Orientador: Gilberto de Nucci / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T20:24:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Toque_HaroldoAlfredoFlores_D.pdf: 1734292 bytes, checksum: a664da49d6a032202e54c1490b0647dc (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: O sildenafil, inibidor específico de PDE5, é utilizado no tratamento da disfunção erétil. Na procura de um inibidor mais potente e seletivo de PDE5, testamos vinte novos análogos do sildenafil (6a-v), caracterizados pela presença de um grupo sulfonil ou de um substituinte n'n'etilendiamina na posição do grupo metil da piperazina. Os objetivos deste trabalho foram: 1) Avaliar a atividade inibitória da PDE5 de plaquetas humanas; 2) Avaliar o efeito relaxante dos análogos do sildenafil em corpo cavernoso de coelho; 3) Avaliar o efeito relaxante dos análogos do sildenafil em anéis de aorta de coelho. Foi utilizado sangue de voluntários sadios para a atividade inibitória da PDE5 e coelhos New Zealand machos (2-3 kg) procedentes do CEMIB-UNICAMP para os estudos funcionais. Os animais foram anestesiados com uretana, o corpo cavernoso e a artéria aorta foram rapidamente removidos. O tecido cavernoso e anéis de aorta foram montados em banho para órgão isolado contendo solução de Krebs (37oC, 95% O2 / 5% CO2). Os tecidos foram ligados a transdutores isométricos conectados a um sistema PowerLab® de aquisição de dados. Nossos resultados mostraram que a atividade inibitória da PDE5 induzida pelos análogos do sildenafil em plaquetas humanas foi de maneira dependente da concentração. Os compostos 6m, 6n e 6q mostraram valores elevados de IC50 para inibir a PDE5 plaquetária, enquanto que os compostos 6a, 6b, 6d, 6g e 6p produziram inibição inferior a 50%. A potência inibitória (IC50) dos compostos 6c, 6e, 6f, 6h, 6i, 6l e 6o foi similar ao sildenafil (IC50: 0,05 µM) com valores variando entre 0,05 e 0,15 µM. Os análogos que derivaram da molécula n'n'etilendiamina (6r, 6s, 6t e 6v) mostraram uma boa atividade inibitória com valores entre 0,20-0,51 µM. Interessantemente, o composto 6u mostrou uma potência de 0,04 µM, o qual representou o menor valor obtido dos análogos do sildenafil. Nos estudos funcionais, todos os análogos do sildenafil, à exceção do análogo 6m, relaxaram preparações de corpo cavernoso de coelho de maneira dependente da concentração. Particularmente, o análogo 6f mostrou o melhor perfil farmacológico no relaxamento, com potência similar ao sildenafil, e pode servir de base para o desenvolvimento de novos inibidores de PDE5 para o tratamento da disfunção erétil. Além disso, nossos resultados mostraram que os análogos do sildenafil produzem relaxamento dependente da concentração em anéis de aorta de coelho com endotélio íntegro ou removido. Somente o análogo 6b e 6m apresentaram valores de potência inferiores quando comparados ao sildenafil em tecidos com endotélio íntegro. A remoção do endotélio ou a adição do LNAME ou do ODQ (inibidor da NO sintase e da guanilil ciclase solúvel, respectivamente) em tecidos com endotélio íntegro, provocou deslocamento à direita para o sildenafil e seus análogos, à exceção do 6r e 6u que não apresentaram diminuição da potência decorrente da inibição do NO, seja pela remoção do endotélio, pela inibição da NO sintase ou pela inibição da guanilil ciclase solúvel. Nossos dados também mostram que o 6r e 6u, em combinação com o BAY 41-2272, aumentam a potência evocada por estes análogos tanto em anéis de aorta com endotélio íntegro ou removido. O relaxamento evocado pelo sildenafil, 6r e 6u não envolve a participação de canais de potássio e de cálcio, nem envolve a formação de prostanóides. As respostas relaxantes destes dois análogos não foram alteradas em tecidos desprovidos de endotélio, mostrando-se independentes da via NO/GMPc. Isto sugere que estes dois análogos podem ser de particular interesse em patologias decorrentes de disfunção endotelial. / Abstract: Sildenafil, a cGMP-specific phosphodiesterase-5 (PDE5) inhibitor, is used for the treatment of erectile dysfunction. In the search for a potent and selective PDE5 inhibitor, new sildenafil analogues (6a-v), characterized by the presence on the sulphonyl group in the 5' position of novel N-4-substituted piperazines or ethylenediamine moiety, were synthesized. The aim of this work was 1) To evaluate the PDE5 inhibitory activity in human platelets; 2) To evaluate the relaxing effect of sildenafil analogues in rabbit corpus cavernosum; 3) To evaluate the relaxing effect of sildenafil analogues in rabbit isolated aorta. Blood from human volunteers were collected and used for PDE5 inhibitory activity and Male New Zealand rabbit (2-3 kg) for functional studies. The rabbits were anaesthetized with urethane and sacrificed. The cavernosal tissue and aortic rings were mounted in organ bath containing Krebs solution (37oC, 95% O2 / 5% CO2). Each tissue was connected to an isometric transducer which was connected to a data acquisition system Powerlab®. Our results showed that sildenafil and its analogues concentration-dependently inhibited PDE5 activity in human platelets. Compounds 6m, 6n and 6q showed higher values of IC50 to inhibit PDE5 of platelets, whereas compounds 6a, 6b, 6d, 6g and 6p did not reach 50% of inhibition. The inhibitory potency of PDE5 for 6c, 6e, 6f, 6h, 6i, 6l and 6o were similar with sildenafil (IC50: 0,05 µM) with values between 0,05-0,15 µM. Derived analogues from n'n' substitution showed great PDE5 inhibitory activity. Interesting, compound 6u exhibited