Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-08-28T13:10:36Z No. of bitstreams: 0 / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-30T14:36:00Z (GMT) No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2017-08-30T14:36:00Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2016-08-26 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / O soro de leite, proveniente da fabricação de queijos diversos, ainda é um grave problema na indústria de laticínios, tendo em vista que seu descarte tem um impacto negativo no meio ambiente e seu tratamento por vezes se torna economicamente inviável. Diante do exposto, o presente trabalho visa produzir uma bebida láctea acidificada, aromatizada, carbonatada e enriquecida com luteína. A fim de aproveitar este produto disponível na indústria láctea, altamente rico em proteínas, vitaminas e minerais, para a fabricação de uma bebida refrescante, adicionada de dióxido de carbono (CO2), e considerada de possível uso funcional, uma vez que foi adicionado o extrato de luteína. O soro para a fabricação da bebida foi obtido a partir da fabricação do queijo Minas Frescal. O produto foi produzido em 4 repetições e cada repetição foi analisada ao longo do período máximo de 120 dias, sendo aplicados dois tratamentos: sob refrigeração e em temperatura ambiente. O produto apresentou estabilidade microbiológica durante todo o tempo de estocagem (120 dias) nas diferentes temperaturas, não apresentando contagem de microrganismos, confirmando a eficácia das barreiras microbiológicas aplicadas (pH, CO2 e tratamento térmico). As análises sensoriais demonstraram que o produto apresentou boa aceitação e que o mais aceito foi aquele armazenado sob refrigeração, bem como a aceitação se mostrou inversamente proporcional ao tempo de estocagem, sendo que a viscosidade aumentou ligeiramente em função do tempo de estocagem, para o produto conservado sob refrigeração. O extrato de luteína foi adicionado ao produto aumentando sua atividade antioxidante, o que pode auxiliar no fortalecimento do tecido formador da mácula ocular, prevenindo sua degeneração e aumentando a sua resistência contra doenças relacionadas. O produto apresentou teor de proteínas preconizado pela legislação além de gordura, minerais e elevada atividade antioxidante devido à adição de luteína, ou seja, o produto mostrou-se nutricionalmente superior se comparada à outras bebidas carbonatadas (como refrigerantes). A bebida láctea desenvolvida possui baixo custo de fabricação podendo agregar valor ao soro e permitindo o seu uso adequado e sustentável por parte das indústrias de laticínios. / The whey, from the production of various cheeses, it is still a serious problem in the dairy industry, with a view to its disposal have a negative impact on the environment and treatment sometimes becomes uneconomic. Given the above, this work aims to produce an acidified milk drink, flavored, carbonated and enriched with lutein. In order to make this product available in the dairy industry, with protein, vitamins and minerals, for the manufacture of a refreshing drink, due to the added CO2 and considered functional use, once it has been added lutein extract. The whey for the manufacture of the drink was obtained from the manufacture of Minas Frescal cheese. The product was produced in 4 replicates and each replicate was analyzed over a maximum period of 120 days, the two treatments being applied: under refrigeration and at room temperature. The product had physical chemical and microbiological stability during the storage time (120 days) at different temperatures, showing no count of microorganisms, confirming the effectiveness of the microbiological barrier (pH, CO2 and heat treatment). The sensory analysis showed that the product had good acceptance and that the most widely accepted is the one stored under refrigeration, and the acceptance was inversely proportional to the storage time, and the viscosity increased slightly as a function of storage time for the product kept under refrigeration. The lutein extract was added to the product in order to increase its antioxidant activity, which can help strengthen the forming fabric of the eye macula, preventing degeneration and increasing their resistance against diseases. The product showed levels of protein according to the legislation, fat and minerals, in addition to high antioxidant activity due to the addition of lutein. The product was found to be nutritionally superior if compared to other carbonated drinks (such as soda). The developed milk drink has low manufacturing cost and can add value to the whey and allowing its proper and sustainable use by the dairy industry.

