O Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) congênito é uma síndrome clínica rara causada por defeito na produção ou secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo ou por resistência hipofisária à ação do GnRH. O HHI é mais prevalente em homens e cerca de 50% a 60% dos indivíduos afetados apresentam anosmia ou hiposmia associada, caracterizando a síndrome de Kallmann. Diversos genes já foram associados à patogênese do HHI congênito, porém, a maioria dos casos ainda permanece sem diagnóstico molecular definido. Até recentemente, a identificação das causas genéticas dos pacientes com HHI era realizada por sequenciamento de genes candidatos, empregando a técnica de Sanger. No entanto, com o número crescente de genes descritos nos últimos anos, esse processo vem se tornando impraticável. Novas metodologias de sequenciamento (sequenciamento paralelo em larga escala) foram desenvolvidas permitindo a genotipagem simultânea de diversas regiões, com maior velocidade e menor custo relativo. O atual projeto foi desenvolvido com o objetivo de rastrear genes candidatos em pacientes portadores de HHI congênito utilizando-se o sequenciamento paralelo em larga escala, visando ampliar o conhecimento genético do HHI. Realizamos o sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE) de 130 pacientes com HHI congênito utilizando um painel contendo 36 genes relacionados ao HHI. Inicialmente, identificamos 104 variantes, potencialmente patogênicas em 77 pacientes (59,2%). Após a filtragem inicial, foi realizada uma análise individualizada de cada variante e com isso foram mantidos 41 (31,5%) pacientes com variantes classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas. Os genes KAL1, FGFR1, CHD7 e GNRHR foram os mais frequentemente afetados. Esses resultados confirmam a importância dos genes classicamente associados ao HHI congênito. Destaca-se a alta prevalência de variantes no CHD7 (10,8%), gene bastante extenso, levando à dificuldade técnica de sequenciá-lo pelos métodos tradicionais, até então sem estudos nessa coorte. O CHD7 é um gene originalmente associado à complexa síndrome de CHARGE, porém, nos últimos anos vem sendo cada vez mais associados ao HHI congênito. Dentre os resultados, ressaltamos a identificação de uma mutação inédita no gene GNRH1, causa rara de HHI, e a identificação de variantes deletérias no gene IGSF10, recentemente descrito associado ao atraso puberal, mas sem papel claro no fenótipo de HHI, em dois pacientes que tiveram reversibilidade do hipogonadismo. Variantes provavelmente patogênicas em genes com poucas descrições ou até mesmo sem relatos de associação ao fenótipo de HHI (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 e OTX2) também foram identificadas nessa coorte, ampliando nosso conhecimento genético do HHI. A oligogenicidade, previamente descrita com prevalência de 2,5% a 7%, em nosso estudo esteve presente em 22% dos pacientes, demonstrando uma ampliação das descrições de oligogenicidade quando comparados aos estudos prévios utilizando somente a técnica de Sanger. A nova técnica de sequenciamento genético (SPLE), utilizada em nosso estudo, foi capaz de ampliar de 22% para 31,5% (41 em 130 pacientes) a porcentagem de pacientes com diagnóstico molecular definido, quando comparado aos dados prévios utilizando a técnica de Sanger, mostrando-se rápida, confiável e eficaz / Congenital isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH) is a rare condition caused by GnRH deficiency, due to defective hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) production or secretion, or by pituitary resistance to the GnRH action. Congenital IHH is more prevalent in men and about 50% to 60% of affected individuals present with associated anosmia or hyposmia, characterizing Kallmann\'s syndrome. Several genes have already been associated with the pathogenesis of congenital IHH, but most cases still remain without a molecular diagnosis. Until recently, identification of the genetic causes of IHH was performed by sequencing candidate genes using the Sanger technique. However, with the growing number of genes and the genetic complexity of IHH, it has become almost impossible to keep the screening of all candidate genes updated using the traditional techniques. The advent of next-generation sequencing (NGS) has allowed the simultaneous genotyping of several regions, faster and with lower relative cost. The present project was developed with the objective of tracking candidate genes in patients with congenital IHH using large-scale parallel sequencing, in aiming to increase the genetic knowledge of this rare condition. A total of 130 unrelated patients with IHH was studied by targeted NGS, using a panel containing 36 IHH associated genes. Initially, 104 potentially pathogenic variants were identified in 77 patients (59.2%). However, after an individualized analysis of each variant, the number of patients considered to carry pathogenic or probably pathogenic variants dropped to 41 (31.5%). The genes KAL1, FGFR1, CHD7 and GNRHR were the most frequently affected and these results confirm the importance of genes classically associated with IHH. It is noteworthy the high prevalence of variants in CHD7 (10.8%), a rather extensive gene, leading to technical difficulty of sequencing by traditional methods, which had not been studied in this cohort. CHD7 is the causative gene of CHARGE syndrome, however it has been recently identified in a growing number of congenital IHH patients with or without additional features of the syndrome. Among the results, we emphasize a novel mutation in the GNRH1 gene, a rare cause of IHH, and the identification of deleterious variants in the IGSF10 gene, recently associated with pubertal delay but without a clear role in the IHH phenotype, in two patients with reversible hypogonadism. Probably pathogenic variants in genes with few descriptions or even no reports of association with the IHH phenotype (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 and OTX2) were also identified in this cohort, increasing the genetic knowledge of IHH. Oligogenicity, previously described with a prevalence of 2.5% to 7%, was observed in 22% of our patients, demonstrating an increase in oligogenicity cases when compared to previous studies using only the Sanger sequencing. In conclusion, targeted NGS was able to increase the percentage of patients with molecular diagnosis from 22% to 31.5% in our cohort when compared to the previous data using the Sanger sequencing, and has been shown to be a fast, reliable and effective tool in the molecular diagnosis of congenital IHH

Introdução: Previamente, demonstramos que o remodelamento histológico do miocárdio à época da correção da tetralogia de Fallot (TF) influenciou na função do ventrículo direito (VD) no pós-operatório (PO) precoce. O impacto da fibrose miocárdica na função ventricular no PO tardio ainda é desconhecido. O objetivo deste estudo foi avaliar ecocardiograficamente na mesma coorte de pacientes a função do VD no PO tardio, comparando com dados anteriormente obtidos por ecocardiografia convencional e morfometria miocárdica. Métodos: Estudamos 20 pacientes no PO da TF (tempo de seguimento = 96,6 ± 13,3 meses), 15 homens (75%), idade média no PO tardio (PO2) 128,3 ± 25,7 meses. As velocidades miocárdicas do VD diastólica precoce (e´), tardia (a\') e sistólica (S\') foram avaliadas pelo Doppler tecidual no pré-operatório, três dias após a cirurgia, entre 30º-90º dia e no PO2. Parâmetros convencionais, como a excursão sistólica do anel da valva tricúspide (TAPSE), variação fracional da área (FAC), volume do átrio direito indexado, pico da velocidade de enchimento diastólico precoce (E) do fluxo transvalvar tricúspide e da deformação miocárdica global e regional, strain longitudinal sistólico (GLS), strain rate sistólico (GLSRs) e o strain no pico do tempo de relaxamento isovolumétrico (GLSTRIV), foram analisados apenas no PO2. Também, nesta