greater IC50 value (0,04 µM). In functional studies, all sildenafil analogues with exception of 6m, relaxed concentration-dependently rabbit corpus cavernosum. Compound 6f exhibited great pEC50 value in corpus cavernosum and could be used as base for developing new PDE5 inhibitors. Moreover, our results showed that sildenafil analogues concentration-dependently relaxed both endothelium-intact and - denuded aortic rings with similar potency values of sildenafil. Compounds 6b and 6m showed lower values of potency when compared to sildenafil in endothelium intact. Endothelium denudation or addition of L-NAME or ODQ (NOS and sGC inhibitors, respectively) caused marked rightward shifts in the curve to sildenafil and its analogues, whereas the relaxation curves for 6r and 6u were not altered after endothelium removal or either by the NO synthase or sGC inhibition. Moreover, our data also suggest that compound 6r and 6u increased the potency values in combination with BAY 41-2272 in both intact and denuded endothelium. The relaxation evoked by sildenafil, 6r and 6u does not involve either calcium or potassium channels or prostanoids formation. The relaxing responses by these compounds were independent of NO/cGMP pathway, suggesting that these compounds may be used in several diseases involving endothelium dysfunction. / Doutorado / Doutor em Farmacologia

Este trabalho avaliou o efeito da dieta hiperlipídica em camundongos para o estudo da inflamação cardiovascular. Camundongos C57Bl/6 machos com 8 semanas de vida foram utilizados nos ensaios, sendo divididos nos grupos dieta controle e dieta hiperlipídica. Após 8 semanas foram avaliados: o ganho de peso, a porcentagem de tecido adiposo, pressão arterial sistólica, frequência cardíaca, perfil lipídico e glicêmico séricos. A partir de cortes histológicos de aortas e corações corados com picrossirius foram feitas análises morfométricas. Em cortes histológicos de aorta foram realizadas a análise fibras elásticas e colágenas usando a coloração de Weigert-Van Gieson. Também foram realizadas a quantificação de fibras colágenas em aortas, usando a coloração de picrossirius. Nos tecidos aórticos e cardíacos foram feitos: 1) Ensaios de atividade enzimática para ECA e MPO. 2) Ensaios de Immunoblotting para a detecção proteíca para ECA e TGF-b. Também foram feitos ensaios de imuno-histoquímica para marcação e localização de ECA e TGF-b no tecido aórtico. / This work evaluated the effect of high-fat diet in mice for the study of cardiovascular inflammation. C57BL / 6 mice at 8 weeks of age were used in the tests were divided in groups control diet and high fat diet. After 8 weeks were evaluated: weight gain, percentage of fat, systolic blood pressure, heart rate, serum lipids and glucose levels. From histological aortas and hearts stained with picrosirius morphometric analyzes. Histological sections of the aorta were performed to analyze elastic and collagen fibers using Weigert-Van Gieson staining. Also the quantification of collagen fibers in aortas using picrosirius staining. In aortic and cardiac tissues were made: 1) Enzymatic activity assays for ACE and MPO. 2) Immunoblotting assays to detect proteinous for ACE and TGF-b. Also were peformed Immunohistochemistry assays for marking and localization of ACE and TGF- b in the aortic tissue.

O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do exercício físico aeróbio sobre alterações morfológicas ocorridas na parede da aorta abdominal de animais hipertensos (SHR) e normotensos (WKY), sedentários (S) e treinados (T). Ratos SHR e WKY foram utilizados, que consistia de quatro grupos divididos em WKYS, WKYT, SHRS, SHRT. O treinamento durou 13 semanas, sendo 5 horas por semana, 1 hora por dia. Os resultados deste estudo mostraram que o exercício físico foi eficaz em reduzir a pressão arterial, a freqüência cardíaca e a razão parede/luz, bem como em aumentar a quantidade de fibras elásticas e a luz do vaso no grupo SHRT, em comparação ao grupo SHRS. Em relação à expressão protéica de colágeno I e III, os SHR apresentaram um significativo aumento em relação ao grupo WKY e o grupo SHRT apresentou significativa redução em relação ao SHRS. A <font face=\"symbol\">a-actina mostrou maior expressão nos grupos WKYS e SHRS, quando comparado com seus respectivos grupos treinados e a elastina mostrou-se significante aumento na expressão nos grupos treinados em relação aos grupos sedentários. / The aim of this study was to evaluate the effect of aerobic exercises on morphological changes on abdominal aorta wall, in hypertensive (SHR) and normotensive (WKY) animals, sedentary (S) and trained (T). SHR and WKY were used on the experimental protocol that consisted in four groups divided in WKYS, WKYT, SHRS and SHRT. Trained groups were submitted to a training protocol that lasted 13 weeks, 5 hours a week, 1 hour a day. Results showed that physical exercises were effective not only in reducing blood pressure, cardiac frequency and wall-to-lumen ratio, but also in increasing the number of elastic fibers and the internal diameter in SHRT, in comparison to SHRS. According to collagen I and III protein expression, in both, SHR presented a bigger expression than WKY group. Moreover, SHRT group showed a significant reduction of protein expression in comparison to SHRS. <font face=\"symbol\">a-actin showed to be more expressed in WKYS and SHRS, in relation to the WKYT and SHRT groups and elastin showed a significant increased in WKYT and SHRT in relation to the sedentary groups.

