Aristoteles zufolge gibt es Prinzipien, welche die ontologischen Konfigurationen des Seien- den sowie deduktives Schließen bestimmen. Das Prinzip vom ausgeschlossenen Dritten (PAD) ist eines dieser Prinzipien. Das PAD erscheint in zwei Versionen: Laut seiner ontologi- schen Version muss alles entweder sein oder nicht sein, und laut seiner ‚psycho-linguisti- schen‘ Version muss alles entweder zu- oder abgesprochen werden. Doch welchen Beitrag leistet das PAD zu Aristoteles’ Philosophie? Ziel dieser Studie ist es, zu zeigen, dass das PAD eine fundamentale Stellung in Aristoteles’ Konzeption von Sein und logischem Denken ein- nimmt: Die ontologische Version des PAD ist eng verknüpft mit Aristoteles’ Kategorienlehre und seinem Begriff des in Aktualität Seienden, während dessen psycho-linguistische Version mit Aristoteles’ Auffassung von Wahrheit und syntaktischer Wohlgeformtheit in Zusammen- hang steht. Bis dato ist jedoch keine umfassende Studie zu Aristoteles’ PAD veröffentlicht worden. Dagegen hat das verwandte Prinzip vom ausgeschlossenen Widerspruch (PAW) weit- aus mehr Aufmerksamkeit erlangt – schließlich hält Aristoteles selbst das PAW für grundle- gender als das PAD. Auch das PAW erscheint in zwei Versionen: Laut seiner ontologischen Version kann nichts zugleich sein und nicht sein, und laut seiner psycho-linguistischen Versi- on kann nichts zugleich zu- und abgesprochen werden. Diese Dissertation bietet die wohl ers- te umfassende Studie zu Aristoteles’ PAD. / Aristotle believes there are principles that both determine the ontological configurations of things that are (ὄντα) and govern deductive reasoning. The principle of excluded middle (PEM) is one of them. PEM comes in two versions: its ontological version states that every- thing must either be or not be, and its ‘psycho-linguistic’ version states that everything must either be affirmed or denied. But what exactly does PEM contribute to Aristotle’s philosophy? I aim to show that PEM is fundamental to Aristotle’s views on being and reasoning. Specifi- cally, I argue that there is an intimate connection between PEM’s ontological version and Aristotle’s categorial framework and his conception of being in actuality. PEM’s psycho-lin- guistic version, on the other hand, is intimately connected with Aristotle’s conception of truth and syntactic well-formedness. To date, however, no comprehensive study has been dedicated to Aristotle’s PEM. The cognate principle of non-contradiction (PNC), by contrast, has at- tracted much more scholarly interest. After all, Aristotle himself considers PNC more funda- mental than PEM. PNC too comes in two versions: its ontological version states that nothing can simultaneously be and not be, and its psycho-linguistic version states that nothing can si- multaneously be affirmed and denied. This thesis aims to provide the first comprehensive ac- count of PEM in Aristotle.

