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Um das Verständnis für physikalische und biologische Dynamiken zu verbessern, werden oft stellvertretend mathematische Modelle entwickelt, implementiert,validiert und analysiert. Die Entscheidung für oder gegen einen bestimmten Modelltyp, zum Beispiel ob die Auflösung in Raum und Zeit diskret oder kontinuierlich definiert ist, kann erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse haben. Insbesondere bei der Untersuchung und Simulation der Dynamiken von biologischen Zellen, die häufig auch als biologische Flüssigkeiten (Biofluids) bezeichnet und in der Literatur oft mit physikalischen Flüssigkeiten verglichen werden, ist die Wahl des geeigneten Modelltyps nicht immer trivial. In diesem Zusammenhang stellt die vorliegende Arbeit drei verschiedene Szenarien vor. Unter Zuhilfenahme von unterschiedlichen mathematischen Modellen werden diese Szenarien dann untersucht. Dabei wird deutlich, dass trotz des ähnlichen Kontextes von physikalischen und biologischen Dynamiken je Szenario unterschiedliche Modelltypen besser geeignet sind und mitunter verschiedene Aussagen liefern. Daher muss für jedes dieser Szenarien die Entscheidung, welches Modell genommen wird und ob dieses in Raum und Zeit diskret oder kontinuierlich ist, neu evaluiert werden. Das erste Szenario befasst sich mit einer rein physikalischen Dynamik und beschreibt das Aufsteigen einer runden Flüssigkeitsblase innerhalb einer anderen Flüssigkeit. In diesem Zusammenhang wird auch häufig von zwei Phasen gesprochen. Dieser Fall dient auch als numerischer Benchmark-Test zur Bewertung der Genauigkeit von Zwei-Phasen-Modellen. Innerhalb dieses Kontextes werden oft Modelle verwendet, die kontinuierlich in Bezug auf Ort und Zeit sind. In der vorliegenden Arbeit wird stellvertretend das Cahn-Hilliard-Navier-Stokes-Modell verwendet. Vor allem wird ein neuer einfacher Diskretisierungsansatz für dieses Modell vorgestellt. Unter Verwendung eines Standard-Benchmark-Tests wird gezeigt, dass die Genauigkeit vergleichbar zu bisherigen Methoden ist. Das zweite Szenario fokussiert sich auf eine biologische Dynamik und beschreibt das Wachstum eines Tumorsphäroiden und sein Verhalten bei der Behandlung mit Radiostrahlung. Tumorsphäroide sind spezielle 3D in-vitro Experimente, welche eine Ansammlung von mehreren tausend Zellen umfassen und Tumormikroumgebung und Mikrometastasen nachempfinden. Durch ihre 3D Struktur zeigen sie Stoffwechselgradienten von Sauerstoff, Nährstoffen und Abfallprodukten. Die Modellierung solcher Sphäroide wird häufig mit zell- oder agentenbasierten Modellen beschrieben, die in Bezug auf Ort und Zeit meist diskret sind und das Zellverhalten regelbasiert beschreiben. In dieser Arbeit wird hierfür stellvertretend ein zellulärer Automat verwendet. Dieser dient später als Vergleichsmodell zu dem neu entwickelten und hier vorgestellten Ansatz: dem 1D Radial Shell Modell, welches im Ort diskret und in der Zeit kontinuierlich ist. Dieses ermöglicht weitere Erkenntnisse und Vorhersagen zum Wachstum der Sphäroide, insbesondere für die Dynamik bei kleinem Sphäroidvolumen. Im dritten Szenario wird ein Grenzfall zwischen den physikalischen und biologischen Flüssigkeiten beschrieben: Die Entmischungsdynamik von biologischen Zellen, welche oft in der Literatur mit der Entmischung von zwei physikalischen Flüssigkeiten, wie Wasser und Öl, verglichen wird. Daher werden die beiden zuvor vorgestellten Modelle, das kontinuierliche Cahn-Hilliard-Navier-Stokes-Modell und der diskrete zelluläre Automat, für diesen Sachverhalt simuliert und analysiert. Zudem werden beide Modelle miteinander und jeweils mit biologischen Experimenten verglichen, wobei aufgrund ihrer unterschiedlichen zeitlichen und räumlichen Auflösung verschiedene Vor- und Nachteile identifizierbar sind. Am Ende zeigt sich entgegen bisherigen Versuchen in der Literatur, dass die Anpassung der Modelle an die Experimentaldaten nicht ausschließlich durch das Skalierungsverhalten machbar ist, da die Zeitskalen in den Experimenten häufig zu kurz sind. Daher sollten zusätzliche Metriken, wie zum Beispiel der durchschnittliche Clusterdurchmesser oder die Verteilung der Clustergrößen, beachtet werden. / Enhancing the understanding of physical and biological dynamics is crucial, which is why assisting mathematical models are often developed, implemented, validated, and analyzed. The decision for or against a particular model type, for example, whether the resolution in space and time is defined discretely or continuously, can considerably influence the results. Especially when investigating and simulating the dynamics of biological cells, also referred to as biological fluids and in the literature often compared to physical fluids, choosing the appropriate model type is not trivial in every case. This work presents three scenarios, which are further examined with the help of various mathematical models. Despite the similar context, dynamics of physical and biological fluids, some model types are more suited and deliver different results for each scenario. Therefore, the decision