O óxido nítrico (NO) é o principal agente vasodilatador endógeno que regula o tônus e a homeostase vascular. Dentre os compostos doadores de NO, estão os complexos nitrosilos de rutênio. No presente estudo, o doador de NO estudado, RuBPY, não apresenta citotoxicidade para células do músculo liso vascular (MLV) ao contrário do NPS. O RuBPY apresenta eficácia semelhante ao NPS em relaxar o MLV de aorta de ratos, porém o NPS é mais potente. Ambos compostos liberam NO do tipo radicalar (NO) no meio intracelular, mas o NPS libera também íon nitroxil (NO-). O sequestrador da espécie NO (hidroxocobalamina) reduziu mais a resposta relaxante estimulada com RuBPY do que com o NPS. Nenhum dos dois compostos precisa ser reduzido quimicamente para liberar NO, uma vez que houve relaxamento quando utilizamos alta concentração de KCl como agente contrátil. Porém, este relaxamento foi inibido, o que mostra a importância dos canais para K+ no relaxamento induzido pelos doadores de NO. O bloqueador não seletivo de canais para K+ (TEA), inibiu somente o relaxamento ao RuBPY. A via NO-GCs-GK é ativada por ambos doadores de NO, para induzir relaxamento. A inibição da degradação do GMPc potencializou o relaxamento estimulado com RuBPY e NPS. O armazenamento de Ca+2 no retículo sarcoplasmático (RS) via ativação da SERCA é importante somente para o relaxamento induzido com RuBPY. O composto RuBPY inibiu a resposta contrátil estimulada com fenilefrina devido ao armazenamento de Ca+2 no RS e também por inibir o influxo capacitivo de Ca+2. A presença do endotélio vascular não alterou o relaxamento induzido pelo RuBPY, porém potencializou o relaxamento induzido pelo NPS. A análise da liberação de NO por amperometria demonstrou que o RuBPY libera NO somente em presença do tecido aórtico de ratos. Portanto, não houve liberação espontânea de NO, por fotólise pela luz visível ou por redução química. É necessária a presença de heme-proteínas como a guanilil-ciclase solúvel (GCs) inibida pelo ODQ, para haver a conversão do nitrito presente no RuBPY, a NO. Pela quantificação da fluorescência emitida pela sonda DAF-2DA, RuBPY liberou cerca de 3,5 vezes mais NO do que o NPS. Pela medida do potencial de membrana, demonstramos que o RuBPY induz hiperpolarização de membrana de células isoladas do MLV da aorta de rato. RuBPY tem efeito hipotensor dose-dependente, em ratos hipertensos renais, o que não ocorre em animais normotensos. A redução da pressão arterial em ratos hipertensos é maior do que nos normotensos. Em estudos iniciais de farmacocinética, verificamos que o composto RuBPY é absorvido por via oral e é distribuído entre alguns tecidos após ser administrado aos ratos, por gavagem. / Nitric oxide (NO) is the main endogenous vasodilator agent that regulates vascular tone. Among the compounds which are able of releasing NO, are the nitrosyl ruthenium complexes. The NO donor studied, RuBPY, does not present cytotoxicity in smooth muscle cells (SMC), in contrast to SNP. RuBPY has similar efficacy to SNP in inducing rat aorta relaxation, although SNP is more potent. Both compounds release intracellular radicalar NO (NO), and SNP also release ion nitroxyl (NO-). The NO scavenger (hydroxocobalamine) had greater effect on the relaxation induced by RuBPY than by SNP. Both compounds do not need to be chemically reduced to release NO, as demonstrated in aorta relaxation after pre-contraction with high concentrations of KCl. However, this relaxation was impaired, showing the importance of K+ channels to induce relaxation by NO released from these compounds. By using non-selective blocker for K+ channels (TEA), only the relaxation induced by RuBPY was inhibited. The NO-sGC-GK pathway is activated by NO donors to induce relaxation. Inhibition of cGMP degradation, potentiated the effect of RuBPY and SNP. Storage of Ca+2 in the sarcoplasmic reticulum (SR) via activation of SERCA is important only for the relaxation induced by RuBPY. The contractile response induced by phenylephrine was inhibited by RuBPY due to the storage of Ca+2 in RS and also by inhibiting the capacitive influx of Ca+2. The presence of endothelium had no effect on the relaxation induced by RuBPY, but it potentiated the relaxation induced by SNP. RuBPY released NO only in the presence of the rat aorta. The complex RuBPY did not spontaneously release NO, by photolysis by visible light, or by chemical reduction. RuBPY requires the presence of heme-protein such as guanylyl-cyclase, inhibited by ODQ, to convert nitrite to NO. The amount of NO released from RuBPY was about 3.5 times greater than that released from SNP. RuBPY induced membrane hyperpolarization of SMC. RuBPY has hypotensive effect in renal hypertensive rats in a dose-dependent way, which does not occur in normotensive rats. The decreased of blood pressure in hypertensive rats was greater than in normotensive rats. Initial studies of pharmacokinetics demonstrated that RuBPY is orally absorbed and it is also distributed in some tissues after being administered by gavage to rats.