Chimie dynamique: reconnaissance de nucléobases par des récepteurs synthétiques et isomérie cis-trans d'hydrazones acylées.Ce travail traite du développement des systèmes moléculaires qui peuvent s'adapter à l'addition de substances qui agissent comme un gabarit. Cette approche permet d'isoler une espèce majeure à partir d'un mélange de composés par le biais de la chimie combinatoire dynamique (CCD). La première partie de ma thèse de doctorat inclus l'utilisation d'un ADN simple brin (ADNsb) comme un gabarit pour le transfert d'information par auto-assemblage de récepteurs sans avoir besoin d'enzyme. De nouveaux récepteurs de l'adénine et de la guanine (pinces A et G) solubles dans l'eau ont été conçues dans ce but. Une approche utilisant la résonance magnétique nucléaire (RMN) a été utilisée pour déterminer l'affinité de liaison comme preuve d'une reconnaissance spécifique et efficace. Une évaluation dans l'eau par dichroïsme circulaire (CD) et mesure de la température de fusion par UV (Tm) a été réalisée. Cela a permis de tester respectivement la capacité d'auto-assemblage entre les pinces et un modèle ADNsb, et la force du processus de coopérativité. La deuxième partie de ce travail est axée sur le tri spontanné de motifs pyridine acylhydrazone et sur les configurations intéressantes qu'ils adoptent. Nous avons étudié la synthèse d'une série de motifs pyridine acylhydrazone: dimère, trimères et pentamères. Des études RMN ont permis d'évaluer les changements dans l'équilibre configurationnel cis / trans de ces systèmes dynamiques. Les études ont montré que l'équilibre attendu est biaise la cis acylhydrazone pyridine isomère a été observée par diffraction des rayons X. / Dynamic chemistry: nucleobase recognition by synthetic receptors and cis-trans acylhydrazone isomerism. This work deals with the development of molecular systems which can adapt upon the addition of substances that act as templates. This approach enables one major species to be identified from a mixture of compounds through the use of dynamic combinatorial chemistry (DCC). The first part of my PhD included the use of a single stranded DNA (ssDNA) as a template for information transfer via the self-assembly of receptors without the need for enzymes. New water soluble adenine and guanine receptors (A and G clamps) were designed and synthesised for this purpose. Nuclear magnetic resonance (NMR) titration studies were carried out to calculate the binding affinity and as a proof of specific and efficient recognition. An assessment in water via circular dichroism (CD) and UV temperature melting (Tm) studies was carried out. This tested the ability for self-assembly between the clamps and a ssDNA template and the strength of the cooperative process respectively. The second part of my PhD focused on the self-sorting of acylhydrazone pyridine motifs and the interesting configurations they adopt. The feasibility to synthesise these acylhydrazone pyridine motifs (dimer, trimers and pentamers) was investigated. X-ray and NMR studies showed that the equilibrium was found to be biased in an unusual way, and the cis acylhydrazone pyridine isomer was observed.

Aus den frühen Bindungsstudien des globalen Regulators AbrB mit der ausgedehnten phyC-Promotorregion von Bacillus amyloliquefaciens FZB45 konnte ein mehrstufiger kooperativer Bindungsprozess abgeleitet werden. Dabei verlangt die AbrB-vermittelte Repression von phyC nach Integrität zweier großer Bindungsstellen, ABS1 und ABS2, die 162 bp voneinander entfernt liegen. In der vorliegenden Arbeit wurden die ersten Echtzeitkinetiken zur DNA-AbrB-Interaktion mittels der Oberflächenplasmonresonanz (SPR) gemessen und analysiert. AbrB zeigte hohe Affinitäten zu den 40 bp langen Oligonukleotiden, die den beiden Bindungsstellen entstammen. Dabei verursachten alle Oligonukleotide der ABS2 und nur eine kurze Region innerhalb der ABS1 bei der Bindung von AbrB Konformationsänderungen im Protein und in der DNA (CD - Zirkulardichroismusspektroskopie) und wiesen eine Kooperativität von 2 / In previous binding studies it could be demonstrated that a global regulator AbrB and the extensive phyC promoter region of Bacillus amyloliquefaciens FZB45 interact in a complex manner. AbrB binding is a multistep cooperative process. The integrity of both binding sites, ABS1 and ABS2, which are separated by 162 bp, is crucial for the AbrB-mediated repression of phyC. This work presents the first real-time binding kinetics of the AbrB-DNA interaction using surface plasmon resonance (SPR). AbrB exhibited high affinities to all analyzed 40-bp oligonucleotides that were derived from the ABSs of phyC. All parts of the ABS2, but only a small region within ABS1, were bound cooperatively to AbrB with a stoichiometry of 2 DNA to 1 AbrB tetramer and with 2