Nas áreas médica e odontológica existem situações clínicas e cirúrgicas que podem ter, como consequência, um dano ao tecido conjuntivo nervoso, chamado de neuropatia. O objetivo deste trabalho é avaliar terapias para tratamento das neuropatias causadas por manipulação do feixe nervoso periférico, minimizando ou eliminando sintomas causados pela lesão. O estudo foi feito em 60 ratos machos Wistar, com a avaliação morfológica da degeneração Walleriana e da regeneração do tecido nervoso no 15º e 30º dia após o trauma. A lesão consistiu na exposição e compressão do nervo isquiático da pata direita do animal, através de três nós consecutivos com fio de sutura e distância entre eles de ~ 2mm. Três tratamentos sobre a lesão foram comparados: o uso do biomaterial 3-NERVE®, a laserterapia de baixa potência e a associação dos dois. Os resultados histológicos revelaram que o biomaterial aumentou o processo inflamatório, mas modulou a degeneração inicial, através do surgimento de células de neoformação, favorecendo a regeneração nervosa no decorrer dos trinta dias. A laserterapia foi um tratamento favorável para a parestesia porque modulou os danos do processo de degeneração inicial e estimulou o reparo do tecido desde os 15 primeiros dias. Ao atingir os 30 dias o tecido se apresentou organizado e com uma quantidade menor de tecido neoformado quando comparado com o uso do biomaterial. A associação das terapias associou as propriedades das duas terapias, pois modulou a inflamação inicial, propiciou o aumento do número de células de neoformação do tecido nervoso e favoreceu a regeneração dos feixes nervosos nas amostras de 15 e 30 dias. Conclui-se que o não tratamento dificulta ou impede a regeneração nervosa, pois qualquer uma das terapias citadas modula os eventos desencadeados pela lesão. A associação do uso da laserterapia com o 3-NERVE® mostrou melhores resultados. / In medical and dental areas are clinical and surgical situations that may have, as a result, damage to the nervous tissue. This is called a neuropathy. The objective is to support therapies for treatment of neuropathies caused by manipulation of the peripheral nervous bundle, minimizing or eliminating symptoms caused by injury. The study was conducted in 60 male Wistar rats by morphological analysis of Wallerian degeneration and regeneration of nerve tissue in the 15th and 30th day after the trauma. The lesion consisted of exposure and sciatic nerve compression of the right paw of the animal through three consecutive nodes with suture and the distance between them of ~ 2mm. Three treatments on the injury were compared: the use of -NERVE® biomaterial, the low level laser therapy and their association. Histological findings revealed in samples 15 and 30 days the biomaterial increased inflammation and degeneration of the initial modulated through the cell neogenesis emergence favored nerve regeneration in the course of 30 days. Laser therapy was a favorable treatment for paresthesia because modulates the damage of the initial degeneration process and stimulates tissue repair since the first 15 days. When reaching the 30 days the tissue was organized and presented with a smaller amount of neoformed tissue when compared with the use of the biomaterial. The combination therapies of the modulated the initial inflammation, led to an increase in the number of cells neogenesis and promoted nerve tissue regeneration of nerve bundles in the samples 15 and 30 days. We conclude that no treatment hinders or prevents nerve regeneration, for any of the therapies mentioned modulate the events triggered by the injury. The association between the use of laser therapy with Nerve® proved with better results.

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa progressiva de evolução rápida, caracterizada pela perda seletiva dos neurônios motores (NM) superiores e inferiores. Recentemente, as células gliais centrais (astrócito, microglia e oligodendrócito) mostraram-se tóxicas aos NM, porém os detalhes moleculares não estão completamente elucidados. Em relação às células gliais periféricas, alterações eletrofisiológicas no nervo ciático do modelo animal da ELA na idade pré-sintomática foram reportadas pelo nosso grupo e os achados de denervação precoce tanto no modelo animal quanto em pacientes sugerem a participação das células de Schwann (CS) na morte neuronal retrógrada na ELA, teoria conhecida como dying back. Nesse contexto, as CS mostraram-se capazes de induzir a retração axonal e a denervação das junções neuromusculares, eventos precoces na doença, ocorrendo possivelmente na fase présintomática. O objetivo deste trabalho foi verificar a influência das CS do modelo experimental na fase pré-sintomática e do paciente com evolução recente da forma esporádica da ELA, na sobrevida e no tamanho dos prolongamentos dos NM in vitro e entender a