Neste estudo investigou-se: 1) os subtipos de receptores b-adrenérgicos (b-AR) envolvidos nas alterações de reatividade vascular induzida pela hiperativação dos receptores b-AR com do uso de camundongos nocaute para os receptores b1- ou b2-AR e selvagens tratados por 7 dias com isoproterenol; 2) a expressão gênica e protéica de mediadores pró-inflamatórios na aorta de ratos tratados por 7 dias com isoproterenol. Os dados demonstram que: em aorta de camundongos selvagens o receptor b1-AR é mais importante em mediar vasodilatação, enquanto o b2AR modula negativamente a contração vascular de maneira dependente do endotélio. A hiperativação dos receptores b-AR aumenta a vasoconstrição à fenilefrina via desequilíbrio NO/ ânion superóxido em aorta de camundongos e o b2-AR parece estar envolvido no desencadeamento destes efeitos. Sugere-se que a ativação crônica dos receptores b-AR aumenta a síntese de fatores pró-inflamatórios e induz maior ativação do NF-kB no tecido vascular, efeitos que parecem estar associados ao aumento da reatividade vascular à fenilefrina. / In this study, it was investigated: 1) the b-adrenoceptor (AR) subtypes involved in the altered vascular reactivity induced by overactivation of b-AR using b1- or b2-adrenoceptor knock-out mice and respective wild-types treated for 7 days with isoproterenol or with vehicle; 2) gene and protein expression of vascular inflammatory mediators in aorta from 7-day isoproterenol-treated rats. In conclusion, the data suggest that b1-AR is more important in the modulation of vasodilator mechanisms while b2 down regulates mice vascular contraction in an endothelium-dependent manner. Overactivation of b-AR increased vasoconstrictor response to phenylephrine, by NO/ superoxide anion unbalance in mice aortic rings, and b2-AR seems to be involved in the triggering of these chronic isoproterenol effects. The results also suggest that chronic activation of b-AR enhances the synthesis of proinflammatory factors and induces higher NF-kB activation on vascular tissue, and these effects seem to be related to hiperreactivity to phenylephrine induced by chronic isoproterenol.

Introdução: Aneurismas e dissecções da aorta constituem as principais doenças da aorta, as quais podem ser submetidas a princípios e técnicas de tratamento cirúrgico em comum. A conduta clínica e cirúrgica continua sendo um desafio nos procedimentos eletivos, bem como em casos de emergência. Informações sobre variáveis prognósticas associadas independentemente com óbito hospitalar e no longo prazo, são escassas, havendo necessidade da identificação destes fatores para a avaliação apropriada sobre o risco cirúrgico desta população. Objetivos: Primário: identificar variáveis prognósticas associadas independentes ao óbito hospitalar em pacientes submetidos a procedimento cirúrgico para correção de doenças da aorta. Secundários: identificar variáveis prognósticas associadas independentes ao óbito tardio e ao desfecho clínico composto (óbito, sangramento, disfunção ventricular e complicações neurológicas). Casuística e Métodos: Delineamento transversal com componente longitudinal, com coleta de dados retrospectiva e prospectiva. Pacientes consecutivos, portadores de aneurisma de aorta ascendente ou dissecção crônica de aorta tipo A de Stanford, foram incluídos por meio de revisão de prontuários. Foram incluídos 257 pacientes, cujos critérios de inclusão envolviam aqueles que foram operados por dissecção crônica de aorta tipo A de Stanford e aneurisma de aorta ascendente. Foram excluídos pacientes com dissecção aguda de aorta, de qualquer tipo, e pacientes que tiveram aneurisma de aorta em outro segmento da aorta que não fosse a aorta ascendente. Os desfechos clínicos avaliados foram óbito, sangramento clinicamente relevante, complicações neurológicas e disfunção ventricular, fase hospitalar e óbito no longo prazo. As variáveis prognósticas avaliadas incluíram: demografia, fatores pré-operatórios, fatores intra-operatórios e complicações pós-operatórias. O seguimento médio foi de 970 dias. O tamanho de amostra foi definido por conveniência aliado a publicações prévias sobre o tópico. Análise univariada foi realizada para selecionar variáveis para serem inseridas no modelo multivariado para identificação das variáveis prognósticas independentemente associados aos desfechos clinicamente relevantes. Resultados: As seguintes variáveis prognósticas apresentaram associação independente como o risco aumentado de óbito na fase hospitalar (RC; IC95%; P valor): etnia negra (6.8; 1.54-30.2; 0,04), doença cerebrovascular (10.5; 1.12-98.7; 0,04), hemopericárdio (35.1; 3.73-330.2; 0,002), cirurgia de Cabrol (9.9; 1.47-66.36; 0,019), cirurgia de revascularização miocárdica (4.4; 1.31-15.06; 0,017), revisão de hemostasia (5.72 ;1.29-25.29; 0,021) e circulação extra-corpórea [min] (1.016; 1.007-1.026; 0,001). A presença de dor torácia associou-se independentemente com o risco reduzido de óbito hospitalar (0.27; 0.08-0.94; 0,04). As seguintes variáveis apresentaram associação independente com o risco aumentado do desfecho clínico composto na fase hospitalar: uso de antifibrinolítico (3.2; 1.65-6.27; 0,0006), complicação renal (7.4; 1.52-36.0; 0,013), complicação pulmonar (3.7; 1.5-8.8; 0,004), EuroScore (1.23; 1.08-1,41; 0,003) e tempo de CEC [min] (1.01; 1.00-1.02; 0,027). As seguintes variáveis