<p style="text-align: justify; ">Reactions of 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxamidinium&nbsp;nitrate (dpca∙HNO3) and 4-acetyl-3-amino-5-methylpyrazole (aamp) with transition metals under different reaction conditions are presented. The template reaction of aamp with triethyl orthoformate (teof) in the presence of metal ion is described. Besides, condensation of aamp with thiosemicarbazide (tsc) and the coordination of its product to copper(II) ion is also described. Twelve new complex compounds are synthesized and fully characterized. The characterization of two other, already known complexes is significantly enriched. The influence of HSAB interactions between the metal ions and ligators on the structures of obtained compounds is studied. The influence of the reaction conditions on the composition, structure and quality of crystals obtained in the reactions is investigated. Compounds are characterized by structural&nbsp;analysis, elemental analysis, molar conductivity data, infrared spectrometry and thermal analysis. Some selected complexes are characterized by UV-Vis spectra, magnetic measurements and biological activity tests, too.</p> / <p> Reactions of 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxamidinium&nbsp;nitrate (dpca∙HNO3) and 4-acetyl-3-amino-5-methylpyrazole (aamp) with transition metals under different reaction conditions are presented. The template reaction of aamp with triethyl orthoformate (teof) in the presence of metal ion is described. Besides, condensation of aamp with thiosemicarbazide (tsc) and the coordination of its product to copper(II) ion is also described. Twelve new complex compounds are synthesized and fully characterized. The characterization of two other, already known complexes is significantly enriched. The influence of HSAB interactions between the metal ions and ligators on the structures of obtained compounds is studied. The influence of the reaction conditions on the composition, structure and quality of crystals obtained in the reactions is investigated. Compounds are characterized by structural<br /> analysis, elemental analysis, molar conductivity data, infrared spectrometry and thermal analysis. Some selected complexes are characterized by UV-Vis spectra, magnetic measurements and biological activity tests, too</p>

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Contexte - La prévalence de la maladie de Crohn (MC), une maladie inflammatoire chronique du tube digestif, chez les enfants canadiens se situe parmi les plus élevées au monde. Les interactions entre les réponses immunes innées et acquises aux microbes de l'hôte pourraient être à la base de la transition de l’inflammation physiologique à une inflammation pathologique. Le leucotriène B4 (LTB4) est un modulateur clé de l'inflammation et a été associé à la MC. Nous avons postulé que les principaux gènes impliqués dans la voie métabolique du LTB4 pourrait conférer une susceptibilité accrue à l'apparition précoce de la MC. Dans cette étude, nous avons exploré les associations potentielles entre les variantes de l'ADN des gènes ALOX5 et CYP4F2 et la survenue précoce de la MC. Nous avons également examiné si les gènes sélectionnés montraient des effets parent-d'origine, influençaient les phénotypes cliniques de la MC et s'il existait des interactions gène-gène qui modifieraient la susceptibilité à développer la MC chez l’enfant. Méthodes – Dans le cadre d’une étude de cas-parents et de cas-témoins, des cas confirmés, leurs parents et des contrôles ont été recrutés à partir de trois cliniques de gastro-entérologie à travers le Canada. Les associations entre les polymorphismes de remplacement d'un nucléotide simple (SNP) dans les gènes CYP4F2 et ALOX5 ont été examinées. Les associations allélique et génotypiques ont été examinées à partir d’une analyse du génotype conditionnel à la parenté (CPG) pour le résultats cas-parents et à l’aide de table de contingence et de régression logistique pour les données de cas-contrôles. Les interactions gène-gène ont été explorées à l'aide de méthodes de réduction multi-factorielles de dimensionnalité (MDR). Résultats – L’étude de cas-parents a été menée sur 160 trios. L’analyse CPG pour 14 tag-SNP (10 dans la CYP4F2 et 4 dans le gène ALOX5) a révélé la présence d’associations