natureza molecular do fenômeno. Culturas de CS altamente purificadas foram obtidas a partir do nervo ciático do camundongo modelo animal e do nervo periférico de pacientes com ELA. Os NM da medula espinal de camundongos neonatos foram co-cultivados com as CS. A neurodegeneração foi avaliada pela presença do marcador Fluoro-Jade C (FJC). Os NM também foram tratados com o meio condicionado das culturas de CS do modelo animal ou dos pacientes com ELA. Os motoneurônios tiveram os seus prolongamentos contados e a morte neuronal foi identificada pela presença do FJC. Diversos fatores neurotróficos foram quantificados no meio condicionado das culturas de CS pela técnica de ELISA. A reação em cadeia da polimerase quantitativa (do inglês, quantitative polymerase chain reaction - qPCR) foi realizada para detectar alterações nas CS e no nervo periférico que pudessem estar relacionadas com disfunção na unidade CS/NM. Os resultados mostraram que os NM cultivados na ausência das CS mostraram-se mais susceptíveis à morte. Os NM cocultivados com as CS ELA mostraram maior número de perfis neurodegenerativos em comparação com os NM co-cultivados com as CS controle. Após o tratamento com o meio condicionado das CS ELA, os NM mostraram redução no tamanho dos prolongamentos e aumento do número de células em neurodegeneração em comparação com o grupo controle. Quantidades reduzidas dos fatores neurotróficos foram encontradas no meio condicionado das culturas de CS ELA. Alterações na expressão gênica das CS e no nervo periférico evidenciaram disfunções na unidade CS/NM que podem estar contribuindo para o processo neurodegenerativo visto na ELA. Conclui-se que a falência nos mecanismos de neuroproteção pelas CS ELA é um importante mecanismo implicado na morte neuronal, com grande potencial terapêutico / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease characterized by the selective loss of upper and lower motor neurons (MN). Recently, central glia (astrocytes, microglias and olygodendrocytes) were toxic to the MN, but the molecular aspects have not fully described. In relation to the peripheral glia, electrophysiological changes in the sciatic nerve of ALS animal model in the presymptomatic stage have been reported by our group and early denervation findings in both animal models and patients suggests the participation of Schwann cells (SC) in the retrograde neuronal death of ALS , theory known as dying back. In this context, the SC proved to be able to induce axonal retraction and denervation of the neuromuscular junctions, early events in the disease, possibly occurring in the pre-symptomatic phase. The aim of this thesis was to investigate the influence of SC of pre-symptomatic experimental model and from patient with recent evolution of ALS sporadic form, in the survival and axonal length of MN in vitro and understand the molecular nature of the phenomenon. Highly purified SC cultures were obtained from the sciatic nerve of the animal model and from ALS patient\'s peripheral nerve. MN from the newborn mouse spinal cord were co-cultured with SC and the neurodegeneration was assessed by the presence of the marker Fluoro-Jade C (FJC). MN were also treated with conditioned medium from cultures of SC of the animal model or ALS patients. MN had their neuronal length measured and neuronal degeneration was identified by the presence of the FJC. Several neurotrophic factors were measured in conditioned medium of mice and ALS patient\'s SC cultures by ELISA. The chain reaction quantitative polymerase (qPCR) was performed to detect changes in the SC and peripheral nerve that could be related with dysfunction in the functional unit SC/MN. The MN co-cultured with ALS SC showed a greater number of neurodegenerative profiles compared with MN cocultured with control SC. After treatment with ALS SC conditioned medium, MN showed a reduction in the neuronal length and increased number of cells in neurodegeneration compared with the control group. Lower levels of neurotrophic factors were found in the conditioned medium of ALS SC cultures. Changes in the gene expression of SC and peripheral nerve showed dysfunctions in SC/MN unit, which may be contributing to the neurodegenerative process seen in ALS. In conclusion, the failure of neuroprotection by ALS SC is an important mechanism implicated in the MN cell death, with great therapeutic potential

