicos com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (FAINEs) e já obteve sucesso na preparação de metalofármacos de dirutênio(II,III)-FAINEs, os quais se mostraram promissores com relação à atividade frente a modelos de glioma. Com a finalidade de contribuir para o entendimento das propriedades físico-químicas desses complexos, o presente trabalho teve como principal objetivo analisar propriedades consideradas particularmente essenciais a um potencial candidato a fármaco, tais como, estabilidade no estado sólido, lipofilicidade, solubilidade aquosa e dissolução intrínseca. Um complexo inédito de fórmula [Ru2Cl(feno)4], em que feno = fenoprofenato, foi sintetizado e caracterizado por meio de análise elementar, espectroscopia eletrônica, espectroscopia vibracional, difratometria de raios X, análise térmica e espectrometria de massas. Os complexos já testados anteriormente para atividade biológica, [Ru2Cl(ibp)4], ibp = ibuprofenato, e [Ru2(cet)4Cl], cet = cetoprofenato, foram analisados quanto à estabilidade no estado sólido por meio da determinação isotérmica de variação de massa. As lipofilicidades desses dois complexos, juntamente com a dos fármacos de origem e a do precursor sintético [Ru2(O2CH3)4Cl], foram avaliadas pelo método shake flask, e suas solubilidade aquosas foram investigadas em presença de co-solventes alcoólicos. Investigou-se ainda a velocidade de dissolução intrínseca do [Ru2Cl(ibp)4] que se encontra em estágio avançado de estudos biológicos. Os resultados obtidos trazem novas informações sobre o comportamento térmico dos complexos e sobre suas características biofarmacêutica. / Ruthenium complexes, mainly due to the lower toxicity and the cytotoxic and anti-metastatic activities, have been considered as potentially promising alternatives to platinum drugs for cancer treatment. Our research group has investigated the interactions of diruthenium metal cores with anti-inflammatory non-steroidal drugs (NSAIDs) and succeeded in preparing diruthenium(II,III)-NSAIDs metallodrugs which show promising activity against glioma models. With the aim of elucidating the physico-chemical properties of these complexes, the major objective of the present work was to investigate properties which are considered as essential for a potential candidate to drug, e.g., stability in the solid state, lipophilicity, aqueous solubility and intrinsic dissolution. A new complex of formula [Ru2Cl(feno)4], where feno = fenoprofen, was synthesized and characterized by elemental analysis, electronic spectroscopy, vibrational spectroscopy, X-rays difractommetry, thermal analysis and mass spectrometry. The complexes previously tested for biological properties, [Ru2Cl(ibp)4], ibp = ibuprofenate, and [Ru2(cet)4Cl], cet = cetoprofenate, were inv estigated for the stability in the solid state by isothermal thermogravimetry. The lipophilicity of the se complexes, as well as those of the parent drugs and of the precursor [Ru2(O2CH3)4Cl], was evaluated by the shake flask method, and their aqueous solubility in the presence of alcohol co-solvents was investigated. In addition, the intrinsic dissolution rate was determined for [Ru2Cl(ibp)4], which is undergoing advanced biological studies. The results provide important new information on the thermal behavior of the complexes and also on their biopharmaceutical propertie.

INTRODUÇÃO: A terapia farmacológica de escolha para o tratamento de cães com osteoartrose é o uso de antiinflamatórios não esteroidais. Porém, sua eficácia no controle dos sinais clínicos apresentados pelos animais ainda não foi bem estabelecida em três revisões sistemáticas anteriormente publicadas. OBJETIVOS: Avaliar a qualidade metodológica dos ensaios clínicos randomizados controlados sobre o uso dos antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) para o tratamento da dor nos cães com osteoartrose; identificar a melhor opção terapêutica; os principais efeitos adversos envolvidos na sua administração e a eficácia e segurança do tratamento a longo prazo. MÉTODOS: A busca dos artigos foi feita em agosto de 2010 no Pubmed, Cab Abstracts e Lilacs. Referências bibliográficas de revisões sistemáticas e de outros artigos relevantes também foram analisadas. Apenas estudos prospectivos, randomizados, controlados e avaliando a eficácia dos antiinflamatórios não esteroidais por meio de desfechos clínicos foram incluídos. A avaliação metodológica dos artigos selecionados seguiu as diretrizes do conselho editorial do grupo de revisão Cochrane (escala van Tulder) e também do CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials). RESULTADOS: Oito artigos que avaliaram quatro AINEs (carprofen, etodolaco, meloxicam e firocoxib) preencheram os critérios de inclusão da presente revisão e foram analisados metodologicamente. No geral, há poucos