fase, realizamos a análise tridimensional da fração de ejeção, e dos volumes diastólico e sistólico finais do VD. Resultados: A velocidade a\' diminuiu nas avaliações iniciais e persistiu anormal no PO2 (RM ANOVA p < 0,001). Houve correlação negativa significante entre a velocidade e\' no PO2 e a fração de área de fibrose miocárdica (FIBR) (p = 0,02; r = -0,54), e correlação positiva entre FIBR e a relação E/e\' (p= 0,0002; r= 0,787). No PO2, o TAPSE (1,50 ± 0,19cm) foi reduzido e FAC normal (47,51± 7,56%). O valor do GLS global foi 18,48 ± 2,97%, com Z score < -2 em 16 pacientes e diferiu regionalmente no segmento médio do septo (Z score < -2 em 5 pacientes) e no segmento médio da parede lateral (Z score < -2 em 1 paciente). Houve correlação negativa entre FIBR e GLS no segmento médio septal (p = 0,0376; r = -0,493), entretanto sem influência no GLS global. No PO2, a insuficiência pulmonar residual foi moderada ou acentuada em 15 pac (75%), sem diferença quanto à FIBR miocárdica em relação ao grau leve (p = 0,58). Estavam aumentados os volumes indexados: diastólico final médio (89,5 ± 34,3ml/m²; Z score > 2DP em 12 pacientes) e sistólico (40,6 ± 9,1ml/m²; Z score > 2DP em 14 pacientes). A fração de ejeção média foi normal 51,8 ± 6,9% e não houve correlação com a FIBR. Conclusões: A avaliação ecocardiográfica tardia identificou alterações evolutivas e adaptativas das funções sistólica e diastólica do VD, com função sistólica preservada e função diastólica anormal e associada ao grau de FIBR avaliado em amostras operatórias; o estudo da deformação miocárdica revelou alterações globais e regionais, possivelmente relacionadas à arquitetura do miocárdio nessa malformação e às adaptações decorrentes da interposição de retalhos e suturas cirúrgicas; a avaliação pelo modo tridimensional correlacionou-se positivamente com as medidas obtidas no modo bidimensional; a insuficiência pulmonar foi lesão residual altamente prevalente / Introduction: We have previously demonstrated that the myocardial remodeling at the time of corrective surgery in tetralogy of Fallot (TF) patients influenced the right ventricular (RV) function in the early post-operative period (PO). The impact of myocardial fibrosis in late follow up (LFU) has not been investigated so far. Our objective was to analyze in the same cohort of patients in LFU, the RV function, comparing the obtained results with echocardiographic data from the early PO and with myocardial morphometry. Methods: 20 patients in the late FLU of TF correction were studied (time of follow up = 96.6 ± 13.3 months), 15 men (75%), mean age at LFU 128.3 ± 25.7months. The early (e\') and late (a\') diastolic and the systolic (S\') myocardial velocities were evaluated through tissue Doppler in the pre-operative period, three days after surgery, between the 30o-90o days and in LFU. We analyzed conventional echocardiographic parameters like the tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), the fractional area change (FAC), the indexed right atrial volume, the peak early diastolic filling velocity (E) and of myocardial deformation: global longitudinal strain (GLS), global longitudinal systolic strain rate (GLSRs) and global longitudinal strain at the peak of the isovolumetric relaxation time (GLSTRIV) in the LFU. Also in LFU we analyzed by tridimensional echocardiography the ejection fraction and the final RV diastolic and systolic volumes. Results: The a\' velocity decreased in the initial evaluations and persisted abnormal in LFU (RM ANOVA, p < 0.001). There was a significant and negative correlation between e\' in LFU and the area fraction of myocardial fibrosis (FIBR) (p = 0.02; r = -0.54) and a positive correlation between FIBR and E/e\' ratio (p = 0.0002; r = 0.787). In the LFU TAPSE decreased (1.50 ± 0,19cm) and FAC was normal (47.51 ± 7.56%). The GLS value was 18.48 ± 2.97%, with Z score <- 2 SD in 16 patients, and was significantly different in the mid ventricular septum (Z score <- 2 in 5 patients) and in the mid segment of the lateral wall (Z score < -2 in 1 patient). There was a negative correlation between FIBR and GLS in the mid ventricular segment of the septum (p = 0.0376; r = -0.493), however without influence in GLS. In LFU pulmonary regurgitation was considered moderate or severe in 15 patients (75%), with no difference relative to the group with mild regurgitation regarding FIBR (p = 0.58). The final indexed RV volumes were increased: diastolic (89.5 ± 34.3ml/m2; Z score > 2SD in 12 patients) and systolic (40.6 ± 9.1ml/m2; Z score > 2SD in 14 patients). The mean RV ejection fraction was normal (51.8 ± 6.9%), and did not correlate with FIBR. Conclusions: The LFU echocardiographic evaluation identified evolutive and adaptative alterations in RV function, with preserved systolic and abnormal diastolic function, associated with the degree of FIBR assessed in myocardial samples; the study of myocardial deformation indexes revealed regional and global alterations, possibly related to the abnormal myocardial architecture specific for the cardiac malformation and/or to post-surgical adaptation to patches and sutures; the tridimensional echocardiography data correlated positively with those obtained through bidimensional echo; pulmonary regurgitation was a highly prevalent residual lesion

Os temas pertinentes à introdução e à difusão do Método de Ponseti para o Tratamento do pé torto congênito no Brasil são discutidos. O Método Ponseti é baseado na confecção de gessos seriados de forma específica, tenotomia do Achillis, e manutenção da correção com órtese de abdução. Este tratamento era diferente do tratamento então vigente no país, baseado em maior tempo de confecção de gessos e realização de uma cirurgia extensa do pé. A difusão do Método Ponseti é analisada de forma cronológica, com ênfase na história de sua difusão no Brasil e no mundo a partir da Universidade de Iowa, na influência da Internet, e no Programa de treinamento de ortopedistas denominado Ponseti Brasil. Dados populacionais foram utilizados como avaliação da difusão do Método Ponseti antes do Programa de Treinamento. Quatro formas de avaliação direta do impacto do Programa de Treinamento são propostas: a reação dos participantes, o questionamento dos participantes sobre sua prática clínica após um ano do Programa, a avaliação dos participantes com relação ao tratamento do pé torto em duas cidades do Programa, São Luis e Teresina, e apresentações de casuísticas de nove serviços de ortopedia brasileira em um Painel Nacional no Curso Ponseti Avançado realizado dois anos após o Programa Ponseti Brasil. Para corroborar as informações sobre difusão, as publicações em países em desenvolvimento são discutidas, como ampliações da indicação do Método Ponseti. A tendência da literatura médica sobre pé torto congênito é analisada, por bases de dados em língua inglesa e bases de dados latino-americanas, e também são revisados os anais dos congressos nacionais da Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia (CBOT Congresso Brasileiro de Ortopedia e Traumatologia) e Congresso Brasileiro de Ortopedia Pediátrica para observar a apresentação de trabalhos sobre tratamento pelo Método Ponseti e tratamento cirúrgico do pé torto. A difusão também é discutida em outros países, organizações não governamentais, com relação à visão dos pais e com relação aos custos do tratamento. A difusão do Método no Brasil é considerada na fase de expansão, e sua discussão pode trazer elementos que auxiliem a incorporação dessa tecnologia no Sistema Único de Saúde / Introduction and diifusion of Ponseti Method for congenital clubfoot treatment in Brazil are discussed. Ponseti Method is based on specific serial casting, Achillis tenotomy and use of abduction brace to maintain correction. This was different from standard treatment in Brazil at that time, based in many more months of serial casting and an extensive foot surgery. The Ponseti Method difusion is analized