As teorias de envelhecimento biológico podem ser divididas em duas categorias: as teorias bioquímicas e as teorias evolucionárias. As teorias bioquímicas explicam o envelhecimento como oriundo das imperfeições dos mecanismos bioquímicos responsáveis pela manutenção da vida. As teorias evolucionárias explicam o envelhecimento sem recorrerem a mecanismos bioquímicos, mas sim a fatores adaptativos. Neste trabalho estudamos modelos teóricos de envelhecimento a luz das teorias evolucionárias. Um dos modelos evolucionários de envelhecimento mais bem-sucedido é o modelo Penna. Estudamos alguns de seus principais resultados, entre eles a senescência catastrófica e a lei de Gompertz. Discutimos também a versão sexuada do modelo, dando especial ênfase às conseqüências da fidelidade sexual e da seletividade sexual. Em 1995, simultaneamente ao surgimento do modelo Penna, foi proposto o modelo Heumann-Hotzel. Inicialmente este modelo não foi bem-sucedido devido a algumas características pouco realistas. Mas seu insucesso foi rapidamente suplantado por algumas modificações simples e essenciais. Neste trabalho investigamos, através de simulações numéricas, regimes alternativos de reprodução no modelo Heumann-Hotzel modificado. Os regimes estudados foram: reprodução sexuada com e sem recombinação genética, partenogênese meiótica, partenogênese apomítica, hermafroditismo e parassexo. Avaliamos qual a melhor estratégia evolutiva: haploidia ou diploidia, reprodução assexuada ou reprodução sexuada e, no último caso, com ou sem recombinação genética. Dentre os regimes reprodutivos analisados, um deles mereceu especial atenção. Propusemos uma versão sexuada do modelo Heumann-Hotzel modificado, onde a população tem o genoma cronológico baseado na assimetria dos cromossomos sexuais X e Y. O modelo foi denominado Modelo do Cromossomo Y. O cromossomo Y tem uma estrutura genética muito comprometida. Ele tem menos genes do que o cromossomo X e somente um terço do seu tamanho. O cromossomo Y apresenta inúmeras seqüências de genes repetitivos e uma minoria de genes funcionais. Nos homens, os cromossomos X e Y não se recombinam, enquanto que nas mulheres, seus cromossomos X se recombinam. A degeneração do cromossomo Y tem sido explicada pela não recombinação dos cromossomos X e Y. Os resultados deste trabalho sugerem uma explicação alternativa para a degeneração do cromossomo Y. Demonstramos que mesmo quando não há recombinação dos cromossomos sexuais, e com mutações atuando com mesma intensidade e freqüência, tanto em cromossomos X, quanto em cromossomos Y, a seleção natural leva a um desfavorecimento espontâneo do cromossomo Y. Concluímos que a seleção natural leva a degeneração do cromossomo Y. / Aging theories can be classified in two types: biochemical theory and evolutionary theory. The biochemical theories explain ageing due to imperfections on the biochemical process responsible for the maintenance of life. The evolutionary theories explain aging without any biochemical mechanisms. They support only adaptive strategies, such as reproduction, heredity, mutations and natural selection. In this work we studied theoretical aging models in the light of evolutionary theories. A successful ageing model was proposed by Penna in 1995. This model can reproduce a large amount of biological features. We present a review with its most important results, including catastrophic senescence and Gompertz law. We also present the sexual version of Penna model and some consequences of sexual fidelity and sexual selection. An alternative aging model was proposed in 1995, known as Heumann- Hotzel model. At the beginning, this model did not succeed due to some unrealistic features. A few modifications were necessary to give the model interesting properties. We studied, through numerical simulations, alternative forms of reproduction in the modified Heumann-Hotzel model, including sexual reproduction with and without crossing-over, meiotic parthenogenesis, apomictic parthenogenesis, hermaphroditism and parasex. We also investigated and compared what is the best strategy: haploid or diploid populations, asexual or sexual reproduction and, in this case, with or without crossing-over. One version of the sexual reproduction deserved special attention. We propose a sexual version of the modified Heumann-Hotzel model, in which the population\'s genomes have the same symmetry as the sexual chromosomes. This model was denominated Y Chromosome Model. In comparison to the other chromosomes, the Y is poor in genes and it is often called a genetic junkyard. It has fewer genes than X chromosome and one third of its length. Besides, the Y chromosome has a large amount of repetitive gene sequences and only a small number of them have some sort of function. In men, the X and Y-chromosomes do not recombine with each other, while in women their X chromosomes do recombine with each other. Today we know that the Y chromosome degeneration occurs due to its lack of recombination. In this work we show an alternative explanation for the Y chromosome degeneration. Even in the absence of recombination and when the same number and intensity of mutations are applied on the X and Y-chromosomes, more mutations are accumulated in the Y chromosome. We conclude that natural selection leads to Y chromosome degeneration.