alléliques ou génotypique significatives entre 3 tag-SNP dans le gène CYP4F2 (rs1272, p = 0,04, rs3093158, p = 0.00003, et rs3093145, p = 0,02). Aucune association avec les SNPs de ALOX5 n’a pu être démontrée. L’analyse de l’haplotype de CYP4F2 a montré d'importantes associations avec la MC (test omnibus p = 0,035). Deux haplotypes (GAGTTCGTAA, p = 0,05; GGCCTCGTCG, p = 0,001) montraient des signes d'association avec la MC. Aucun effet parent-d'origine n’a été observé. Les tentatives de réplication pour trois SNPs du gene CYP4F2 dans l'étude cas-témoins comportant 225 cas de MC et 330 contrôles suggèrent l’association dans un de ceux-ci (rs3093158, valeur non-corrigée de p du test unilatéral = 0,03 ; valeur corrigée de p = 0.09). La combinaison des ces deux études a révélé des interactions significatives entre les gènes CYP4F2, ALOX et NOD2. Nous n’avons pu mettre en évidence aucune interaction gène-sexe, de même qu’aucun gène associé aux phénotypes cliniques de la MC n’a pu être identifié. Conclusions - Notre étude suggère que la CYP4F2, un membre clé de la voie métabolique LTB4 est un gène candidat potentiel pour MC. Nous avons également pu mettre en évidence que les interactions entre les gènes de l'immunité adaptative (CYP4F2 et ALOX5) et les gènes de l'immunité innée (NOD2) modifient les risques de MC chez les enfants. D'autres études sur des cohortes plus importantes sont nécessaires pour confirmer ces conclusions. / Background - The rates of Crohn’s disease (CD) a chronic inflammatory disease of the gastrointestinal tract, among Canadian children are the world’s highest. Interactions between the host microbial–innate-immune-responses are thought to underplay transition from physiological to pathological inflammation. Leukotriene B4 (LTB4) is a key modulator of inflammation and has been shown to be associated with CD. We postulated that key genes involved in the LTB4 metabolic pathway could confer susceptibility for early-onset CD. In this study we implemented a candidate gene approach to test for associations between DNA variants in the ALOX5 and CYP4F2 genes and early-onset of CD. We also explored whether the selected genes demonstrated parent-of-origin effects, influenced CD clinical phenotypes and whether there were gender-gene and gene-gene interactions that determined CD susceptibility. Methods – The study consisted of an exploratory phase (case-parent design) followed by a replication phase (case-control design). Confirmed cases, parents and controls were recruited from three tertiary gastroenterology clinics across Canada. Associations between tag-single nucleotide polymorphisms in the CYP4F2 and ALOX5 genes were examined. Allelic and/or genotype associations were examined using conditional on parental genotype (CPG) analysis for the case-parent data and contingency table and logistic regression for the case-control data. Gene-gene interactions were explored using multi-factor dimensionality reduction (MDR) methods. Results – The first phase of the study was based on 160 trios (case-parent design). CPG analysis for 14 tag-SNPs (i.e. 10 in the CYP4F2 and 4 in the ALOX5 gene, respectively) revealed significant allelic or genotypic associations between 3 tag-SNPs in the CYP4F2 gene (rs1272, p=0.04, rs3093158, p=0.00003, and rs3093145, p=0.02). No associations with ALOX5 tag-SNPs were evident. CYP4F2-haplotype analysis showed significant associations with CD (omnibus test p-value=0.035). Two specific haplotypes (GAGTTCGTAA, p=0.05; GGCCTCGTCG, p=0.001) showed evidence for association with CD. No parent-of-origin effects were observed. The second phase of the study retested the three CYP4F2 SNPs that showed association in the first stage and was based on 223 CD cases and 330 controls. Some indications of association with one SNP i.e. rs3093158 were present (genotypic uncorrected 1-sided p-value=0.03); however this genotype association did not withstand correction. Combining cases from the two phases of the study revealed significant interactions between the CYP4F2, ALOX and NOD2 genes. No gene-gender interactions were obvious nor were the study genes associated with specific clinical phenotypes of CD. Conclusions - Our study suggests that the CYP4F2, a key member of the LTB4 metabolic pathway is a potential candidate gene for CD. Furthermore there was evidence that interactions between adaptive immunity genes (CYP4F2 and ALOX5) and innate immunity genes (NOD2) genes modify risk for CD in children. Further studies on larger cohorts are required to confirm these findings.