in a cronologic manner, with focus in the history of its difusion in Brazil and in the world, beginning in University of Iowa. Internet influence is discussed, as well as the Program Ponseti Brasil for training orthopaedic surgeons in Ponseti clubfoot treatment. Populational data were used to evaluate Ponseti Method difusion, before the Training Program. Four manners of direct evaluation of the impact of the Training Program are presented: the participants´reaction, enquiries about clinical practice with Ponseti Method after one year, evaluation of the impact of the Training Program in two cities, São Luis and Tesesina, and case series presentations of nine Brazilian Orthopaedic Clinics in a national panel in the Advanced Ponseti Course, two years after the Training ProgramPonseti Brasil. To reinforce information about difusion, publications in developing countries are discussed, extending indications for use of the Ponseti Method. Tendencies of medical literature about clubfoot treatment were analized, through written english and latinoamerican databases, and proceedings of two national meetings Brazilian Orthopaedic Meeting and Brazilian Pediatric Orthopaedic Meeting were revised to evaluate presentations about clubfoot treatment (Ponseti and surgical). Difusion is also discussed in other countries, non governamental organizations, related to parents perspective, and related to costs of treatment. Difusion of Ponseti Method is considered in expansion phase, and its discussion can help in the incorporation of this tecnology into the SUS (Sistema Único de Saúde Brazilian Health System)

OBJETIVOS: Comparar os valores da pressão intraocular (PIO), obtidos por intermédio do tonômetro de Perkins (TPK), tonômetro de contorno dinâmico Pascal (TCD) e Tono-Pen (TNP), confrontando-os com o tonômetro de aplanação de Goldmann (TAG), e correlacionar seus valores tonométricos com parâmetros biométricos oculares em pacientes portadores de glaucoma congênito primário. MÉTODOS: Estudo prospectivo, transversal, com inclusão de 46 pacientes (46 olhos) com diagnóstico de glaucoma congênito primário, com idades entre 12 e 40 anos, após obtenção do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Todos os olhos estudados foram submetidos à tonometria ocular usando os tonômetros de Goldmann, de Perkins, o Tono-Pen e o tonômetro de contorno dinâmico Pascal. A ordem das tonometrias foi aleatória e o tonômetro de Goldmann foi adotado como padrão ouro. Os parâmetros biométricos estudados foram a curvatura (medida pela ceratometria), a espessura central da córnea (paquimetria), o diâmetro corneal (medido por meio de compasso cirúrgico) e o comprimento axial do olho foi obtido pela biometria ultrassônica. As distribuições dos parâmetros biométricos, assim como das tonometrias foram plotadas e analisadas conforme teste de Kolmogorov-Smirnov para aceitação de normalidade. O teste t de Student pareado para amostras independentes foi empregado para comparar as médias tonométricas de cada tonômetro com o padrão ouro. As correlações entre os parâmetros biométricos e as tonometrias foram realizadas através do coeficiente de correlação de Pearson e gráficos de regressão linear. O mesmo procedimento foi feito entre os parâmetros biométricos e as diferenças entre as três distintas tonometrias e a TAG. A concordância entre os tonômetros Perkins, Pascal e Tono-Pen e o de Goldamnn foi realizada pelo teste de concordância de correlação (CCC) e graficamente pelo método de Bland-Altman. O valor de corte de 2 mmHg foi adotado para avaliar a empregabilidade clínica desses tonômetros em pacientes semelhantes aos da amostra. RESULTADOS: O teste de Kolmogorov-Smirnov indicou aceitação da normalidade para todas as distribuições estudadas (TAG, TPK, TCD, TNP, Diâmetros corneal e axial, ceratometria média e paquimetria). Os momentos de correlação de Pearson empregados para realizar estudo das correlações entre os parâmetros biométricos e cada tonometria foram estatisticamente não significativos. As correlações entre os parâmetros biométricos e as diferenças entre tonometrias em relação ao TAG não apresentaram significância em sua maioria, sendo a única exceção a correlação moderada entre a diferença do TAG e o Tono-Pen versus a ceratometria média. No entanto, o coeficiente de determinação evidenciou influência modesta da ceratometria nessas diferenças (r² = 0,16; p = 0,004). O teste t de Student pareado demonstrou diferença significativa entre o TAG e o TP (p < 0,001). A diferença não foi significativa entre o TAG e o Pascal (p = 0.30), ou entre o TAG e o Tono-Pen (p = 0.68). Houve excelente concordância entre o TAG e o TP (CCC = 0,98; intervalo de confiança 95% (IC95%) = 0,97 - 0,99), já entre o TAG e o Pascal (CCC = 0,89; IC95% = 0,82 - 0,94) e entre o TAG e o Tono-Pen (CCC = 0,92; IC95% = 0,87 - 0,95). O gráfico tipo Bland-Altman TAG x Perkins demonstrou diferença média de 0,47 mmHg com intervalo de 95% (I95%) situado entre -0,98 e 1,92 mmHg. A dispersão das diferenças seguiu caráter aleatório. Os outros dois tonômetros também tiveram suas dispersões em caráter aleatório. TAG em relação ao tonômetro de Pascal apresentou diferença média de -0,3 mmHg (I95% = -4,2 a 3,6 mmHg). A diferença média do TAG em relação ao Tono-Pen foi de -0,1 mmHg (I95% = -3,7 a 3,5 mmHg). Em 21% dos pacientes, o tonômetro de Pascal apresentou diferenças maiores de 2 mmHg em relação ao TAG, ao passo que no Tono- Pen essa proporção foi de 17,3%, e o tonômetro de Perkins não apresentou em nenhum dos pacientes diferenças maiores que estes limites. CONCLUSÕES: A ceratometria, paquimetria e os diâmetros axial e corneal não se correlacionaram com a PIO obtida por meio do TAG, tonômetro de Perkins, Pascal ou Tono-Pen. As diferenças tonométricas entre TAG (padrão ouro) e os outros tonômetros também não se correlacionaram com esses parâmetros biométricos, com exceção da ceratometria média, que se correlacionou positiva e moderadamente com a diferença da PIO entre TAG e Tono-Pen. O tonômetro de Perkins apresentou concordância substancial com o TAG, já o Tono-Pen e o TCD apresentaram concordâncias moderadas, sendo a concordância do Tono-Pen maior que a do TCD / OBJECTIVES: To compare the values of intraocular pressure (IOP) obtained by Perkins tonometer (PKT), Pascal dynamic contour tonometer (DCT) and Tono-Pen (TP), comparing then with Goldmann applanation tonometry (GAT), analyzing their correlations with ocular biometric parameters in patients with primary congenital glaucoma. METHODS: Prospective and cross-sectional study, including 46 patients (46 eyes) diagnosed with primary congenital glaucoma, between 12 and 40 years old, after obtaining informed consent. Keratometry was performed, followed by Goldmann applanation tonometry, Perkins tonometry, DCT and TP. The order of tonometries was randomized. The Goldmann tonometer was adopted as the gold standard. Ultrasound pachymetry, ultrasound biometry and corneal diameter measurement with surgical compass were also performed. The distributions of biometric parameters, as well as the tonometries were plotted and analyzed using Kolmogorov-Smirnov for acceptance of normality. Paired Student\'s t test for independent samples was used to compare the means of each tonometry with the gold standard. The correlations between biometric parameters and tonometries were performed by Pearson\'s product moment correlation coefficient and linear regression plots. The same procedure was done between biometric parameters and the differences between the three distinct tonometries and Goldmann tonometry. The agreement between tonometers and the GAT was performed through concordance correlation coefficient (CCC) and graphically by the Bland-Altman method. End point of 2 mmHg was adopted to evaluate clinical employability of these tonometers in patients with similar conditions. RESULTS: The Kolmogorov-Smirnov indicated acceptance of normality for all distributions studied (GAT, PKT, DCT, TP, corneal