apresentaram associação independente com o risco aumentado de óbito no longo prazo: doença arterial obstrutiva periférica (7.5; 1.47-37.85; 0,015), acidente vascular cerebral prévio (7.0; 1.46-33.90; 0,015), uso de estatina na alta hospitalar (4.9; 1.17-21.24; 0,029) e sangramento aumentado nas primeiras 24 horas (1.0017; 1.0003-1.0032; 0,021). Conclusão: Etnia negra, doença cerebrovascular, hemopericárcio, cirurgia de Cabrol, revascularização miocárdica cirúrgica associada, revisão de hemostasia e tempo de CEC associaram-se independentemente com risco aumentado de óbito hospitalar. A presença de dor torácica associou-se independentemente com o risco reduzido de óbito hospitalar. Doença arterial obstrutiva periférica prévia, acidente vascular cerebral prévio, uso de estatina na alta hospitalar e sangramento aumentado nas primeiras 24 horas associaram-se independentemente com risco aumentado de óbito no prazo longo. Uso de antifibrinolítico, complicação renal, complicação pulmonar, EuroScore e tempo de CEC associaram-se independentemente com o risco aumentado de desfecho clínico composto hospitalar (óbito, sangramento, disfunção ventricular e complicações neurológicas). / Introduction: Both aortic aneurisms and dissections constitute the main aortic diseases, sharing common principles and surgical procedure approaches. Medical and surgical management are seen as a medical challenge concerning elective procedures as well as in emergency cases. Data on prognostic variables independently associated with both hospital and long term death are scarce, leading to a need for appropriate identification of those factors for proper surgical risk evaluation of this population. Objectives: Primary: to identify prognostic variables independently associated with hospital death in patients who underwent surgical procedures for aortic disease correction. Secondary: to identify prognostic variables independently associated with long term death and with composite clinical endpoint (death, bleeding, ventricular dysfunction and neurological complications). Methods: Cross-sectional design plus a longitudinal component, with a retrospective and prospective data collection. Consecutive patients, diagnosed with ascendant aortic aneurism or type A of Stanford aortic chronic dissection were included by means of hospital chart revision and data extraction. A total of 257 patients were recruited and eligibility criteria included those who underwent surgical procedures due to ascendant aortic aneurism or type A of Stanford aortic chronic dissection. Patients with acute aortic dissection and with aortic aneurism in a different segment location other than ascendant aorta were excluded. Clinical endpoints evaluated were death, clinically relevant bleeding, ventricular dysfunction and neurological complications, during the hospital phase and long-term death. Prognostic variables evaluated included: demography, pre-operative factors, intra-operative factors and post-operative complications. Mean follow up was of 970 days. Sample size estimation was defined by a convenience sample along with previous publications. Univariate analysis was conducted to select key variables to be inserted in the multivariate model and to identify the prognostic variables independently associated with clinically relevant endpoints. Results: The following prognostic variables have been identified as independently associated with increased risk of hospital death (OR; 95%IC; P value): black ethnicity (6.8; 1.54-30.2; 0,04), cerebrovascular disease (10.5; 1.12-98.7; 0,04), hemopericardium (35.1; 3.73-330.2; 0,002), Cabrol operation (9.9; 1.47-66.36; 0,019), associated coronary artery bypass graft (4.4; 1.31-15.06; 0,017), reoperation for bleeding (5.72; 1.29-25.29; 0,021) and cardiopulmonary bypass time (CPB) [min] (1.016; 1.007-1.026; 0,001). Presence of chest pain was independently associated with reduced risk of hospital death (0.27; 0.08-0.94; 0,04). The following variables were independently associated with increased risk of composite clinical endpoint during hospital phase: antifibrinolitic use (3.2; 1.65-6.27; 0,0006), renal failure (7.4; 1.52-36.0; 0,013), respiratory failure (3.7; 1.5-8.8; 0,004), EuroScore (1.23; 1.08-1,41; 0,003) and cardiopulmonary bypass time (CPB) [min] (1.01; 1.00-1.02; 0,027). The following variables were independently associated with increased risk of long term death: peripheral obstructive arterial disease (7.5;1.47-37.85;0,015), previous stroke (7.0;1.46-33.90;0,015), at discharge statin use (4.9;1.17-21.24;0,029) and first 24-hour increased bleeding (1.0017;1.0003-1.0032;0,021). Conclusion: Black ethnicity, cerebrovascular disease, hemopericadium, Cabrol operation, associated coronary artery bypass graft, reoperation for bleeding, and cardiopulmonary bypass time were associated with increased risk of hospital death. Presence of chest pain was associated with reduced risk of hospital death. Peripheral obstructive arterial disease, previous stroke, at discharge statin use and first 24-hour increased bleeding were associated with increase risk of long-term death. Use of antifibrinolitic, renal failure, respiratory failure, EuroScore and cardiopulmonary bypass time were associated with increased risk of hospital composite clinical endpoint (death, bleeding, ventricular dysfunction and neurological complications).