should be made new, depending on the scenarios, which model type is optimal, discrete, or continuous in space and time. The first scenario describes pure physical dynamics by the rise of a round fluid bubble within another fluid, which is often referred to as two phases. This setup also serves as a numerical benchmark test to evaluate the accuracy of physical two-phase-models. Within this context, the models used are often continuous regarding space and time. In this work, the Cahn-Hilliard-Navier-Stokes-model is chosen as a representative example. In particular, a new discretization approach for the model is introduced and evaluated by the previous benchmark test, which showcases that the new, more straightforward discretization approach leads to comparably precise results. The second scenario focuses on biological dynamics and describes the untreated growth of a tumor spheroid and further its behavior when exposed to \acl{rt}. These tumor spheroids are, in particular, 3D-assays of in-vitro experiments, which are 3D avascular aggregates of several thousand tumor cells mimicking tumor microareas or micrometastases. Due to their 3D structure, spheroids exhibit metabolic gradients of oxygen, nutrients, and waste products. These are usually simulated with cell or agent-based models, which are discrete in terms of space and time and describe the cell behavior in a rule-based manner. In this work, a cellular automaton is used as a representative. Later, this model will serve as a comparison for the new innovative approach presented here: the 1D Radial Shell model, which is space-discrete and time-continuous. This model allows further insights and predictions, for example, regarding the behavior of spheroids at small volumes, justifying the use of multiple model types. The third scenario can be seen as the in-between of physical and biological fluid dynamics: The segregation of biological cells of two distinct types, which is in the literature often referred to as similar or equal to that of two physical fluids, like oil and water. Therefore, this process is simulated and analyzed with the previously introduced continuous Cahn-Hilliard-Navier-Stokes and the discrete cellular automaton models. Thereby, both models are compared with each other and also individually with biological experiments. The comparison enables the identification of various advantages and disadvantages due to their different temporal and spatial resolution. In the end, it becomes clear that adapting the models to the experimental data is only partially feasible through the scaling behavior, as the time scale in the experiments is often too short, which stands in contrast to the current standard in the literature. Therefore, we emphasize that additional metrics should be considered, such as the average cluster diameter or cluster size distribution.

Serviceevolution erlaubt es, einen Service durch einen anderen Service zu verfeinern oder zu ersetzen. Der Austausch durch einen anderen Service sollte garantieren, dass alle oder ausgewählte Partner des Originalservices erhalten bleiben. In dieser Arbeit entwickeln wir einen Ansatz welcher einem Serviceentwickler helfen soll, Analyse- und Syntheseaufgaben für den Serviceaustausch so durchzuführen, dass jeder Partner eines gegebenen Services beim Austausch erhalten bleibt. Wir modellieren einen Kontrollfluss eines Services als Beschreibung der Reihenfolge von asynchron kommunizierenden Ereignissen mittels eines impliziten ungeordneten Nachrichtenspeichers. Weiterhin studieren wir den Verhaltensaspekt von korrekter Interaktion zwischen Services und konzentrieren uns auf zwei Varianten von Verklemmungsfreiheit als Korrektheitskriterien von Serviceersetzung. Der wichtigste Beitrag ist ein Ansatz zur Charakterisierung jedes möglichen Austausches eines gegebenen Services. Die zentrale Idee dieses Ansatzes ist eine systematische Untersuchung der Verbindung zwischen einem Service und all seiner Partner bzgl. eines gegebenen Korrektheitskriteriums. Wir nutzen diese Verbindung um von einem gegebenen Service einen kanonischen Partner und einen kanonischen Austausch bzgl. aller Partner zu synthetisieren. Ein Service welcher den kanonischen Austausch eines gegebenen Services verfeinert wird als Austausch des gegebenen Services angesehen, wenn die Menge all seiner Partner jeden Partner des gegebenen Services enthält. Mit dem kanonischen Austausch eines gegebenen Services identifizieren wir die Menge der möglichen austauschenden Services eines gegebenen Services bei der jeder exakt die gleichen Partner wie der gegebene Service hat. Einige Ergebnisse dieser Arbeit fundieren auf früheren Arbeiten zu Austausch und Korrektheit von Services und können daher mit diesen verbunden werden um schwierigere Analyse- und Syntheseaufgaben für den Serviceaustausch durchzuführen. / Service evolution allows one service to be refined into or substituted by another service. Substituting one service by another service should guarantee to preserve all or selected partners of the original service. In this thesis, we develop an approach that shall assist