diameter, axial length, keratometry and pachymetry). All the Pearson´s product moment correlation coefficients between biometric parameters and each tonometry were not significant. The correlations between the biometric parameters and the differences between tonometries compared to the gold standard were not significant in most cases. The only exception was a positive and moderate correlation between the difference of the GAT and Tono-Pen versus the keratometry. The determintation coefficient revealed a considerable, but no large influence of K on the differences between GAT and Tono-Pen (r² = 0.16; p = 0.004). Student\'s paired t test showed a significant difference between GAT and PT (p < 0.001). The difference was not significant between the GAT and Pascal (p = 0.30), or between the GAT and Tono-Pen (p = 0.68). There was excellent agreement between GAT and PT (CCC = 0.98, 95% confidence interval (95% CI) = 0.97 to 0.99), as between GAT and Pascal (CCC = 0.90, 95% CI = 0.82 to 0.94) and between GAT and Tono-Pen (CCC = 0.92, 95% CI = .87 to .95). Bland-Altman plot GAT x Perkins showed a mean difference of 0, 47 mmHg with 95% CI located between -0.98 and 1.92 mmHg. The distribution of the IOP differences was aleatory. The other two differences` distributions also had aleatory characteristics. When comparing GAT with Pascal, the mean difference was -0.3 mmHg (95% CI = -4.2% to 3.6 mmHg). Mean difference between GAT and Tono-Pen was -0.1 mmHg (95% CI = -3,7 to 3.5 mmHg). Pascal tonometer showed a difference greater than 2 mmHg comparing to GAT in 21% of the patients, while with Tono-Pen this ratio was 17.3% and the Perkins tonometer did not present in any patient differences greater than these limits. CONCLUSIONS: The keratometry, pachymetry, corneal diameter and axial length did not correlate with IOP obtained by GAT, Perkins tonometer, Tono-Pen or Pascal. The differences between GAT (gold standard) and the other tonometers also did not correlate with these biometric parameters, with the exception of corneal curvature, which was positive and moderately correlated with the difference in IOP between GAT and Tono-Pen. GAT and Perkins tonometer showed substantial agreement, although Tono-Pen and DCT showed moderate agreement with GAT. The concordance obtained with Tono-Pen was higher than the concordance obtained with DCT

OBJETIVOS: Comparar os valores da pressão intraocular (PIO), obtidos por intermédio do tonômetro de Perkins (TPK), tonômetro de contorno dinâmico Pascal (TCD) e Tono-Pen (TNP), confrontando-os com o tonômetro de aplanação de Goldmann (TAG), e correlacionar seus valores tonométricos com parâmetros biométricos oculares em pacientes portadores de glaucoma congênito primário. MÉTODOS: Estudo prospectivo, transversal, com inclusão de 46 pacientes (46 olhos) com diagnóstico de glaucoma congênito primário, com idades entre 12 e 40 anos, após obtenção do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Todos os olhos estudados foram submetidos à tonometria ocular usando os tonômetros de Goldmann, de Perkins, o Tono-Pen e o tonômetro de contorno dinâmico Pascal. A ordem das tonometrias foi aleatória e o tonômetro de Goldmann foi adotado como padrão ouro. Os parâmetros biométricos estudados foram a curvatura (medida pela ceratometria), a espessura central da córnea (paquimetria), o diâmetro corneal (medido por meio de compasso cirúrgico) e o comprimento axial do olho foi obtido pela biometria ultrassônica. As distribuições dos parâmetros biométricos, assim como das tonometrias foram plotadas e analisadas conforme teste de Kolmogorov-Smirnov para aceitação de normalidade. O teste t de Student pareado para amostras independentes foi empregado para comparar as médias tonométricas de cada tonômetro com o padrão ouro. As correlações entre os parâmetros biométricos e as tonometrias foram realizadas através do coeficiente de correlação de Pearson e gráficos de regressão linear. O mesmo procedimento foi feito entre os parâmetros biométricos e as diferenças entre as três distintas tonometrias e a TAG. A concordância entre os tonômetros Perkins, Pascal e Tono-Pen e o de Goldamnn foi realizada pelo teste de concordância de correlação (CCC) e graficamente pelo método de Bland-Altman. O valor de corte de 2 mmHg foi adotado para avaliar a empregabilidade clínica desses tonômetros em pacientes semelhantes aos da amostra. RESULTADOS: O teste de Kolmogorov-Smirnov indicou aceitação da normalidade para todas as distribuições estudadas (TAG, TPK, TCD, TNP, Diâmetros corneal e axial, ceratometria média e paquimetria). Os momentos de correlação de Pearson empregados para realizar estudo das correlações entre os parâmetros biométricos e cada tonometria foram estatisticamente não significativos. As correlações entre os parâmetros biométricos e as diferenças entre tonometrias em relação ao TAG não apresentaram significância em sua maioria, sendo a única exceção a correlação moderada entre a diferença do TAG e o Tono-Pen versus a ceratometria média. No entanto, o coeficiente de determinação evidenciou influência modesta da ceratometria nessas diferenças (r² = 0,16; p = 0,004). O teste t de Student pareado demonstrou diferença significativa entre o TAG e o TP (p < 0,001). A diferença não foi significativa entre o TAG e o Pascal (p = 0.30), ou entre o TAG e o Tono-Pen (p = 0.68). Houve excelente concordância entre o TAG e o TP (CCC = 0,98; intervalo de confiança 95% (IC95%) = 0,97 - 0,99), já entre o TAG e o Pascal (CCC = 0,89; IC95% = 0,82 - 0,94) e entre o TAG e o Tono-Pen (CCC = 0,92; IC95% = 0,87 - 0,95). O gráfico tipo Bland-Altman TAG x Perkins demonstrou diferença média de 0,47 mmHg com intervalo de 95% (I95%) situado entre -0,98 e 1,92 mmHg. A dispersão das diferenças seguiu caráter aleatório. Os outros dois tonômetros também tiveram suas dispersões em caráter aleatório. TAG em relação ao tonômetro de Pascal apresentou diferença média de -0,3 mmHg (I95% = -4,2 a 3,6 mmHg). A diferença média do TAG em relação ao Tono-Pen foi de -0,1 mmHg (I95% = -3,7 a 3,5 mmHg). Em 21% dos pacientes, o tonômetro de Pascal apresentou diferenças maiores de 2 mmHg em relação ao TAG, ao passo que no Tono- Pen essa proporção foi de 17,3%, e o tonômetro de Perkins não apresentou em nenhum dos pacientes diferenças maiores que estes limites. CONCLUSÕES: A ceratometria, paquimetria e os diâmetros axial e corneal não se correlacionaram com a PIO obtida por meio do TAG, tonômetro de Perkins, Pascal ou Tono-Pen. As diferenças tonométricas entre TAG (padrão ouro) e os outros tonômetros também não se correlacionaram com esses parâmetros biométricos, com exceção da ceratometria média, que se correlacionou positiva e moderadamente com a diferença da PIO entre TAG e Tono-Pen. O tonômetro de Perkins apresentou concordância substancial com o TAG, já o Tono-Pen e o TCD apresentaram concordâncias moderadas, sendo a concordância do Tono-Pen maior que a do TCD / OBJECTIVES: To compare the values of intraocular pressure (IOP) obtained by Perkins tonometer (PKT), Pascal dynamic contour tonometer (DCT) and Tono-Pen (TP), comparing then with Goldmann applanation tonometry (GAT), analyzing their correlations with ocular biometric parameters in patients with primary congenital glaucoma. METHODS: Prospective and cross-sectional study, including 46 patients (46 eyes) diagnosed with primary congenital glaucoma, between 12 and 40 years old, after obtaining informed consent. Keratometry was performed, followed by Goldmann applanation tonometry, Perkins tonometry, DCT and TP. The order of tonometries was randomized. The Goldmann tonometer was adopted as the gold standard. Ultrasound pachymetry, ultrasound biometry and corneal diameter measurement with surgical compass were also performed. The distributions of biometric parameters, as well as the tonometries were plotted and analyzed using Kolmogorov-Smirnov for acceptance of normality. Paired Student\'s t test for independent samples was used to compare