Com a evolução da medicina e o consequente envelhecimento da população, o aneurisma de aorta abdominal (AAA) se tornou uma doença cada vez mais presente, sobretudo em homens. A falta de conhecimento detalhado do comportamento mecânico do tecido aórtico abdominal é o principal gargalo no refinamento do critério para a recomendação de cirurgia corretiva, resultando, ainda hoje, no óbito decorrente da ruptura desses aneurismas. O entendimento do comportamento mecânico desse tecido permitirá o refinamento do critério atual, salvando mais vidas. Esse entendimento pode ser obtido através da Mecânica do Contínuo, utilizando dados experimentais de ensaios mecânicos para avaliar e descrever o comportamento do material. Para que isso ocorra, é necessário que o teste seja feito em dois eixos independentes. No presente trabalho, foram escolhidos os eixos longitudinal e circunferencial para a realização de testes mecânicos, levando em consideração aspectos de metodologias já utilizadas, seus pontos fortes e deficiências. São apresentados o projeto, a construção e e a calibração de um equipamento para ensaios biaxiais de tecidos biológicos tubulares, extraídos de cadáveres, e testados até a ruptura, com a possibilidade de realização de ensaios de pré-condicionamento. Tubos de látex foram utilizados na calibração do equipamento, de cuja utilização é esperada grande contribuição na ampliação do conhecimento da probabilidade de ruptura de AAAs e em uma melhor compreensão do comportamento do tecido da uretra peniana. / The evolution of Medicine has enabled humans to live longer. With that, the incidence of abdominal aortic aneurysms (AAAs) has grown, especially among males. The lack of detailed knowledge on the mechanical behavior of the abdominal aortic tissue is the main bottleneck in the improvement of the criterion for recommending corrective surgery. Therefore, many patients still die from the rupture of those aneurysms. Better understanding of the tissues mechanical behavior will allow the refinement of todays criterion, thus saving more lives. This understanding can be obtained from Continuum Mechanics, using mechanical test experimental data to evaluate and describe the behavior of the material. The data has to come from tests performed in two independet axes. This Masters thesis presents the project, manufacturing and calibration of an apparatus for the test of cylindrical biological tissues in two directions, longitudinal and circumferential. Aspects of pre-existent tests and methods and their positive and negative sides were taken into account. The specimens will come from cadavers, and it will be possible to pre-condition them, as well as to test them to the rupture. Latex tubes were used in the calibration of the apparatus, whose utilization is expected to improve the knowledge on AAA rupture probability, as well as to improve the comprehension of the penile urethral tissues behavior.

INTRODUÇÃO: O diâmetro transverso máximo (DTM) de um aneurisma da aorta abdominal (AAA), a medida mais comumente utilizada para determinar quando uma intervenção cirúrgica está indicada nos portadores desta afecção, tem limitações e não reflete o exato risco de rotura. Parâmetros biomecânicos e morfológicos detectados pelo ultrassom (US) com propriedades tridimensionais (3D), podem ajudar a melhor entender o comportamento dos AAA e a determinar o melhor momento para o tratamento cirúrgico deste grupo de pacientes. OBJETIVOS: Verificar a capacidade e a viabilidade do ultrassom bidimensional (US-2D) acoplado com algoritmos de speckletracking em avaliar as propriedades biomecânicas da aorta em pacientes com e sem AAA. Mensurar o volume parcial dos AAA através do ultrassom tridimensional (US- 3D) e compará-lo com o volume estimado pela tomografia computadorizada (TC). MÉTODOS: Este foi um estudo prospectivo. Trinta e um pacientes com aortas normais (grupo 1), 46 pacientes com AAA de diâmetro máximo entre 3,0 - 5,5 cm (grupo 2) e 31 pacientes com diâmetro dos AAA >- 5,5 cm (grupo 3) foram submetidos ao exame de US 2D/3D da aorta infrarrenal, e as imagens foram pós-processadas antes de serem analisadas. No diâmetro máximo, o strain (deformação) circunferencial global e a rotação global máxima acessados pelo algoritmo de speckle-tracking 2D foram comparados entre os três grupos. O strain regional da parede posterior foi também comparado com o da parede anterior em todos os grupos. Os dados de volumetria obtidos usando o US-3D de 40 pacientes foram comparados com os dados de volumetria obtidos por uma TC contemporânea. RESULTADOS: A mediana do strain circunferencial global foi 2,0% (interquartile range (IR): 1,0 - 3,0), 1,0% (IR: 1,0 - 2,0) e 1,0% (IR: 1,0 - 1,75) nos grupos 1, 2 e 3 respectivamente (p < 0,001). A mediana da rotação global máxima diminuiu progressivamente dos grupos 1 ao 3 (1,38º (IR: 0,77 - 2,13), 0,80º (IR: 0,57 - 1,0) e 0,50º (IR: 0,31 - 0,75) (p < 0,001)). Na análise regiãoespecífica, o pico de strain na parede posterior foi significativamente maior que na parede anterior apenas no grupo 3 (p = 0,003). Os volumes dos AAA estimados pelo US-3D tiveram boa correlação com a TC (R-square = 0,76). CONCLUSÕES: O US é capaz de detectar parâmetros biomecânicos distintos entre aortas normais, aneurismas pequenos e aneurismas grandes. A propriedade 3D do US é capaz de determinar o volume dos AAA e apresenta boa correlação com o método padrão ouro (TC). Estudos prospectivos e com seguimento longo são necessários para aprofundar a compreensão não invasiva do comportamento biomecânico e morfológico dos AAA e correlacionar esses parâmetros com o risco de rotura / INTRODUCTION: The maximum transverse diameter of an abdominal aortic aneurysm (AAA), the most common measurement utilized to determine whether surgical intervention is indicated, has limitations and does not reflect the exact risk of rupture. Biomechanical and morphological parameters detected by ultrasound (US), including three-dimensional (3D) properties, can help to better understand the behavior of AAA and to determine the optimal approach to treatment in this group of patients. OBJECTIVES: To demonstrate the feasibility and the