Lors d’une infection par un pathogène, des lymphocytes T CD8+ naïfs (LTn) spécifiques de l’antigène sont activés, prolifèrent et se différencient en LT effecteurs (LTe). Les LTe produisent différentes cytokines et acquièrent une activité cytotoxique menant à l’élimination du pathogène. Seulement 5 à 10 % des LTe survivront et se différencieront en LT mémoires (LTm), qui sont capables de répondre plus rapidement lors d’une seconde infection par le même pathogène, contribuant au succès de la vaccination. Toutefois, la compréhension de l’ensemble des mécanismes régulant le développement des LTe et des LTm demeure incomplète. Afin de mieux comprendre les signaux requis pour la différenciation des LT CD8+ lors de la réponse immune, nous avons posé deux hypothèses. Nous avons d’abord proposé que différentes cellules présentatrices d’antigène (CPA) fournissent différents signaux au moment de la reconnaissance antigénique influençant ainsi le devenir des LT CD8+. Vu leur potentiel d’utilisation en immunothérapie, nous avons comparé la capacité d’activation des LT CD8+ par les lymphocytes B activés via le CD40 (CD40-B) et les cellules dendritiques (CD). Nous avons montré que l’immunisation avec des CD40-B induit une réponse effectrice mais, contrairement à l’immunisation avec des CD, pratiquement aucun LTm n’est généré. Les LTe générés sont fonctionnels puisqu’ils sécrètent des cytokines, ont une activité cytotoxique et contrôlent une infection avec Listeria monocytogenes (Lm). Nous proposons qu’une sécrétion plus faible de cytokines par les CD40 B ainsi qu’une interaction plus courte et moins intime avec les LT CD8+ comparativement aux CD contribuent au défaut de différenciation des LTm observé lors de la vaccination avec les CD40-B. Ensuite, nous posé l’hypothèse que, parmi les signaux fournis par les CPA au moment de la reconnaissance antigénique, la voie de signalisation Notch influence le développement des LTe, mais aussi des LTm CD8+ en instaurant un programme génétique particulier. D’abord, grâce à un système in vitro, le rôle de la signalisation Notch dans les moments précoces suivant l’activation du LT CD8+ a été étudié. Ce système nous a permis de démontrer que la voie de signalisation Notch régule directement l’expression de la molécule PD-1. Ensuite, grâce à des souris où il y a délétion des récepteurs Notch1 et Notch2 seulement chez les LT CD8+ matures, un rôle de la voie de signalisation Notch dans la réponse immune des LT CD8+ a été démontré. Nos résultats démontrent que suite à une infection avec Lm ou à une immunisation avec des CD, la signalisation Notch favorise le développement de LTe, exprimant fortement KLRG1 et faiblement CD127, destinés à mourir par apoptose. Toutefois, la signalisation Notch n’a pas influencé la génération de LTm. De façon très intéressante, l’expression des récepteurs Notch influence la production d’IFN- en fonction du contexte d’activation. En effet, suite à une infection avec Lm, l’absence des récepteurs Notch n’affecte pas la production d’IFN- par les LTe, alors qu’elle est diminuée suite à une immunisation avec des CD suggérant un rôle dépendant du contexte pour la voie de signalisation Notch. Nos résultats permettent une meilleure compréhension des signaux fournis par les différentes CPA et de la voie de signalisation Notch, donc des mécanismes moléculaires régulant la différenciation des LT CD8+ lors de la réponse immunitaire, ce qui pourrait ultimement permettre d’améliorer les stratégies de vaccination. / Following an infection with a pathogen, antigen-specific naive CD8+ T lymphocytes (Tn) will proliferate and differentiate into effector (Te) cells. Those Te cells will produce different cytokines and acquire a cytotoxic activity, leading to pathogen clearance. Only 5 to 10 % of Te cells will survive and differentiate into memory CD8+ T lymphocytes (Tm) able to respond rapidly following a second encounter with the same pathogen, contributing to the success of vaccination. However, the mechanisms regulating Te and Tm cells development remain incompletely understood. To better understand the signals required for CD8+ T lymphocytes during an immune response, we proposed two hypotheses. First, we propose that different antigen presenting cells (APCs) can deliver different signals to CD8+ T lymphocytes at the time of priming leading to different outcome. Given their potential for use in immunotherapy, we compared the ability of CD40 activated B lymphocytes (CD40-B) and dendritic cells (DCs) to activate CD8+ T lymphocytes. We have shown that CD40-B cell immunisation leads to an effector response but very few Tm cells are generated compared to DC immunisation. The Te cells generated following CD40-B cell immunisation are functional because they secrete cytokine, are cytotoxic and control a Listeria monocytogenes (Lm) infection. We propose that CD40-B cells secrete less