the means of each tonometry with the gold standard. The correlations between biometric parameters and tonometries were performed by Pearson\'s product moment correlation coefficient and linear regression plots. The same procedure was done between biometric parameters and the differences between the three distinct tonometries and Goldmann tonometry. The agreement between tonometers and the GAT was performed through concordance correlation coefficient (CCC) and graphically by the Bland-Altman method. End point of 2 mmHg was adopted to evaluate clinical employability of these tonometers in patients with similar conditions. RESULTS: The Kolmogorov-Smirnov indicated acceptance of normality for all distributions studied (GAT, PKT, DCT, TP, corneal diameter, axial length, keratometry and pachymetry). All the Pearson´s product moment correlation coefficients between biometric parameters and each tonometry were not significant. The correlations between the biometric parameters and the differences between tonometries compared to the gold standard were not significant in most cases. The only exception was a positive and moderate correlation between the difference of the GAT and Tono-Pen versus the keratometry. The determintation coefficient revealed a considerable, but no large influence of K on the differences between GAT and Tono-Pen (r² = 0.16; p = 0.004). Student\'s paired t test showed a significant difference between GAT and PT (p < 0.001). The difference was not significant between the GAT and Pascal (p = 0.30), or between the GAT and Tono-Pen (p = 0.68). There was excellent agreement between GAT and PT (CCC = 0.98, 95% confidence interval (95% CI) = 0.97 to 0.99), as between GAT and Pascal (CCC = 0.90, 95% CI = 0.82 to 0.94) and between GAT and Tono-Pen (CCC = 0.92, 95% CI = .87 to .95). Bland-Altman plot GAT x Perkins showed a mean difference of 0, 47 mmHg with 95% CI located between -0.98 and 1.92 mmHg. The distribution of the IOP differences was aleatory. The other two differences` distributions also had aleatory characteristics. When comparing GAT with Pascal, the mean difference was -0.3 mmHg (95% CI = -4.2% to 3.6 mmHg). Mean difference between GAT and Tono-Pen was -0.1 mmHg (95% CI = -3,7 to 3.5 mmHg). Pascal tonometer showed a difference greater than 2 mmHg comparing to GAT in 21% of the patients, while with Tono-Pen this ratio was 17.3% and the Perkins tonometer did not present in any patient differences greater than these limits. CONCLUSIONS: The keratometry, pachymetry, corneal diameter and axial length did not correlate with IOP obtained by GAT, Perkins tonometer, Tono-Pen or Pascal. The differences between GAT (gold standard) and the other tonometers also did not correlate with these biometric parameters, with the exception of corneal curvature, which was positive and moderately correlated with the difference in IOP between GAT and Tono-Pen. GAT and Perkins tonometer showed substantial agreement, although Tono-Pen and DCT showed moderate agreement with GAT. The concordance obtained with Tono-Pen was higher than the concordance obtained with DCT

Os temas pertinentes à introdução e à difusão do Método de Ponseti para o Tratamento do pé torto congênito no Brasil são discutidos. O Método Ponseti é baseado na confecção de gessos seriados de forma específica, tenotomia do Achillis, e manutenção da correção com órtese de abdução. Este tratamento era diferente do tratamento então vigente no país, baseado em maior tempo de confecção de gessos e realização de uma cirurgia extensa do pé. A difusão do Método Ponseti é analisada de forma cronológica, com ênfase na história de sua difusão no Brasil e no mundo a partir da Universidade de Iowa, na influência da Internet, e no Programa de treinamento de ortopedistas denominado Ponseti Brasil. Dados populacionais foram utilizados como avaliação da difusão do Método Ponseti antes do Programa de Treinamento. Quatro formas de avaliação direta do impacto do Programa de Treinamento são propostas: a reação dos participantes, o questionamento dos participantes sobre sua prática clínica após um ano do Programa, a avaliação dos participantes com relação ao tratamento do pé torto em duas cidades do Programa, São Luis e Teresina, e apresentações de casuísticas de nove serviços de ortopedia brasileira em um Painel Nacional no Curso Ponseti Avançado realizado dois anos após o Programa Ponseti Brasil. Para corroborar as informações sobre difusão, as publicações em países em desenvolvimento são discutidas, como ampliações da indicação do Método Ponseti. A tendência da literatura médica sobre pé torto congênito é analisada, por bases de dados em língua inglesa e bases de dados latino-americanas, e também são revisados os anais dos congressos nacionais da Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia (CBOT Congresso Brasileiro de Ortopedia e Traumatologia) e Congresso Brasileiro de Ortopedia Pediátrica para observar a apresentação de trabalhos sobre tratamento pelo Método Ponseti e tratamento cirúrgico do pé torto. A difusão também é discutida em outros países, organizações não governamentais, com relação à visão dos pais e com relação aos custos do tratamento. A difusão do Método no Brasil é considerada na fase de expansão, e sua discussão pode trazer elementos que auxiliem a incorporação dessa tecnologia no Sistema Único de Saúde / Introduction and diifusion of Ponseti Method for congenital clubfoot treatment in Brazil are discussed. Ponseti Method is based on specific serial casting, Achillis tenotomy and use of abduction brace to maintain correction. This was different from standard treatment in Brazil at that time, based in many more months of serial casting and an extensive foot surgery. The Ponseti Method difusion is analized in a cronologic manner, with focus in the history of its difusion in Brazil and in the world, beginning in University of Iowa. Internet influence is discussed, as well as the Program Ponseti Brasil for training orthopaedic surgeons in Ponseti clubfoot treatment. Populational data were used to evaluate Ponseti Method difusion, before the Training Program. Four manners of direct evaluation of the impact of the Training Program are presented: the participants´reaction, enquiries about clinical practice with Ponseti Method after one year, evaluation of the impact of the Training Program in two cities, São Luis and Tesesina, and case series presentations of nine Brazilian Orthopaedic Clinics in a national panel in the Advanced Ponseti Course, two years after the Training ProgramPonseti Brasil. To reinforce information about difusion, publications in developing countries are discussed, extending indications for use of the Ponseti Method. Tendencies of medical literature about clubfoot treatment were analized, through written english and latinoamerican databases, and proceedings of two national meetings Brazilian Orthopaedic Meeting and Brazilian Pediatric Orthopaedic Meeting were revised to evaluate presentations about clubfoot treatment (Ponseti and surgical). Difusion is also discussed in other countries, non governamental organizations, related to parents perspective, and related to costs of treatment. Difusion of Ponseti Method is considered in expansion phase, and its discussion can help in the incorporation of this tecnology into the SUS (Sistema Único de Saúde Brazilian Health System)