A doença de Wilson (DW) é rara, de herança autossômica recessiva, com prevalência estimada de 1 em 30.000 nascidos vivos, causada por distúrbio no metabolismo do cobre, com sede no fígado e que causa acúmulo do metal primeiramente no hepatócito e secundariamente em outros tecidos (encéfalo, córnea, rins e outros). Os objetivos deste trabalho foram: comparar os achados da espectroscopia de prótons por ressonância magnética (ERM) dos pacientes com DW aos do grupo controle em três localizações (núcleos da base, substância branca frontal e córtex parieto-occipital); correlacionar o grau de acometimento neurológico (através de um escore) e a ERM nos núcleos da base (NB); e correlacionar as imagens convencionais de ressonância magnética (IRM), mensuradas também através de um escore, e a ERM nos NB. Avaliamos 34 pacientes com DW (idades: 13-43 anos) usando seqüências multiplanares ponderadas em T1, T2 (eco de spins e eco de spins rápido) e FLAIR; e a ERM nos três locais do cérebro, feita pela técnica STEAM (stimulated echo acquisition mode), com tempo de eco curto e volume de interesse único. O grupo controle (n= 37, idades: 12-43 anos) foi submetido basicamente ao mesmo protocolo. As ERMs foram pós-processadas e obtidas as relações: NAA/Cr, Co/Cr, mI/Cr e Glx/Cr; o escore neurológico foi feito atribuindo-se uma nota de 0 a 3 para 13 sinais e sintomas mais freqüentes na DW, variando entre 0 e 39; e o escore das IRM foi feito atribuindo-se 1 ponto para cada estrutura acometida com hipersinal em T2, hipossinal em T2 e/ou hipersinal em T1, variando entre 0 e 17. Comparamos as relações entre os metabólitos estudados nas ERMs dos pacientes e controles, e observamos que os pacientes apresentaram, de forma estatisticamente significativa: redução da relação NAA/Cr nos três locais, indicando perda neuronal (NAA é um marcador neuronal), embora possa haver um componente reversível da redução desta relação relacionado a um distúrbio funcional neuronal, sem perda celular, principalmente em pacientes em início de tratamento; aumento da relação mI/Cr nos NB, sugerindo gliose (mI é um marcador glial), que é observada nos NB na DW em estudos anátomo-patológicos. Observamos ainda aumento da largura média dos picos nos NB, provavelmente por deposição de ferro e cobre nestas estruturas, observada na DW. Tentamos estabelecer correlações entre as relações nos NB, em especial as relações NAA/Cr e mI/Cr, e o escore neurológico dos pacientes, não se obtendo correlação estatisticamente significativa. Tentamos também correlacionar estas relações e o escore das IRM, encontrando-se apenas correlação fraca, embora estatisticamente significativa, entre a relação mI/Cr e o escore, provavelmente explicado pelo fato de que tanto esta relação pode ser um marcador de gliose, quanto o escore analisa estruturas com hipersinal em T2 que ao menos em parte correspondem a áreas de gliose. Assim, notamos que a ERM demonstrou claramente alterações bioquímicas nos pacientes quando comparados ao grupo controle; e que houve correlação, embora fraca, entre as IRM e a ERM nos NB (relação mI/Cr), possivelmente porque ambas, ao menos em parte, se modificaram em resposta à gliose observada nos NB na DW / Wilson\'s disease (WD) is rare, with autossomal recessive inheritance, and an estimated prevalence of about 1 in 30,000 of the population, caused by an abnormality in copper\'s metabolism, which is located in the liver and which leads to a deposit of this metal first in the hepatocyte and in extrahepatic tissues (brain, cornea, kidneys and others) afterwards. The objectives of this work were: compare the findings of proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) in patients with WD to a control group in three locations (basal ganglia, frontal white matter and parieto-occipital cortex); make correlations between the degree of neurological impairment (measured by a score) and MRS in basal ganglia (BG); and make correlations between conventional magnetic resonance imaging (MRI), measured also by a score, and MRS in BG. We evaluated 34 patients with WD (ages: 13-43 years) using multiplanar T1, T2 (spin echo and fast spin echo) and FLAIR-weighted sequences; and MRS in the above mentioned three areas of the brain, using STEAM (stimulated echo acquisition mode) technique, with a short echo time and in single voxel mode. The control group (n= 37, ages: 12-43 years) was submitted to basically the same protocol. The spectra were post-processed and the following ratios were obtained: NAA/Cr, Co/Cr, mI/Cr e Glx/Cr; the neurological score was made by attributing to the 13 signs and symptoms more frequently observed in WD a 0-3 grade, with a 0 to 39 variation; and the MRI score was calculated by ascribing 1 point to each structure presenting high signal in T2-weighted images, low signal in