cytokines and interact during shorter period of time with the CD8+ T lymphocytes, without engulfment, contributing to the decreased Tm generation observed following immunisation with CD40-B cells. Second, among the signals provided by APC at the time of CD8+ T lymphocyte priming, we have hypothesised that the Notch signalling pathway influences Te and Tm cell differentiation by inducing a particular genetic program. Using an in vitro system, we first studied the role of the Notch signalling pathway in the hours following CD8+ T lymphocyte priming. We demonstrated that Notch signalling directly regulates PD-1 expression. Then, studying mice where Notch1 and Notch2 receptor genes are deleted only in mature CD8+ T lymphocytes, we characterised the role of the Notch signalling pathway on Te and Tm differentiation during an immune response. Our results show that following Lm infection or a DC immunisation, the Notch signalling pathway promotes the differentiation of short lived effector cells Te cells (KLRG1highCD127low) meant to die by apoptosis. However, the Notch signalling pathway did not influence the generation of CD8+ Tm cells. Most interestingly, IFN- regulation by the Notch signalling pathway depends on the activation context. Indeed, following Lm infection, lack of Notch receptors does not impact IFN- secretion by Te cells while it is significantly decreased following a DC immunisation suggesting a context dependant role for the Notch signalling pathway. Our findings provide a better understanding of the key signals provided by APC as well as the Notch signalling pathway, and thus the molecular mechanisms leading to CD8+ lymphocyte effector and memory generation which is crucial as this knowledge may ultimately lead to improved vaccination.

Comment rendre compte des transformations opérées dans le champ culturel par les technologies numériques ? Au-delà des grands récits technicistes, quelle entrée choisir pour observer les mutations induites par le numérique dans les rapports qu’entretiennent les publics avec les objets culturels ? Sur quels terrains se placer pour tenter de saisir les transformations issues de l’émergence d’une technologie hybride et protéiforme, sans pour autant faire de l’informatique une pratique culturelle « comme les autres » ou verser dans le déterminisme médiatique ?En pointant les doutes et les hésitations ayant marqué ce travail de thèse, en les examinant et en les contextualisant diachroniquement, il s’est agi de contribuer à l’analyse de la réception et des dynamiques culturelles en lien avec les technologies numériques. Cette réflexion, construite sur une longue durée, s’est attachée à l’exploration d’usages du numérique qui, en leur temps, semblaient devoir s’imposer comme radicalement « modernes ». Ainsi, en trois temps et trois focales nous avons choisi d’étudier des objets apparemment hétéroclites mais qui devaient témoigner des profonds changements culturels engagés par l’émergence des technologies de l’information et de la communication. Ce cheminement nous a conduit à étudier des pratiques aux statuts sociaux et scientifiques divers, depuis les lectures en bibliothèques jusqu’aux jeux vidéo en passant par les écritures intimes sur les sites de rencontres ou les blogs. Cette méthodologie nous a finalement conduit à isoler un élément transversal aux objets étudiés, et dont le déploiement est favorisé par les technologies numériques : l’essor des capacités réflexives des publics de la culture. / How to demonstrate how the cultural arena has been changed by the digital technologies? Beyond the pro-technologies discourses, how to examine the variation (inferred by the digital technologies) between the audiences and the cultural objects? Which field to choose to try to understand the transformations resulting from the emergence of an hybrid and protean technology, without saying that computing is a cultural practice like the others?Describing the doubts and hesitations of this thesis, examining and contextualize them over time, make possible to contribute to the reception analysis and the cultural dynamics, in connection with the digital technologies. This long work has been exploring the uses of digital which, in their time, seemed to have to grow on as radically “modern”. So, in three times and three focal length, we chose to study three objects, apparently heterogeneous, but which must show the deep cultural changes due to the emergence of information and communication technologies. So, we have been studying some practices with different social and scientific status, from the readings in libraries to the videogames, along with dating sites or blogs.This methodology has finally led us to isolate a cross-disciplinary element of the studying objects and which the display is favored by the digital technologies: the rapid development of reflexive abilities of cultural audiences.