ability of the US with speckletracking algorithms to evaluate biomechanical parameters of the aorta in patients with and without abdominal aortic aneurysm (AAA). To measure the partial aneurysm volume by 3D-US and to compare it with the aneurysm volume measured by computed tomography (CT). METHODS: It was a prospective study. Thirty-one patients with normal aortas (group 1), 46 patients with AAA measuring 3.0 - 5.5 cm (group 2) and 31 patients with AAA >- 5.5 cm (group 3) underwent a 2D/3D US examination of the infrarenal aorta, and the images were post-processed prior to being analyzed. In the maximum diameter, the global circumferential strain and the global maximum rotation assessed by 2D speckle-tracking algorithms were compared among the three groups. The regional strain on posterior wall was also compared to that in the anterior wall for all groups. The volumetry data obtained using 3D-US from forty AAA patients was compared with the volumetry data obtained by a contemporary CT. RESULTS: The median global circumferential strain was 2.0% (interquartile range (IR): 1.0 - 3.0), 1.0% (IR: 1.0 - 2.0) and 1.0% (IR: 1.0 - 1.75) in groups 1, 2 and 3, respectively (p < 0.001). The median global maximum rotation decreased progressively from group 1 to 3 (1.38º (IR: 0.77 - 2.13), 0.80º (IR: 0.57 - 1.0) and 0.50º (IR: 0.31 - 0.75) (p < 0.001)). In the region-specific analysis, the strain in the posterior wall was significantly higher than anterior wall only in group 3 (p = 0.003). AAA volume estimations by 3D-US correlated well with CT (R-square = 0.76). CONCLUSIONS: The US can detect distinct biomechanical parameters between normal aorta, small aneurysms and big aneurysms. The 3D property of US is able to determine AAA volume and correlates well with the gold standard technique (CT). Prospective studies and with long-term follow-up are necessary in order to deepen the non invasive understanding of AAA biomechanical and morphological behavior and to correlate those parameters with rupture risk

Submitted by Fabíola Silva (fabiola.silva@famerp.br) on 2017-05-25T19:30:55Z No. of bitstreams: 1 antoniocarlosbrandi_tese.pdf: 1540715 bytes, checksum: 85572fb595b07fb61d81ed453db08401 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-25T19:30:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 antoniocarlosbrandi_tese.pdf: 1540715 bytes, checksum: 85572fb595b07fb61d81ed453db08401 (MD5) Previous issue date: 2015-05-20 / Introduction: Thoracic aortic diseases, including dissections, aneurysms, pseudoaneurysms among other, are serious conditions that bring serious risks of morbidity and mortality. Its incidence is low, but has been growing gradually due to the increase in life expectancy of the population, that in most cases, is associated with hypertension, smoking and diabetes mellitus. Advances in diagnostic techniques have also contributed to the identification of an increasing number of cases. The development of minimally invasive endovascular procedures has been used successfully in the treatment of these diseases, including patients with no indication for conventional surgical treatment. Objective: Evaluate the long-term results of endovascular treatment of patients with diseases of the thoracic aorta underwent implantation of self-expandable stent-grafts. Methods: This prospective study evaluated 112 patients who underwent percutaneous implantation of endoprosthesis of the thoracic aorta, from October 1998 to August 2013. Self-expandable endoprosthesis stent-graft Braile Biomédica ®, made of stainless steel and nitinol were employed. The occurrence of intraoperative and postoperative primary success, endoleaks, mortality, late evolution of the endoprosthesis and survival were evaluated in long term follow-up. Results: The mean time of the procedures was 72.66 ± 43.36 minutes (range 30-240 minutes). A total of 150 self-expandable stents were implanted in 112 patients, 61 (40.66%) of stainless steel and 89 (59.33%) of nitinol. The diameter and length of the stents of stainless steel and nitinol ranged from 24-45 mm (median 33) and 70-130 mm (median 90) 22-46 mm (median 35) and between 40 and 230 mm (median 110) respectively. The number of stents implanted per patient ranged from 1 to 4 (median 1). Primary success was observed in 100 (82.14%) of 112 patients treated. Immediate mortality occurred in seven (6.25%) patients, five (4.46%) from cardiovascular causes and two (1.78%) for non-cardiovascular causes. Late mortality occurred in 31 (27.68%) patients, 10 (8.93%) from cardiovascular causes, 12 (10.71%) for non-cardiovascular causes, two (1.78%) from natural causes-seven (6.25%) with no diagnosis. There hospital type I endoleaks occurred in four patients (3.57%), type II in five (4.46%) and three type IV (2.68%). Late endoleaks type I occurred in five (4.46%) patients and type IV in three (2.68%). Twenty-two patients (19.64%) had clinical complications in the immediate postoperative period, including nine (8.03%) pulmonary complications, four (3.57%) neurological abnormalities, three (2.67%) acute renal failure, two (1.78%) infections in the surgical incision, two (1.78%) with progression to post-implantation syndrome and one (0.89%) with laceration of the arterial access. Follow-up time ranged from 1 to 179 months (median 46). The acturial survival curve was 79,3% (IC95% 67,0-91,7) at 132 months free of death from cardiovascular causes. The logistic regression analysis showed that renal failure was the only risk factor that showed a statistically significant difference. Conclusions: The low levels of intra and postoperative complications demonstrate that the treatment is safe and effective. The high rate of survival after 132 months of follow-up for these critically ill patients show the benefits of endovascular technique to treatment of thoracic aorta diseases. / Introdução: Doenças da aorta torácica, incluindo as dissecções, aneurismas, pseudoaneurismas entre outras, são condições graves que trazem sérios riscos de morbimortalidade. Sua incidência é baixa, porém, vem crescendo gradativamente em virtude do aumento da expectativa de vida da população que, na maioria dos