artigos disponíveis na literatura e os mesmos apresentam várias limitações metodológicas. Os artigos avaliados variaram consideravelmente na forma como mediram a resposta ao tratamento e como descreveram seus resultados. Cinco estudos foram selecionados pois alcançaram a pontuação mínima requerida na avaliação segundo van Tulder. Eles avaliaram a eficácia do carprofen, meloxicam e etodolaco. Os dois artigos que avaliaram o firocoxib não atingiram os critérios mínimos quanto a qualidade metodológica. A subsequente avaliação segundo CONSORT mostrou que os cinco estudos selecionados tiveram outras importantes limitações metodológicas. Em relação a segurança, foram relatados efeitos gastrointestinais leves após o uso do carprofen e do meloxicam. Houve um caso de hepatite idiossincrática ao carprofen e os efeitos adversos após o uso do etodolaco foram urticária, hipoproteinemia e hipoalbuminemia. CONCLUSÃO: É fundamental que sejam publicados estudos de boa qualidade nessa área. Com base na literatura disponível e nos resultados de sua avaliação, pode-se indicar como melhor opção terapêutica para o tratamento de cães com osteoartrose o uso do carprofen em primeiro lugar, em seguida o meloxicam e, em terceiro lugar, o etodolaco. Há, porém ressalvas quanto a essa indicação devido a quantidade de artigos disponíveis, bem como, sua qualidade em termos metodológicos. Não há informações suficientes para que se conclua a respeito dos efeitos da terapia a longo prazo / INTRODUCTION: The pharmacologic therapy most used for treating osteoarthritis in dogs is non-steroidal anti-inflammatory drugs. However, their efficacy in controlling the clinical signs presented by these animals has not been well established in three systematic reviews. PURPOSE: To assess the methodological quality of randomized controlled trials on the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for treating pain in dogs with osteoarthritis, identifying the best therapeutic approaches, the main adverse effects involved in their administration, and the efficacy and safety of long-term treatments. METHODS: A broad search was made in August 2010 in Pubmed, Cab Abstracts, and Lilacs. References from systematic reviews and other relevant papers were also analyzed. Only prospective, randomized, controlled trials evaluating the non-steroidal antiinflammatory drugséffectiveness through the use of clinical outcomes were included. The paper´s methodological analysis followed the guidelines for systematic reviews of the Cochrane Collaboration Back Review Group (van Tulder scale) as well as the Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). RESULTS: Eight papers that evaluated 4 NSAIDs (carprofen, etodolac, meloxicam and firocoxib) met the inclusion criteria of this review and were methodologically analyzed. Overall, there are few papers available in the literature, and they have many methodological limitations. The assessed papers varied considerably in how they measured the response to treatment and reported their results. Five studies achieved the minimum score required in the van Tulder´s scale: they evaluated the effectiveness of carprofen, meloxicam and etodolac. The two papers that evaluated firocoxib did not reach the minimum criteria for methodological quality. The subsequent CONSORT evaluation showed that all 5 studies had other methodological limitations. Regarding safety, mild gastrointestinal effects have been reported for both carprofen and meloxicam. There was one case of idiosyncratic hepatitis after the use of carprofen. The adverse effects after the use of etodolac were urticaria, hypoproteinemia and hypoalbuminemia. CONCLUSION: The publication of methodologically sound studies is crucial in this field. Based on the limited literature and the results of this evaluation, the best therapeutic choice for treating OA in dogs is carprofen, followed by meloxicam and then etodolac. However, these results need to be interpreted with caution, due to the limited number of methodologically sound studies addressing this topic. Furthermore, not enough information is available to draw conclusions about the effects of the long-term use of these drugs