a service designer, such as a domain expert, to perform analysis and synthesis tasks on service substitution. We model a control flow of services that describes the ordering of asynchronously communicating events over an implicit unordered message buffer. We study the behavioral aspect of correct interaction between services and concentrate on two variants of deadlock freedom as correctness criteria of service substitution. The major contribution of this thesis is an approach for characterizing the set of all substitutes for a given service. We systematically investigate the relationship between a service and all its partners under a given correctness criterion and employ this relationship to synthesize from a given service its canonical partner and its canonical substitute with respect to all partners. A service that refines the canonical substitute for a given service is regarded as a substitute for the given service if the set of all its partners includes every partner of the given service. With the canonical substitute of a given service, we identify a specific subset of the set of all substitutes for the given service, each of which has exactly the same set of partners as that of the given service. Parts of the results in this thesis have been established upon previous works on service substitution and correctness of services. Consequently, we can also combine our results with the related existing techniques to perform more sophisticated analysis and synthesis tasks on service substitution.

The main result of this thesis is the generalization of the Kleene-theorem to formal tree-series over commutative semirings (the Kleene theorem states the coincidence between rational and recognizable formal languages). To this end weighted tree-languages are introduced and the Kleene-theorem is proved for them. The desired result for formal tree-series is then obtained through application of a homomorphism that relates weighted tree-languages with formal tree-series. In the second part of the thesis the connections to the theorie of Iteration-theories are discovered. In particular it is shown there that the grove-theory of formal tree-series forms a partial iteration-theory. / Hauptresultat dieser Arbeit ist die Verallgemeinerung des Satzes von Kleene über die Koinzidenz der rationalen und der erkennbaren Sprachen auf den Fall der formalen Baumreihen über kommutativen Semiringen. Zu diesem Zweck werden gewichtete Baumsprachen eingeführt, da sich diese ählich den klassischen Baumsprachen verhalten. Der Satz von Kleene wird also zunächst auf den Fall der gewichteten Baumsprachen verallgemeinert. Das erstrebte Resultat wird dann durch Anwendung eines Homomorphismus', der gewichteten Baumsprachen formle Baumreihen zuordnet, erhalten. Im zweiten Teil der Arbeit werden Kreuzverbindungen zur Theorie der Iterationstheorien aufgezeigt. Insbesondere wird z.B. gezeigt, dass die Grovetheorie der formalen Baumreihen eine partielle Iterationstheorie bildet.

Made available in DSpace on 2016-03-15T19:37:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MAURICIO VERARDO DA COSTA.pdf: 829862 bytes, checksum: 7cb233efb8692b0820e30cf2bdbf4a76 (MD5) Previous issue date: 2015-02-10 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The notion of a template for representing cellular automata (CA) rules is introduced. This enhances the standard representation based on a rule table, in that it refers to families of cellular automata, instead of a rule alone. Operations applicable to the templates are defined herein, and their use is exemplified in the context of finding representations for rule sets that share properties. Wolfram Mathematica's functional nature and built-in equation-solving capabilities are central to develop these algorithms. The perspectives for using templates in further contexts are also discussed, along with possible extensions to the present work. As a support to the template concept, a Wolfram Mathematica package called CATemplates is presented, shared with the community using a public repository. / A noção de representação de autômatos celulares (ACs) por meio de templates é aqui introduzida. Ela consiste em uma generalização da tabela de transições de estado clássica, permitindo a representação de subespaços de autômatos celulares, ao invés de apenas indivíduos isolados. São definidas operações aplicáveis aos templates, e seu uso é exemplificado por meio da obtenção de algoritmos que encontram subespaços de regras que apresentam propriedades em comum. Para o desenvolvimento destes algoritmos, a utilização do software Wolfram Mathematica é central, dada sua capacidade de resolução automática de sistemas de equações, além da natureza funcional e simbólica da Wolfram Language, linguagem de programação a ele associada. Também são discutidas as vantagens e desvantagens da utilização deste tipo de representação em outros contextos, e possiblidades de extensão para o trabalho. Como apoio ao conceito dos templates, é apresentada a biblioteca para o Wolfram Mathematica chamada CATemplates, disponibilizada em um repositório público.