casos, está associada à hipertensão arterial, tabagismo e diabetes. Os avanços nas técnicas diagnósticas também têm contribuído para a identificação de um número cada vez maior de casos. O desenvolvimento de procedimentos endovasculares minimamente invasivos vem sendo utilizado com sucesso no tratamento destas doenças, inclusive em pacientes sem indicação para tratamento cirúrgico convencional. Objetivo: Avaliar os resultados em longo prazo do tratamento endovascular de pacientes portadores de doenças da aorta torácica submetidos ao implante de endopróteses autoexpansíveis stent-grafts. Casuística e Métodos: Estudo prospectivo que avaliou 112 pacientes submetidos ao implante percutâneo de endoprótese na aorta torácica, no período de outubro de 1998 a agosto de 2013. Foram empregadas endopróteses autoexpansíveis stent-grafts da Braile Biomédica®, confeccionadas em aço inox e nitinol. Foram avaliadas a ocorrência de complicações intra e pós-operatórias, sucesso primário, endoleak, mortalidade, evolução tardia da endoprótese e a sobrevivência em seguimento de longo prazo. Resultados. O tempo médio dos procedimentos foi de 72,66±43,36 minutos (variação 30-240 minutos). Foram implantadas um total de 150 endopróteses autoexpansíveis em 112 pacientes, sendo 61 (40,66%) de aço inox e 89 (59,33%) de nitinol. O diâmetro e comprimento dos stents de aço inox e de nitinol variaram de 24-45 mm (mediana 33) e 70-130 mm (mediana 90), 22-46 mm (mediana 35) e 40 a 230 mm (mediana 110), respectivamente. O número de endopróteses implantadas por paciente variou de 1 a 4 (mediana 1). Sucesso primário foi observado em 100 (82,14%) dos 112 pacientes tratados. A mortalidade hospitalar ocorreu em sete (6,25%) pacientes, cinco (4,46%) por causas cardiovasculares e dois (1,78%) por causas não cardiovasculares. A mortalidade tardia ocorreu em 31 (27,68%) pacientes, 10 (8,93%) por causas cardiovasculares, 12 (10,71%) por causas não cardiovasculares, dois (1,78%) por causas naturais e sete (6,25%) sem diagnóstico. No período hospitalar, ocorreu endoleak do tipo I em quatro pacientes (3,57%), tipo II em cinco (4,46%) e tipo IV em três (2,68%). Endoleak tardio do tipo I ocorreu em cinco (4,46%) pacientes e do tipo IV em três (2,68%). Vinte e dois pacientes (19,64%) apresentaram complicações clínicas no pós-operatório imediato, incluindo nove (8,03%) complicações pulmonares, quatro (3,57%) alterações neurológicas, três (2,67%) pacientes com insuficiência renal aguda, duas (1,78%) incisões cirúrgicas com infecção, duas (1,78%) síndromes pós-implante e uma (0,89%) laceração do acesso arterial. O tempo de seguimento variou de 1 a 179 meses (mediana 46). A curva atuarial de sobrevivência foi de 79,3% (IC95% 67,0-91,7) aos 132 meses livre de mortalidade por causas cardiovasculares. A análise de regressão logística mostrou que a insuficiência renal foi o único fator de risco para mortalidade que apresentou diferença estatisticamente significante. Conclusões. Os baixos índices de complicações intra e pós-operatórias demonstram que o tratamento é seguro e eficaz. O alto índice de sobrevivência após 132 meses de seguimento para estes pacientes graves mostram os benefícios da técnica endovascular no tratamento das doenças da aorta torácica.

Com a evolução da medicina e o consequente envelhecimento da população, o aneurisma de aorta abdominal (AAA) se tornou uma doença cada vez mais presente, sobretudo em homens. A falta de conhecimento detalhado do comportamento mecânico do tecido aórtico abdominal é o principal gargalo no refinamento do critério para a recomendação de cirurgia corretiva, resultando, ainda hoje, no óbito decorrente da ruptura desses aneurismas. O entendimento do comportamento mecânico desse tecido permitirá o refinamento do critério atual, salvando mais vidas. Esse entendimento pode ser obtido através da Mecânica do Contínuo, utilizando dados experimentais de ensaios mecânicos para avaliar e descrever o comportamento do material. Para que isso ocorra, é necessário que o teste seja feito em dois eixos independentes. No presente trabalho, foram escolhidos os eixos longitudinal e circunferencial para a realização de testes mecânicos, levando em consideração aspectos de metodologias já utilizadas, seus pontos fortes e deficiências. São apresentados o projeto, a construção e e a calibração de um equipamento para ensaios biaxiais de tecidos biológicos tubulares, extraídos de cadáveres, e testados até a ruptura, com a possibilidade de realização de ensaios de pré-condicionamento. Tubos de látex foram utilizados na calibração do equipamento, de cuja utilização é esperada grande contribuição na ampliação do conhecimento da probabilidade de ruptura de AAAs e em uma melhor compreensão do comportamento do tecido da uretra peniana. / The evolution of Medicine has enabled humans to live longer. With that, the incidence of abdominal aortic aneurysms (AAAs) has grown, especially among males. The lack of detailed knowledge on the mechanical behavior of the abdominal aortic tissue is the main bottleneck in the improvement of the criterion for recommending corrective surgery. Therefore, many patients still die from the rupture of those aneurysms. Better understanding of the tissues mechanical behavior will allow the refinement of todays criterion, thus saving more lives. This understanding can be obtained from Continuum Mechanics, using mechanical test experimental data to evaluate and describe the behavior of the material. The data has to come from tests performed in two independet axes. This Masters thesis presents the project, manufacturing and calibration of an apparatus for the test of cylindrical biological tissues in two directions, longitudinal and circumferential. Aspects of pre-existent tests and methods and their positive and negative sides were taken into account. The specimens will come from cadavers, and it will be possible to pre-condition them, as well as to test them to the rupture. Latex tubes were used in the calibration of the apparatus, whose utilization is expected to improve the knowledge on AAA rupture probability, as well as to improve the comprehension of the penile urethral tissues behavior.