Orientador: Marcos Hikari Toyama / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-18T21:44:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DizFilho_EduardoBrittodosSantos_D.pdf: 56066109 bytes, checksum: 5145b0aec09dd84e8ea2af9763987d84 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Os Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) constituem uma classe de medicamentos com prescrição mundial, pois são fármacos que auxiliam na terapia de vários processos patológicos visto que oferecem ações farmacológicas: anti-inflamatória, analgésica e antipirética, como efeitos primários. A venda dos AINES no Brasil é de forma ''livre", porém, nos EUA é realizada somente sob prescrição médica. Apesar do grande número de informações acumuladas durante anos de pesquisa a respeito destas drogas sobre as atividades das Ciclooxigenases 1 e 2 (COX 1 e COX 2), respectivamente, do seu papel como ferramenta molecular para o estudo das vias biossintéticas das prostaglandinas e dos avanços em relação a sua síntese e síntese de novos AINES, não se tem conhecimento da atuação dessas drogas sobre a estrutura e função das Fosfolipases A2 secretórias (PLA2s), responsáveis pela produção do acido araquidônico precursor de vários tipos de derivados lipídicos biologicamente ativos e responsável pelo processo inflamatório. O objetivo deste trabalho é responder questões relacionadas à ação dos AINES sobre a ação de PLA2 de serpentes, responsáveis por eventos farmacológicos principalmente relacionados com edema. Esta atividade inflamatória pode ser desencadeada tanto por PLA2 enzimaticamente ativas, como não ativas, ambas induzindo o efeito de inflamação aguda por mecanismos ainda controversos. O trabalho utilizou PLA2 farmacologicamente ativa (destacadamente no processo inflamatório), isoladas do veneno de serpentes Bothrops leucurus, em ensaios de cinética enzimática, atividade farmacológicas relacionados ao edema, agregação plaquetária, mionecrose e neurotoxicidade conduzidos em presença das toxinas puras, das toxinas em presença dos AINES, em ensaios com prévio tratamento dos AINES e posterior aplicação das PLA2. Para uma avaliação mais precisa das alterações induzidas por estes AINES (princípios ativos puros ou drogas comerciais) foram empregadas técnicas de varredura em espectrômetro de UV-Vis (220-700mn) para averiguar possíveis modificações do espectro de absorbância da PLA2 e do AINES após a incubação o que poderia indicar modificações estruturais na PLA2, induzidas por estas drogas. Além de avaliar a ação específica dos AINES sobre as PLA2, secundariamente, o trabalho possibilitou conhecer alguns aspectos físico-químicos e estruturais de PLA2 isoladas do veneno de Bothrops leucuros. Os resultados determinaram que, embora não ocorram interações estruturais entre os AINES e as PLA2, foram evidenciadas alterações de atividade farmacológica / Abstract: Anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a class of prescription drugs worldwide, as are drugs that help in the therapy of various pathological processes as they offer pharmacological actions: anti-inflammatory, analgesic and antipyretic, such as primary effects. The sale of NSAIDs in Brazil are ''free", but the U.S. is preferred only by prescription. Despite the large amount of information accumulated through years of research on these drugs on the activities of the cyclooxygenases 1 and 2 (COX 1 and COX 2), respectively, of their role as a molecular tool for studying the biosynthetic pathways of prostaglandins and advances in respect of its synthesis and synthesis of new NSAIDs, there are no known performance of these drugs on the structure and function of secretory phospholipase A2 (PLA2s), responsible for the production of arachidonic acid precursor of various biologically active lipid derivatives and responsible for the inflammatory process. This paper aims to answer questions related to the action of NSAIDs on the action of PLA2 of snakes responsible for pharmacological events mainly related to edema. This inflammatory activity can be triggered by PLA2 enzymatically active and non active, inducing both the effect of acute inflammation by still controversial. The paper uses PLA2 pharmacologically active (highlighted in the inflammatory process), isolated from Bothrops leucurus snake venom and Bothrops jararacussu in kinetics assays, pharmacological activity related to edema, platelet aggregation, and neurotoxicity myonecrosis conducted in the presence of pure toxins, the toxins in the presence of NSAIDs, previous treatment trials with NSAIDs and the subsequent application of PLA2. For a more accurate assessment of changes induced by these NSAIDs (pure active ingredients or drugs trade) is employed techniques of scanning UV-Vis spectrophotometer (220-700nm) to ascertain possible modification of the absorbance spectrum of PLA2 and NSAIDs after incubation which could indicate structural changes in PLA2, induced by these drugs. In addition to assessing the specific action of NSAIDs on PLA2 secondarily work enables to know some physical-chemical aspects and structures of PLA2 isolated from the venom of Bothrops leucurus. The results determine that although there occur structural interactions between NSAIDs and PLA2 activity were observed pharmacological changes / Doutorado / Bioquimica / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