Nous proposons un modèle d’automate pour le cycle cellulaire lié à l’horloge circadienne. Ce modèle est utilisé pour déterminer la toxicité de différents schémas d’administration d’agents anticancéreux selon un profil temporel déterminé, dans le but d’optimiser l’efficacité de la chronothérapie des cancers. Fondé sur les transitions séquentielles entre les phases successives du cycle cellulaire G1, S (réplication de l’ADN), G2 et M (mitose), le modèle permet de simuler la distribution des phases du cycle cellulaire et son entraînement par l’horloge circadienne. Le modèle est utilisé pour évaluer l’effet du profil d’administration circadienne de deux agents anticancéreux, le 5-fluorouracile (5-FU) et l’oxaliplatine (l-OHP). Ces médicaments diffèrent par leur mode d’action mais sont complémentaires dans le traitement du cancer colorectal. Le 5-FU, considéré en premier, exerce ses effets cytotoxiques sur les cellules en phase S. Divers profils d’administration circadienne sont comparés, qui diffèrent par le temps du maximum d’administration du 5-FU. Le modèle explique pourquoi un minimum de cytotoxicité est obtenu lorsque le temps du pic d’administration approche 4h du matin, ce qui correspond au profil temporel d’administration utilisé en pratique clinique pour le 5-FU. Nous montrons comment la cytotoxicité de l’agent anticancéreux est affectée par la variabilité de la durée des phases du cycle cellulaire et par la durée du cycle cellulaire en présence et en absence d’entraînement par l’horloge circadienne. Les résultats indiquent qu’un même profil temporel d’administration peut avoir une cytotoxicité minimale pour une population cellulaire (correspondant à une population de cellules saines), et une cytotoxicité élevée pour une seconde population (correspondant à des cellules tumorales). Ainsi le modèle permet de mettre en lumière les mécanismes susceptibles d’améliorer simultanément la chronotolérance et la chronoefficacité des agents anticancéreux. Le cas de l’oxaliplatine (l-OHP) est considéré dans un second temps. Contrairement au 5-FU, l’oxaliplatine élimine les cellules quelle que soit sa phase dans le cycle cellulaire. La phamacocinétique des thiols plasmatiques et du glutathion intracellulaire est incorporée au modèle. Ces composés interfèrent avec l’action de l’OHP en formant des complexes inactifs. Le modèle montre comment des variations circadiennes dans la cytotoxicité de l-OHP peuvent résulter de rythmes circadiens dans les niveaux de thiols plasmatiques et de glutathion. En accord avec les résultats expérimentaux et cliniques, les simulations numériques du modèle d’automate pour le cycle cellulaire montrent que les profiles temporels minimisant la cytotoxicité de l’oxaliplatine sont en antiphase avec ceux minimisant la cytotoxicité du 5-fluorouracile./We propose an automaton model for the cell cycle coupled to the circadian clock. We use this model to assess the toxicity of various circadian patterns of anticancer drug delivery so as to enhance the efficiency of cancer chronotherapy. Based on the sequential transitions between the successive phases G1, S (DNA replication), G2, and M (mitosis) of the cell cycle, the model allows us to simulate the distribution of cell cycle phases as well as its entrainment by the circadian clock. We use the model to evaluate circadian patterns of administration of two anticancer drugs, 5-fluorouracil (5-FU) and oxaliplatin (l-OHP). These drugs, which differ by their mode of action, are complementary in the clinical treatment of colorectal cancer. We first consider the case of 5-FU, which exerts its cytotoxic effects on cells in S phase. We compare various circadian patterns of drug administration differing by the time of maximum drug delivery. The model explains why minimum cytotoxicity is obtained when the time of peak delivery is close to 4 a.m. which corresponds to the temporal pattern of administration used clinically for 5-FU. We also determine how cytotoxicity is affected by the variability in duration of cell cycle phases and by cell cycle length, in the presence or absence of entrainment by the circadian clock. The results indicate that the same temporal pattern of drug administration can have minimum cytotoxicity toward one cell population, e.g. of normal cells, and at the same time can display high cytotoxicity toward a second cell population, e.g. of tumour cells. Thus, the model allows us to uncover factors that may contribute to improve simultaneously chronotolerance and chronoefficacy of anticancer drugs. We next consider the case of oxaliplatin (l-OHP), which, in contrast to 5-FU, kills cells in different phases of the cell cycle. We incorporate into the model the pharmacokinetics of plasma thiols and intracellular glutathione, which interfere with the action of the drug by forming with it inactive complexes. The model shows how circadian changes in l-OHP cytotoxicity may arise from circadian variations in the levels of plasma thiols and glutathione. Corroborating experimental and clinical results, the numerical simulations of the automaton model for the cell cycle account for the observation that the temporal profiles minimizing l-OHP cytotoxicity are in antiphase with those minimizing cytotoxicity for 5-FU.<p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Abstract Not Available.