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Maternal thyroid hormones (THs) are crucial for fetal development, especially to the central nervous system. Changes in maternal THs levels during pregnancy can result in many organic disorders over the life of the offspring. We aimed to investigate the impact of the lack of maternal THs during the pregnancy in the memory, anxiety and motor function in the offspring. Hypothyroidism was induced by ad libitum administration of 0.02% methimazole (MMI) in drinking water, from 9th day of pregnancy until delivery day. At 75 and 120 postnatal day (75 and 120 PND), the offspring (males) from MMI-treated dams (OMTD) and water-treated dams (OWTD) were subjected to different tests: i. spontaneous alternation (SAT), object recognition (OR), hole board (HB), free exploration paradigm (FEP), catalepsy (CT) and open field (OF). To evaluate short term memory we used SAT and OR. State and trait anxiety were evaluated by HB and FEP, respectively. The motor function was accessed by CT and OF. Statiscal test for homoscedasticity (Levene) and normality (Shapiro-Wilks) were applied. Data with normal distribution and homoscedastic were analyzed by unpaired one sample t-test. Non-normal and non-homoscedastic data were analyzed by non-parametric Mann Whitney test. When required, two-way ANOVA followed by Bonferroni post-hoc was used. Both, SAT and OR showed that OMTD had lower short term memory. In SAT, OMTD presented lower percentage of complete alternations compared to OWTD, at 75 and 120 PND, (p<0.001; p<0.01, respectively). At 75 and 120 PND, OMTD were not able to discriminate new and old objects (p=0.26; p=0.70) in OR test. OMTD spent less time exploring both objects, but only at 120 PND, regardless of the session (p<0.01). A decreased anxiety state was evidenced in OMTD by the increased number of head-dip on the HB test, both at 75 (p<0.05) and 120 PND (p<0.05), as well as by the increase in time spent in head-dip, only at 120 PND (p<0.01). Moreover, no changes were observed on the anxiety profile of OMTD subjected to FEP in both studied ages. We also observed an increase on the cataleptic behavior on OMTD, by the greater time spent in the apparatus bar, both at 75 (p<0.05) and 120 PND (p<0.01). The ambulation on OF didn´t differed between the groups. Thus, this study demonstrated, for the first time, that the lack of maternal THs during the pregnancy reduces the short-term memory, motor function and state anxiety of offspring of rats. The increased catatonic behavior in OMTD suggests loss of motivation and/or anhedonia. / Os hormônios tireoidianos (HTs) maternos são essenciais para o desenvolvimento orgânico do feto, sobretudo na maturação do sistema nervoso central. Alterações na concentração dos HTs maternos durante a gestação podem implicar no aparecimento de distúrbios orgânicos diversos ao longo da vida da prole. O objetivo do estudo foi investigar as repercussões da carência dos hormônios tireoidianos maternos durante a gestação na memória, ansiedade e função motora na prole de ratas. O hipotireoidismo foi induzido pela administração ad libitum de metimazol 0,02% na água de beber, do 9º dia de gestação até o dia do parto. Aos 75 e 120 dias pós-natal (75 e 120 DPN), machos das proles de mães hipotireoidianas (PMH) e eutireoidianas (PME) foram submetidos aos testes de alternação espontânea (TAE), reconhecimento de objetos (RO), placa perfurada (PP), paradigma da exploração livre (PEL), teste de catalepsia (TC) e campo aberto (CA). Para avaliar memória de curto prazo foram utilizados TAE e RO. Ansiedade estado e traço foram avaliadas respectivamente pelo teste de PP e pelo PEL. A função motora foi acessada pelo TC e CA. Os dados obtidos foram analisados por meio dos testes de homocedasticidade (Levene) e de normalidade (Shapiro-Wilks). Para dados com distribuição normal e homocedásticos foram realizados os testes t de Student não pareado e de uma amostra. Dados não normais ou não homocedásticos foram analisados pelo teste não paramétrico de Mann Whitney. Quando sob influência de dois fatores de variação, os dados foram analisados por ANOVA de duas vias, seguido do pós-teste de Bonferroni. O TAE e o RO mostraram que PMH têm comprometimento da memória de curto prazo. O TAE revelou que a PMH apresentou menor porcentagem de alternações completas quando comparada a PME, tanto aos 75 quanto aos 120 dias pós-natal (DPN), (p<0,001; p<0,01, respectivamente). Aos 75 e 120 DPN, a PMH não foi capaz de discriminar o objeto novo do antigo (p=0,26; p=0,70, respectivamente) no RO. Somente aos 120 DPN se observou menor tempo total de exploração de objetos na PMH, independente da sessão (p<0,01). Menor estado ansioso foi evidenciado na PMH pelo maior número de head-dip na PP, tanto aos 75 DPN (p < 0,05) como aos 120 DPN (p< 0,05), bem como pelo maior tempo de permanência no head-dip, somente aos 120 DPN (p< 0,01). Por outro lado, não foram identificadas mudanças no perfil ansioso da PMH submetidas ao PEL em nenhuma das idades estudadas. Aumento do comportamento de catalepsia foi observado na PMH, que apresentou maior o tempo de permanência na barra do aparato, tanto aos 75 DPN (p < 0,05) quanto aos 120 DPN (p< 0,01). A ambulação no CA não diferiu entre os grupos. Assim, este trabalho demonstrou, pela primeira vez, que a carência de HTs maternos durante gestação reduz a memória de curto prazo, a função motora e a ansiedade estado da prole de ratas. O aumento do comportamento de catatonia na PMH aventa ainda a possibilidade de perda de motivação e/ou anedonia.

Introdução: Previamente, demonstramos que o remodelamento histológico do miocárdio à época da correção da tetralogia de Fallot (TF) influenciou na função do ventrículo direito (VD) no pós-operatório (PO) precoce. O impacto da fibrose miocárdica na função ventricular no PO tardio ainda é desconhecido. O objetivo deste estudo foi avaliar ecocardiograficamente na mesma coorte de pacientes a função do VD no PO tardio, comparando com dados anteriormente obtidos por ecocardiografia convencional e morfometria miocárdica. Métodos: Estudamos 20 pacientes no PO da TF (tempo de seguimento = 96,6 ± 13,3 meses), 15 homens (75%), idade média no PO tardio (PO2) 128,3 ± 25,7 meses. As velocidades miocárdicas do VD diastólica precoce (e´), tardia (a\') e sistólica (S\') foram avaliadas pelo Doppler tecidual no pré-operatório, três dias após a cirurgia, entre 30º-90º dia e no PO2. Parâmetros convencionais, como a excursão sistólica do anel da valva tricúspide (TAPSE), variação fracional da área (FAC), volume do átrio direito indexado, pico da velocidade de enchimento diastólico precoce (E) do fluxo transvalvar tricúspide e da deformação miocárdica global e regional, strain longitudinal sistólico (GLS), strain rate sistólico (GLSRs) e o strain no pico do tempo de relaxamento isovolumétrico (GLSTRIV), foram analisados apenas no PO2. Também, nesta fase, realizamos a análise tridimensional da fração de ejeção, e dos volumes diastólico e sistólico finais do VD. Resultados: A velocidade a\' diminuiu nas avaliações iniciais e persistiu anormal no PO2 (RM ANOVA p < 0,001). Houve correlação negativa significante entre a velocidade e\' no PO2 e a fração de área de fibrose miocárdica (FIBR) (p = 0,02; r = -0,54), e correlação positiva entre FIBR e a relação E/e\' (p= 0,0002; r= 0,787). No PO2, o TAPSE (1,50 ± 0,19cm) foi reduzido e FAC normal (47,51± 7,56%). O valor do GLS global foi 18,48 ± 2,97%, com Z score < -2 em 16 pacientes e diferiu regionalmente no segmento médio do septo (Z score < -2 em 5 pacientes) e no segmento médio da parede lateral (Z score < -2 em 1 paciente). Houve correlação negativa entre FIBR e GLS no segmento médio septal (p = 0,0376; r = -0,493), entretanto sem influência no GLS global. No PO2, a insuficiência pulmonar residual foi moderada ou acentuada em 15 pac (75%), sem diferença quanto à FIBR miocárdica em relação ao grau leve (p = 0,58). Estavam aumentados os volumes indexados: diastólico final médio (89,5 ± 34,3ml/m²; Z score > 2DP em 12 pacientes) e sistólico (40,6 ± 9,1ml/m²; Z score > 2DP em 14 pacientes). A fração de ejeção média foi normal 51,8 ± 6,9% e não houve correlação com a FIBR. Conclusões: A avaliação ecocardiográfica tardia identificou alterações evolutivas e adaptativas das funções sistólica e diastólica do VD, com função sistólica preservada e função diastólica anormal e associada ao grau de FIBR avaliado em amostras operatórias; o estudo da deformação miocárdica revelou alterações globais e regionais, possivelmente relacionadas à arquitetura