Made available in DSpace on 2016-01-26T18:55:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rivaldo.pdf: 292230 bytes, checksum: a2cbda0e4eeea6a416fde16f3f375530 (MD5) Previous issue date: 2011-09-26 / This study aimed to evaluate the heart and liver biomarkers, hematology and hemostasis in healthy dogs, submitted to therapy with nonsteroidal anti-inflammatory non-selective (NSAID), COX-2 preferential and COX-2 selective drugs. Were used 30 mongrel dogs, adults, males and females, clinically healthy, randomly divided into 5 groups (G) of 6 animals, that received the follow therapies: ketoprofen, nimesulide, meloxican, etodolac and celecoxib. The blood count, hemostatic profile (clotting time (CT), prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), platelets and fibrinogen), cardiac biomarkers (CK, CKMB) and liver function (ALT, AST and albumin) were evaluate before, at 5 and 10 days (T0, T5, T10) of treatment in all treatment groups, and at 20 days (T20) treatment in celecoxib. The CT scan showed significant increase in the ketoprofen group at T5, while in the nimesulide group significantly increased at T10, in both groups when compared to T0. In TP, the etodolac group showed significant reduction in the T5 compared to T0, while the platelet count increased at T10 compared to T0 and T5 in the ketoprofen group. The red blood cells and Ht decreased in T10 compared to T0 in the ketoprofen group, while the reduction in the celecoxib group T20 compared to T0. The celecoxib group revealed decreased values of total leukocytes, neutrophils and lymphocytes in the T20. Significant increase in CKMB, LDH, and ALT were observed in the celecoxib group. Reduction of serum albumin occurred in the nimesulide and ketoprofen groups in T5 and T10 and T10, respectively. In conclusion, meloxican was the safest drug to NSAID therapy in dogs. The NSAIDs ketoprofen, nimesulide and etodolac should be used judiciously in patients with dysfunction of coagulation profile, once that promote increase in coagulation parameters. Celecoxib appears to be safe in relation to the coagulation, even under prolonged therapy. Celecoxib and ketoprofen therapy requires attention for use in anemic dogs because they are able to reduce the red series. Ketoprofen is contraindicated in patients with hypoalbuminemia. Long term celecoxib therapy should be used cautiously in dogs with immunosuppressive processes, since it was able to reduce the white blood cell counts. / O presente estudo teve como objetivo avaliar as alterações bioquímicas cardíacas e hepáticas, hematologia e hemostasia de cães saudáveis, submetidos à terapia com anti-inflamatórios não-esteroidais não seletivos (AINEs), COX-2 preferenciais e COX-2 seletivos. Foram utilizados 30 cães, sem raça definida, adultos, machos e fêmeas, clinicamente sadios, divididos aleatoriamente em 5 grupos (G) de 6 animais, que receberam as seguintes terapias: cetoprofeno, nimesulida, meloxican, etodolaco e celecoxibe. O hemograma, perfil hemostático (tempo de coagulação (TC), tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), plaquetas e fibrinogênio), biomarcadores cardíacos (creatinofosfoquinase (CK) e sua fração MB- CKMB) e função hepática (alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e albumina) foram avaliados antes, aos 5, 10 dias (T0, T5 e T10) de tratamento em todos os grupos, e também aos 20 dias (T20) de tratamento no celecoxibe. O TC revelou aumento significativo no T5 no grupo cetoprofeno, enquanto no grupo nimesulida houve aumento significativo no T10, em ambos os grupos em relação ao T0. No TP, o grupo etodolaco revelou redução significativa no T5 em relação ao T0, enquanto a contagem de plaquetas aumentou no T10 em relação ao T0 e T5 no cetoprofeno. As hemáceas e o Ht diminuiram no T10 em relação ao T0 no cetoprofeno, enquanto no grupo celecoxibe houve redução no T20 em relação ao T0. O celecoxibe revelou diminuição dos valores de Leucócitos totais, neutrófilos e linfócitos no T20. No grupo celecoxibe houve aumento significativo de CKMB, CK, e ALT. Redução da albumina sérica ocorreu nos grupos cetoprofeno e nimesulida no T10 e T5 e T10, respectivamente. Em conclusão, o meloxican foi o fármaco que se revelou mais seguro para uso em cães, em relação aos aspectos avaliados. Os AINEs cetoprofeno, nimesulida e etodolaco devem ser usados criteriosamente em pacientes portadores de disfunções do perfil de coagulação, uma vez que promovem prolongamento do mesmo, enquanto o celecoxibe revela-se seguro neste aspecto, mesmo sob terapia prolongada. Celecoxibe e cetoprofeno exigem atenção para uso em cães anêmicos, pois são capazes de reduzir a série vermelha. O uso de cetoprofeno em pacientes com hipoalbuminemia é contra-indicado Celecoxibe em terapia prolongada deve ser usado cautelosamente em portadores de processos imunossupressores, uma vez que foi capaz de reduzir a leucometria.