The process of cell-sorting is essential for development and maintenance of tissues. With the Differential Adhesion Hypothesis, Steinberg proposed that cellsorting is determined by quantitative differences in cell-type-specific intercellular adhesion strengths. An implementation of the Differential Adhesion Hypothesis is the Differential Migration Model by Voss-Böhme and Deutsch. There, an effective adhesion parameter was derived analytically for systems with two cell types, which predicts the asymptotic sorting pattern. However, the existence and form of such a parameter for more than two cell types is unclear. Here, we generalize analytically the concept of an effective adhesion parameter to three and more cell types and demonstrate its existence numerically for three cell types based on in silico time-series data that is produced by a cellular-automaton implementation of the Differential Migration Model. Additionally, we classify the segregation behavior using statistical learning methods and show that the estimated effective adhesion parameter for three cell types matches our analytical prediction. Finally, we demonstrate that the effective adhesion parameter can resolve a recent dispute about the impact of interfacial adhesion, cortical tension and heterotypic repulsion on cell segregation. / Der Prozess der Zellsortierung ist für die Entwicklung und Erhaltung von Geweben unerlässlich. Mit der Differentiellen Adhäsionshypothese schlug Steinberg vor, dass die Zellsortierung durch quantitative Unterschiede in den zelltypspezifischen interzellulären Adhäsionsstärken bestimmt wird. Eine Umsetzung der Differentiellen Adhäsionshypothese ist das Differentielle Migrationsmodell von Voss-Böhme und Deutsch. In diesem wurde für Systeme mit zwei Zelltypen ein effektiver Adhäsionsparameter analytisch hergeleitet, der das asymptotische Sortiermuster vorhersagt. Die Existenz und Form eines solchen Parameters für mehr als zwei Zelltypen ist jedoch unklar. Hier verallgemeinern wir analytisch das Konzept eines effektiven Adhäsionsparameters für drei und mehr Zelltypen und zeigen numerisch seine Existenz für drei Zelltypen auf der Basis von in silico Zeitreihendaten, die von einem zellulären Automaten des Differentiellen Migrationsmodells erzeugt werden. Darüber hinaus klassifizieren wir das Segregationsverhalten mithilfe statistischer Lernverfahren und zeigen, dass der geschätzte effektive Adhäsionsparameter für drei Zelltypen mit unserer analytischen Vorhersage übereinstimmt. Schließlich zeigen wir, dass der effektive Adhäsionsparameter eine kürzlich aufgekommene Diskussion über den Einfluss von Grenzflächenadhäsion, Kortikalspannung und heterotypischer Abstoßung auf die Zellsegregation lösen kann.

The main result of this thesis is the generalization of the Kleene-theorem to formal tree-series over commutative semirings (the Kleene theorem states the coincidence between rational and recognizable formal languages). To this end weighted tree-languages are introduced and the Kleene-theorem is proved for them. The desired result for formal tree-series is then obtained through application of a homomorphism that relates weighted tree-languages with formal tree-series. In the second part of the thesis the connections to the theorie of Iteration-theories are discovered. In particular it is shown there that the grove-theory of formal tree-series forms a partial iteration-theory. / Hauptresultat dieser Arbeit ist die Verallgemeinerung des Satzes von Kleene über die Koinzidenz der rationalen und der erkennbaren Sprachen auf den Fall der formalen Baumreihen über kommutativen Semiringen. Zu diesem Zweck werden gewichtete Baumsprachen eingeführt, da sich diese ählich den klassischen Baumsprachen verhalten. Der Satz von Kleene wird also zunächst auf den Fall der gewichteten Baumsprachen verallgemeinert. Das erstrebte Resultat wird dann durch Anwendung eines Homomorphismus', der gewichteten Baumsprachen formle Baumreihen zuordnet, erhalten. Im zweiten Teil der Arbeit werden Kreuzverbindungen zur Theorie der Iterationstheorien aufgezeigt. Insbesondere wird z.B. gezeigt, dass die Grovetheorie der formalen Baumreihen eine partielle Iterationstheorie bildet.

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