do miocárdio nessa malformação e às adaptações decorrentes da interposição de retalhos e suturas cirúrgicas; a avaliação pelo modo tridimensional correlacionou-se positivamente com as medidas obtidas no modo bidimensional; a insuficiência pulmonar foi lesão residual altamente prevalente / Introduction: We have previously demonstrated that the myocardial remodeling at the time of corrective surgery in tetralogy of Fallot (TF) patients influenced the right ventricular (RV) function in the early post-operative period (PO). The impact of myocardial fibrosis in late follow up (LFU) has not been investigated so far. Our objective was to analyze in the same cohort of patients in LFU, the RV function, comparing the obtained results with echocardiographic data from the early PO and with myocardial morphometry. Methods: 20 patients in the late FLU of TF correction were studied (time of follow up = 96.6 ± 13.3 months), 15 men (75%), mean age at LFU 128.3 ± 25.7months. The early (e\') and late (a\') diastolic and the systolic (S\') myocardial velocities were evaluated through tissue Doppler in the pre-operative period, three days after surgery, between the 30o-90o days and in LFU. We analyzed conventional echocardiographic parameters like the tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), the fractional area change (FAC), the indexed right atrial volume, the peak early diastolic filling velocity (E) and of myocardial deformation: global longitudinal strain (GLS), global longitudinal systolic strain rate (GLSRs) and global longitudinal strain at the peak of the isovolumetric relaxation time (GLSTRIV) in the LFU. Also in LFU we analyzed by tridimensional echocardiography the ejection fraction and the final RV diastolic and systolic volumes. Results: The a\' velocity decreased in the initial evaluations and persisted abnormal in LFU (RM ANOVA, p < 0.001). There was a significant and negative correlation between e\' in LFU and the area fraction of myocardial fibrosis (FIBR) (p = 0.02; r = -0.54) and a positive correlation between FIBR and E/e\' ratio (p = 0.0002; r = 0.787). In the LFU TAPSE decreased (1.50 ± 0,19cm) and FAC was normal (47.51 ± 7.56%). The GLS value was 18.48 ± 2.97%, with Z score <- 2 SD in 16 patients, and was significantly different in the mid ventricular septum (Z score <- 2 in 5 patients) and in the mid segment of the lateral wall (Z score < -2 in 1 patient). There was a negative correlation between FIBR and GLS in the mid ventricular segment of the septum (p = 0.0376; r = -0.493), however without influence in GLS. In LFU pulmonary regurgitation was considered moderate or severe in 15 patients (75%), with no difference relative to the group with mild regurgitation regarding FIBR (p = 0.58). The final indexed RV volumes were increased: diastolic (89.5 ± 34.3ml/m2; Z score > 2SD in 12 patients) and systolic (40.6 ± 9.1ml/m2; Z score > 2SD in 14 patients). The mean RV ejection fraction was normal (51.8 ± 6.9%), and did not correlate with FIBR. Conclusions: The LFU echocardiographic evaluation identified evolutive and adaptative alterations in RV function, with preserved systolic and abnormal diastolic function, associated with the degree of FIBR assessed in myocardial samples; the study of myocardial deformation indexes revealed regional and global alterations, possibly related to the abnormal myocardial architecture specific for the cardiac malformation and/or to post-surgical adaptation to patches and sutures; the tridimensional echocardiography data correlated positively with those obtained through bidimensional echo; pulmonary regurgitation was a highly prevalent residual lesion

Introdução: As Distrofias Musculares Congênitas (DMCs) são um grupo clínica e geneticamente heterogêneo de doenças musculares que se manifestam ao nascimento ou no primeiro ano de vida, sendo caracterizadas por hipotonia, fraqueza muscular, retardo do desenvolvimento motor e retrações fibrotendíneas. O músculo esquelético apresenta-se distrófico, mas sem alterações estruturais específicas. Em quase metade dos casos a doença é causada pela deficiência da laminina alfa;-2 (merosina). Outras deficiências proteicas descritas incluem: colágeno VI, selenoproteína N1, várias glicosiltransferases responsáveis pela glicosilação da alfa- distroglicana e lamina A/C. Vários genes já foram identificados. Objetivo: o objetivo deste estudo foi a caracterização clínica, histológica e molecular das crianças com DMC por deficiência de lamina A/C. Método: Foram incluídos 13 pacientes com diagnóstico clínico e histológico de DMC, com expressão muscular normal para distrofina, sarcoglicanas, merosina, colágeno 6 e disferlina. Os pacientes foram reavaliados segundo protocolo clínico e neurológico. As biópsias musculares realizadas previamente foram revisadas e o estudo das mutações no gene da lamina A/C foi realizado através de sequenciamento de toda região codificadora do gene. Resultados: Identificamos mutações em 30,7% dos pacientes (quatro casos) com fenótipo clínico de DMC por deficiência de lamina A/C. Todas as mutações encontradas (p.E358K, p.R249W, e p.N39S) ocorreram em heterozigose e de novo e já haviam sido descritas na literatura em pacientes com distrofias musculares. Em geral, estes pacientes apresentavam um grave comprometimento motor com o característico aspecto de cabeça caída, com início dos sintomas nos primeiros dois anos de vida. A CPK estava elevada entre 2 a 6 vezes o padrão superior da normalidade. O padrão histológico variou desde um músculo levemente até gravemente distrófico. Curiosamente, no estudo histológico do músculo, um dos pacientes apresentou agregados intracitoplasmáticos. Um outro paciente apresentava associadamente alterações neurogênicas ao estudo eletroneuromiográfico. Em todos os casos observamos complicações respiratórias, cardíacas e distúrbios de deglutição. Houve um caso de morte súbita, provavelmente em decorrência de arritmia cardíaca. Conclusões: A correlação genótipo-fenótipo permanece difícil, mas todos os casos apresentaram sinal da cabeça caída, comprometimento respiratório, cardíaco e biópsia muscular distrófica. A ampliação do conhecimento clínico e histológico pode orientar o diagnóstico e direcionar para o estudo molecular adequado, além de permitir o diagnóstico precoce das complicações, tão frequentes na DMC por deficiência de lamina A/C. Os exons 1, 4 e 6 são os mais frequentemente mutados e devem ser pesquisados inicialmente. Esta série de casos contribui também por demonstrar a distribuição universal da doença / Background: The Congenital Muscular Dystrophies (CMD) are a clinically and genetically heterogeneous group of myopathies characterized by muscle hypotonia, delayed motor development and early onset of progressive muscle weakness with dystrophic pattern on muscle biopsy. The clinical course is broadly variable and can comprise the involvement of the brain and eyes. Almost half of the cases is caused by deficiency of laminin-alfa 2 (merosin). Other protein deficiencies described include: collagen VI, selenoprotein N1, several glycosyltransferases responsible for glycosylation of alfa-dystroglycan and lamin A/C. Several genes have been identified and the increased knowledge of new clinical and histological forms of CMD can guide diagnosis and direct appropriate molecular studies. LMNA-related CMD is often characterized by muscle weakness and a dropped head developed in the early years of life. Regarding lamin A/C deficiency, the immunohistochemical findings can be normal, probably because the protein change is functional only; this makes diagnosis using muscle samples more difficult. Objectives: The aim of this study was to characterize the clinical, histological and molecular aspects in patients with CMD related to deficiency of lamin A/C. Methods: thirteen children with clinical and histological diagnosis of CMD with normal muscle expression for dystrophin, merosin, collagen 6, sarcoglycans and dysferlin were