Dans la perspective de trouver de nouvelles thérapies dans le traitement du diabète de type II, non insulino-dépendant, le Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) constitue un excellent candidat. Si son mécanisme d'action est bien connu, il reste toutefois à résoudre de grands problèmes fondamentaux, avant de le substituer aux molécules utilisées pour une telle pathologie. En particulier, la compréhension de la liaison du GLP-1 à son récepteur demeure un point crucial. Une meilleure connaissance des structures du ligand et du récepteur sont nécessaires. De plus, ce peptide ne peut être utilisé dans sa forme native, dû à une inactivation rapide par les protéases.<br /><br />Pour essayer d'augmenter la stabilité du peptide, et en tenant compte des positions clés définies dans la littérature, plusieurs analogues du GLP-1-(7-37) sont conçus, et synthétisés. Ils possèdent principalement des pharmacomodulations au niveau de la partie N-terminale. Des substitutions sont également réalisées dans la partie centrale du peptide, permettant de vérifier certaines hypothèses concernant sa conformation. Considérant les résultats de liaison et d'efficacité in vitro, certains analogues sont sélectionnés pour des études in vivo d'activité et de stabilité métabolique. Le [a8,desR36]GLP-1-(7-37) se distingue des autres tant par sa grande stabilité que son efficacité, supérieure à la molécule native. Ce composé est en phase de développement pré-clinique.<br /><br />Parallèlement, la conformation de chaque analogue est étudiée (CD, IR) et ainsi, confrontée aux résultats in vitro, il est possible de proposer une conformation bioactive.<br /><br />Enfin, pour appréhender plus en avant les mécanismes de liaison du peptide avec son récepteur spécifique, la modélisation moléculaire du récepteur fait ressortir quelques hypothèses quant à la localisation probable de l'interaction hormone-récepteur. Des analyses biophysiques et la synthèse de fragments du récepteur, ont permis d'étayer de telles hypothèses.

Les travaux presentes dans ce memoire concernent l'etude de l'amplification parametrique en regime femtoseconde. Ils visent surtout son application au developpement de sources femtosecondes accordables dans le visible. Ils touchent egalement a l'utilisation d'un amplificateur parametrique optique en tant que porte ultrarapide amplificatrice pour realiser de l'imagerie en milieu diffusant. Lors de cette etude, nous avons construit une chaine laser femtoseconde basee sur des cristaux de saphir dope au titane. Cette chaine produisait des impulsions a 780 nm de 100 fs de duree et de plus de 1 mj d'energie a un taux de repetition de 20 hz. Elle nous a ainsi permis d'effectuer des etudes sur l'emission conique qui accompagne la generation d'un continuum de lumiere blanche en milieu solide. Une analyse de nos observations experimentales dans le contexte de theories physiques connues telles la generation raman, le melange a quatre ondes et l'effet cerenkov nous a amenes a conclure qu'aucune theorie ne permet actuellement de decrire ce phenomene. Nous avons ensuite construit un amplificateur parametrique optique afin de realiser une source coherente femtoseconde accordable dans le visible. Cette source delivre des impulsions subpicosecondes de plus de 4j et accordables de 470 nm a 700 nm. Nous avons compare ses performances a celles d'un amplificateur parametrique injecte par un continuum spectral. Cette deuxieme source avait l'avantage de produire des impulsions plus courtes (200 fs). En revanche, l'energie de ces impulsions etait moins elevee (1 j), moins stable, et leurs profils spatiaux etaient moins beaux. Enfin, en se servant d'un amplificateur parametrique, nous avons reussi a detecter une mire a travers 20 libres parcours moyens d'une solution aqueuse de microspheres de latex avec une resolution spatiale de l'ordre de 200 m. Nous avons ainsi demontre la possibilite d'utiliser l'amplification parametrique pour realiser de l'imagerie en milieu diffusant.