T2-weighted images and/or high signal in T1-weighted images, varying from 0 to 17. We compared the metabolites\' ratios studied in patients and controls\' MRS, and we observed that patients presented, in a statistically significant way: decrease of the NAA/Cr ratio in the three areas, indicating neuronal loss (NAA is a neuronal marker), although a reversible component of this ratio\'s decrease might coexist, related to a functional neuronal disturbance, without cellular death, mainly during the beginning of the treatment; increase of the mI/Cr ratio in BG, suggesting gliosis (mI is a glial marker) that is observed in pathological studies with respect to the BG in WD. We also observed an increase in the mean width of the peaks in BG, probably secondary to copper and iron deposition that occurs in these structures, observed in WD. We tried to establish correlations between the BG ratios, specially NAA/Cr and mI/Cr, and the patients\' neurological scores, and we found no statistically significant correlation. An attempt was made also in obtaining correlations between these ratios and MRI scores, and we found only a weak, although statistically significant, correlation between mI/Cr ratio and MRI score, probably residing in the fact that this ratio can be considered a gliosis marker, and the MRI score analyses structures with high signal in T2-weighted images that at least partially correspond to areas presenting gliosis. So, we noticed that MRS clearly demonstrated biochemical alterations in WD patients when compared to controls; and that a significant correlation, although weak, was found concerning MRI and MRS in BG (mI/Cr ratio), possibly because both, at least partially, changed in response to gliosis that is observed in the BG in WD

O músculo esquelético é um tecido que tem a capacidade de se regenerar após lesão, seja ela patológica ou induzida. Para tanto, células musculares progenitoras, presentes no músculo adulto, atuam fundindo-se entre si, ou com as fibras musculares danificadas, para formar novas fibras. A via da macroautofagia, implicada na degradação e reciclagem de proteínas e organelas danificadas via lisossomo, é essencial para a manutenção da massa muscular, mas já foi também implicada na diferenciação e funcionamento de células progenitoras do músculo. Além disso, essa via está desregulada em diversas doenças neuromusculares, o que destaca seu papel nesse tecido. Nesse estudo, a regulação da autofagia foi investigada em diferentes situações de formação e degradação do músculo. Para estudar o processo de diferenciação muscular in vitro utilizamos um modelo de células musculares imortalizadas normais, e de paciente com miopatia ligada ao X com autofagia excessiva (XMEA). A análise dos genes e proteínas p62, BNIP3, BECLIN1, VPS34, ATG12 e LC3, além de alvos de mTOR, mostrou um padrão similar de expressão em mioblastos indiferenciados e miotubos diferenciados a partir de células controle e nas derivadas de paciente XMEA. Estes resultados sugerem que a desregulação da via autofágica relacionada à doença provavelmente surge em estágios mais avançados, como se observa em doenças de acúmulo lisossomal. A investigação da diferenciação muscular nessas células mostrou um aumento na capacidade de fusão de mioblastos XMEA, que não foi relacionado a mudanças na expressão de genes envolvidos na miogênese. Isso indica que o defeito primário relacionado a XMEA, como a deficiência da ATPase vacuolar, pode interferir no processo de diferenciação muscular. Para estudar o músculo em condições patológicas, utilizamos modelos animais para distrofias musculares que possuem distintos graus de afecção do músculo, como o DMDmdx, modelo para distrofia muscular de Duchenne, o SJL/J, modelo para distrofia muscular de cinturas tipo 2B e o Largemyd, modelo para distrofia muscular congênita 1D. Observamos que não há alterações globais na expressão de genes e proteínas da autofagia. Adicionalmente, cada modelo murino teve alterações pontuais, destacando a ausência de correlação entre o grau de degeneração do músculo e as alterações observadas na via autofágica. Por outro lado, quando uma lesão muscular é induzida em músculo normal, houve uma diminuição da expressão de todos os genes estudados, Bnip3, Beclin1, Vps34, Atg12, Lc3 e Gabarapl1, com possível acúmulo das proteínas autofágicas p62 e Beclin1. Com a recuperação do músculo, após cinco dias da lesão, a maior parte dos genes estudados teve sua expressão normalizada. Tais resultados indicam que a lesão aguda se relaciona a uma resposta drástica e recuperação rápida na via da autofagia. Em conjunto, nossos resultados mostram que a via da autofagia é diferencialmente afetada a depender do estímulo dado ao músculo, seja ele de regeneração e formação de novas células musculares ou de degeneração. Dessa