included in this study. The LMNA gene was sequenced after amplification of all coding exons. In addition, the muscle biopsies were revised. Results: In 30.7% (four cases) of our patients with typical clinical phenotype of lamin A/C deficiency were detected mutations on LMNA gene and all of them presented dropped-head syndrome, restrictive ventilator insufficiency, cardiac changes, increased serum CPK level and myopathic/dystrophic aspect on muscle biopsy. Two of the patients had normal motor development milestones in the first months of life and subsequently developed cervical and limb weakness. The other two patients presented a more severe motor involvement and failure to walk. One patient showed associated peripheral neuropathy. Curiously one case had myofibrillar aggregates on muscle biopsy. All mutations (p.E358K, p.R249W and p.N39S) were heterozygous and de novo and had been previously described in patients with muscular dystrophy. Conclusion: Genotype/phenotype correlation in CMD remains difficult. However patients with LMNA mutation and CMD seems to have a more homogeneous phenotype characterized by dropped head, severe motor disability, and cardiac and pulmonary involvement. Mutations on exons 1, 4 and 6 should be tested first. This case series also contributes for showing the universal distribution of the disease

O Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) congênito é uma síndrome clínica rara causada por defeito na produção ou secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo ou por resistência hipofisária à ação do GnRH. O HHI é mais prevalente em homens e cerca de 50% a 60% dos indivíduos afetados apresentam anosmia ou hiposmia associada, caracterizando a síndrome de Kallmann. Diversos genes já foram associados à patogênese do HHI congênito, porém, a maioria dos casos ainda permanece sem diagnóstico molecular definido. Até recentemente, a identificação das causas genéticas dos pacientes com HHI era realizada por sequenciamento de genes candidatos, empregando a técnica de Sanger. No entanto, com o número crescente de genes descritos nos últimos anos, esse processo vem se tornando impraticável. Novas metodologias de sequenciamento (sequenciamento paralelo em larga escala) foram desenvolvidas permitindo a genotipagem simultânea de diversas regiões, com maior velocidade e menor custo relativo. O atual projeto foi desenvolvido com o objetivo de rastrear genes candidatos em pacientes portadores de HHI congênito utilizando-se o sequenciamento paralelo em larga escala, visando ampliar o conhecimento genético do HHI. Realizamos o sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE) de 130 pacientes com HHI congênito utilizando um painel contendo 36 genes relacionados ao HHI. Inicialmente, identificamos 104 variantes, potencialmente patogênicas em 77 pacientes (59,2%). Após a filtragem inicial, foi realizada uma análise individualizada de cada variante e com isso foram mantidos 41 (31,5%) pacientes com variantes classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas. Os genes KAL1, FGFR1, CHD7 e GNRHR foram os mais frequentemente afetados. Esses resultados confirmam a importância dos genes classicamente associados ao HHI congênito. Destaca-se a alta prevalência de variantes no CHD7 (10,8%), gene bastante extenso, levando à dificuldade técnica de sequenciá-lo pelos métodos tradicionais, até então sem estudos nessa coorte. O CHD7 é um gene originalmente associado à complexa síndrome de CHARGE, porém, nos últimos anos vem sendo cada vez mais associados ao HHI congênito. Dentre os resultados, ressaltamos a identificação de uma mutação inédita no gene GNRH1, causa rara de HHI, e a identificação de variantes deletérias no gene IGSF10, recentemente descrito associado ao atraso puberal, mas sem papel claro no fenótipo de HHI, em dois pacientes que tiveram reversibilidade do hipogonadismo. Variantes provavelmente patogênicas em genes com poucas descrições ou até mesmo sem relatos de associação ao fenótipo de HHI (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 e OTX2) também foram identificadas nessa coorte, ampliando nosso conhecimento genético do HHI. A oligogenicidade, previamente descrita com prevalência de 2,5% a 7%, em nosso estudo esteve presente em 22% dos pacientes, demonstrando uma ampliação das descrições de oligogenicidade quando comparados aos estudos prévios utilizando somente a técnica de Sanger. A nova técnica de sequenciamento genético (SPLE), utilizada em nosso estudo, foi capaz de ampliar de 22% para 31,5% (41 em 130 pacientes) a porcentagem de pacientes com diagnóstico molecular definido, quando comparado aos dados prévios utilizando a técnica de Sanger, mostrando-se rápida, confiável e eficaz / Congenital isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH) is a rare condition caused by GnRH deficiency, due to defective hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) production or secretion, or by pituitary resistance to the GnRH action. Congenital IHH is more prevalent in men and about 50% to 60% of affected individuals present with associated anosmia or hyposmia, characterizing Kallmann\'s syndrome. Several genes have already been associated with the pathogenesis of congenital IHH, but most cases still remain without a molecular diagnosis. Until recently, identification of the genetic causes of IHH was performed by sequencing candidate genes using the Sanger technique. However, with the growing number of genes and the genetic complexity of IHH, it has become almost impossible to keep the screening of all candidate genes updated using the traditional techniques. The advent of next-generation sequencing (NGS) has allowed the simultaneous genotyping of several regions, faster and with lower relative cost. The present project was developed with the objective of tracking candidate genes in patients with congenital IHH using large-scale parallel sequencing, in aiming to increase the genetic knowledge of this rare condition. A total of 130 unrelated patients with IHH was studied by targeted NGS, using a panel containing 36 IHH associated genes. Initially, 104 potentially pathogenic variants were identified in 77 patients (59.2%). However, after an individualized analysis of each variant, the number of patients considered to carry pathogenic or probably pathogenic variants dropped to 41 (31.5%). The genes KAL1, FGFR1, CHD7 and GNRHR were the most frequently affected and these results confirm the importance of genes classically associated with IHH. It is noteworthy the high prevalence of variants in CHD7 (10.8%), a rather extensive gene, leading to technical difficulty of sequencing by traditional methods, which had not been studied in this cohort. CHD7 is the causative gene of CHARGE syndrome, however it has been recently identified in a growing number of congenital IHH patients with or without additional features of the syndrome. Among the results, we emphasize a novel mutation in the GNRH1 gene, a rare cause of IHH, and the identification of deleterious variants in the IGSF10 gene, recently associated with pubertal delay but without a clear role in the IHH phenotype, in two patients with reversible hypogonadism. Probably pathogenic variants in genes with few descriptions or even no reports of association with the IHH phenotype (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 and OTX2) were also identified in this cohort, increasing the genetic knowledge of IHH. Oligogenicity, previously described with a prevalence of 2.5% to 7%, was observed in 22% of our patients, demonstrating an increase in oligogenicity cases when compared to previous studies using only the Sanger sequencing. In conclusion, targeted NGS was able to increase the percentage of patients with molecular diagnosis from 22% to 31.5% in our cohort when compared to the previous data using the Sanger sequencing, and has been shown to be a fast, reliable and effective tool in the molecular diagnosis of congenital IHH