Made available in DSpace on 2016-07-18T17:53:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rivaldo.pdf: 292230 bytes, checksum: a2cbda0e4eeea6a416fde16f3f375530 (MD5) Previous issue date: 2011-09-26 / This study aimed to evaluate the heart and liver biomarkers, hematology and hemostasis in healthy dogs, submitted to therapy with nonsteroidal anti-inflammatory non-selective (NSAID), COX-2 preferential and COX-2 selective drugs. Were used 30 mongrel dogs, adults, males and females, clinically healthy, randomly divided into 5 groups (G) of 6 animals, that received the follow therapies: ketoprofen, nimesulide, meloxican, etodolac and celecoxib. The blood count, hemostatic profile (clotting time (CT), prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), platelets and fibrinogen), cardiac biomarkers (CK, CKMB) and liver function (ALT, AST and albumin) were evaluate before, at 5 and 10 days (T0, T5, T10) of treatment in all treatment groups, and at 20 days (T20) treatment in celecoxib. The CT scan showed significant increase in the ketoprofen group at T5, while in the nimesulide group significantly increased at T10, in both groups when compared to T0. In TP, the etodolac group showed significant reduction in the T5 compared to T0, while the platelet count increased at T10 compared to T0 and T5 in the ketoprofen group. The red blood cells and Ht decreased in T10 compared to T0 in the ketoprofen group, while the reduction in the celecoxib group T20 compared to T0. The celecoxib group revealed decreased values of total leukocytes, neutrophils and lymphocytes in the T20. Significant increase in CKMB, LDH, and ALT were observed in the celecoxib group. Reduction of serum albumin occurred in the nimesulide and ketoprofen groups in T5 and T10 and T10, respectively. In conclusion, meloxican was the safest drug to NSAID therapy in dogs. The NSAIDs ketoprofen, nimesulide and etodolac should be used judiciously in patients with dysfunction of coagulation profile, once that promote increase in coagulation parameters. Celecoxib appears to be safe in relation to the coagulation, even under prolonged therapy. Celecoxib and ketoprofen therapy requires attention for use in anemic dogs because they are able to reduce the red series. Ketoprofen is contraindicated in patients with hypoalbuminemia. Long term celecoxib therapy should be used cautiously in dogs with immunosuppressive processes, since it was able to reduce the white blood cell counts. / O presente estudo teve como objetivo avaliar as alterações bioquímicas cardíacas e hepáticas, hematologia e hemostasia de cães saudáveis, submetidos à terapia com anti-inflamatórios não-esteroidais não seletivos (AINEs), COX-2 preferenciais e COX-2 seletivos. Foram utilizados 30 cães, sem raça definida, adultos, machos e fêmeas, clinicamente sadios, divididos aleatoriamente em 5 grupos (G) de 6 animais, que receberam as seguintes terapias: cetoprofeno, nimesulida, meloxican, etodolaco e celecoxibe. O hemograma, perfil hemostático (tempo de coagulação (TC), tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), plaquetas e fibrinogênio), biomarcadores cardíacos (creatinofosfoquinase (CK) e sua fração MB- CKMB) e função hepática (alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e albumina) foram avaliados antes, aos 5, 10 dias (T0, T5 e T10) de tratamento em todos os grupos, e também aos 20 dias (T20) de tratamento no celecoxibe. O TC revelou aumento significativo no T5 no grupo cetoprofeno, enquanto no grupo nimesulida houve aumento significativo no T10, em ambos os grupos em relação ao T0. No TP, o grupo etodolaco revelou redução significativa no T5 em relação ao T0, enquanto a contagem de plaquetas aumentou no T10 em relação ao T0 e T5 no cetoprofeno. As hemáceas e o Ht diminuiram no T10 em relação ao T0 no cetoprofeno, enquanto no grupo celecoxibe houve redução no T20 em relação ao T0. O celecoxibe revelou diminuição dos valores de Leucócitos totais, neutrófilos e linfócitos no T20. No grupo celecoxibe houve aumento significativo de CKMB, CK, e ALT. Redução da albumina sérica ocorreu nos grupos cetoprofeno e nimesulida no T10 e T5 e T10, respectivamente. Em conclusão, o meloxican foi o fármaco que se revelou mais seguro para uso em cães, em relação aos aspectos avaliados. Os AINEs cetoprofeno, nimesulida e etodolaco devem ser usados criteriosamente em pacientes portadores de disfunções do perfil de coagulação, uma vez que promovem prolongamento do mesmo, enquanto o celecoxibe revela-se seguro neste aspecto, mesmo sob terapia prolongada. Celecoxibe e cetoprofeno exigem atenção para uso em cães anêmicos, pois são capazes de reduzir a série vermelha. O uso de cetoprofeno em pacientes com hipoalbuminemia é contra-indicado Celecoxibe em terapia prolongada deve ser usado cautelosamente em portadores de processos imunossupressores, uma vez que foi capaz de reduzir a leucometria.