forma, este estudo pode ter implicações para o desenvolvimento de terapias que tenham como alvo a via autofágica, já que indica que o momento da intervenção terapêutica pode ser importante, assim como o estímulo que levou a alterações no tecido muscular / The skeletal muscle is a tissue that has the ability to regenerate upon lesion, whether it occurs pathologically or induced. Therefore, progenitor muscle cells, present in the adult muscle, act by fusing with each other or with damaged fibers in order to recover the tissue. The macroautophagy pathway, related to degradation and recycling of proteins and damaged organelles via lysosome, is essential for the maintenance of muscle mass, and it was also implicated in the differentiation and functioning of muscle progenitor cells. Besides that, this pathway is deregulated in several neuromuscular disorders, highlighting its important role in this tissue. In this study, the autophagic regulation was investigated in distinct contexts of muscle formation and degradation. To study the muscle differentiation process in vitro, we used a model of immortalized muscle cells from both a normal control and a patient with X-linked myopathy with excessive autophagy (XMEA). The genes and proteins p62, BNIP3, BECLIN1, VPS34, ATG12, LC3 and mTOR targets showed a similar pattern of expression in both undifferentiated myoblasts and differentiated myotubes, from both control cells and XMEA patient-derived cells. This fact suggests that autophagic deregulation might arise in later stages of the disease, in a pattern observed in disorders with protein accumulation. The investigation of muscle differentiation in the studied cells showed an enhancement of the myoblast fusion capacity in XMEA cells, which was not related to changes in the expression of myogenic genes. This observation indicates that the primary defect related to the XMEA pathology, as the deficiency of the vacuolar ATPase, might interfere in the process of muscle differentiation. In order to evaluate muscle in pathological conditions, we studied animal models for muscular dystrophies that have distinct patterns of muscle affection, such as the DMDmdx, model for the Duchenne muscular dystrophy, the SJL/J, model for the limb-girdle muscle dystrophy type 2B and the Largemyd, model for the congenital muscular dystrophy type 1D. We did not find any global alterations in the expression of autophagic genes and proteins. Additionally, each animal model had discrete changes, highlighting the absence of correlation between the pattern of muscle degeneration and alterations in the autophagy pathway. On the other hand, when a lesion is induced in normal muscle, there is a decrease in the expression of all studied genes, such as Bnip3, Beclin1, Vps34, Atg12, Lc3 and Gabarapl1, with a possible accumulation of the autophagic proteins p62 and Beclin1. With muscle recovery, five days after lesion, most of the studied genes had their expression returning to normal levels. These results indicate that the acute lesion is related to a drastic response and rapid recovery of the autophagic pathway. Together, our results show that autophagy is differentially affected depending on the stimulus given to the muscle, either of regeneration and formation of new muscle cells or degeneration. In that sense, this study may have implications for the development of therapies that target autophagy, since it indicates that the time point of therapeutic interventions may be important, as well as the stimulus that led to alterations in the skeletal muscle tissue

Neste trabalho foi desenvolvida uma formulação para análise de sólidos bidimensionais constituídos por multiregiões utilizando-se do método dos elementos de contorno para análise linear e não linear. Para o caso de análise linear foi estudado o caso de regiões constituídas por sub-regiões de diferentes características mecânicas, utilizando-se técnicas que inicialmente consideram a compatibilidade de deslocamentos e o equilíbrio de forças na interface entre as sub-regiões, antes de se escrever as equações de equilíbrio. Inicialmente foi feita uma formulação, chamada neste trabalho de formulação singular, onde leva-se em conta apenas os deslocamentos incógnitos na interface e, posteriormente, foi desenvolvida outra formulação denominada hipersingular, onde são preservadas na interface apenas as forças de superfície. Para inclusões muito esbeltas, foi utilizada a técnica da condensação de domínios, onde o domínio 2D foi condensado inicialmente em um domínio linear de fibra e posteriormente em viga. Foi utilizada a discretização de inclusões muito esbeltas com rigidez quase nula visando a simular o comportamento de uma região de fratura elástica. A formulação foi estendida para análise não linear. A técnica das tensões iniciais foi adotada para modelar o sólido com regiões danificadas. Foi adotada a degeneração de inclusões muito esbeltas, que obedecem as leis constitutivas não lineares da mecânica do dano, simulando a origem de uma região de fratura. Para se melhorar a precisão das integrais, foi adotada a integração analítica sobre todo contorno e também sobre o domínio. Foram testados vários exemplos para validar os modelos propostos. / In this work, a boundary element formulation was developed to analyze 2D multiregions solids formed in the context of linear and non- linear analysis. Linear analysis was adopted to study problems containing regions with diferent elastic parameters. This formulation was used to study inclusion that could be degenerated to thin inclusion to represent the behavior of fibers and beams embedded in the main solid. For the linear problems, the sub-regions were adopted to represent structural elements with diferent mechanical characteristics. The sub regions were joined together by assuming the classical hypotheses of displacement compatibility and traction equilibrium along the interfaces, but applied before the approximation of the boundary and interface values. The alternative sub-region technique was developed initially to eliminate traction values along the interfaces, introducing therefore only unknown displacements. The technique was then modified to eliminate all displacements along the interface preserving the traction as unknowns. For the case of very thin inclusions the formulation has been simplified to simulate fiber and beam reinforcements. Appropriate displacement approximations across the thin sub-region have been assumed. In this inclusion was also analyzed with the elastic modulus degenerating to zero, simulating therefore a crack problem. The formulation has been extended to non-linear analysis. The initial stress procedure has been adopted to model solid with damaged regions. The damaged regions were assumed to be very small to simulate non-linear crack behavior governed by damage mechanic models. To improve the quality of the results all boundary and domains were integrated analytically. Many examples have been tested to certify that the proposed models are reliable.

Introdução: Pacientes que sobrevivem ao traumatismo crânio-encefálico (TCE) apresentam declínio cognitivo e sinais indiretos de atrofia cerebral maiores que o esperado para a população normal. Dentro do universo das lesões englobadas sob o termo TCE há diferentes tipos de lesões, que podem ser divididas entre focais e difusas. A lesão axonial difusa (LAD), está presente em quase todos os pacientes com TCE moderado e grave. Não há estudos que descrevam longitudinalmente o que ocorre nos exames de imagem após o TCE em um grupo com diagnóstico clínico e radiológico de LAD sem lesões focais significativas. Este estudo tem como objetivo avaliar a carga de lesões da LAD através de uma contagem sistematizada, avaliar a taxa de atrofia de diferentes compartimentos do encéfalo de forma longitudinal, e verificar se o número de lesões mostra correlação com tais taxas de atrofia e ou com testes neuropsicológicos que avaliam desempenho executivo e de memória. Método: Foram selecionados 24 pacientes com diagnóstico clínico-radiológico de LAD e realizados exames de RM nos meses 2 (fase 1), 6 (fase 2) e 12 (fase 3) após o TCE. Nas fases 2 e 3 foi realizada avaliação neuropsicológica. Foi realizada contagem de lesões segundo a Microbleed Anatomical and Rating Scale (MARS). Nos definidos momentos foi realizada avaliação do volume do encéfalo através do software FreeSurfer. Foram avaliados a capacidade executiva através dos testes Trail Making Test (TMT) A e B, e a capacidade de recordação através do teste Hopkins Verbal Learning Test (HLVT) em seus componente de recordação imediata (HVLT-RI), tardia (RVLT-RT) e reconhecimento (HVLT-R). Foi testada correlação da carga lesional com a redução de volume dos compartimentos substância branca (VSB), substância cinzenta cortical (VCC), substância cinzenta subcortical (VCS) volume cerebral total (VCT). Foram ainda realizados testes de correlação da carga lesional total e por sítio anatômico com os testes TMT e HVLT e de correlação do grau de atrofia do VSB, VCC, VCS e VCT com os testes HVLT e TMT. Foram considerados positivos os resultados com p<0,05. Resultados: O VSB foi significativamente diferente entre as fases 2 e 3 e entre as fases 1 e 3, com redução de volume de 4,0% no intervalo total do estudo. O VCT foi significativamente diferente entre as fases 2 e 3 meses e entre as fases 1 e 3, com redução de volume de 1,9% no intervalo total do estudo. O VCC não foi significativamente diferente nas 3 fases. O VCS foi significativamente diferente entre as fases 1 e 2; fases 2 e 3 e entre as fases 1 e 3, com redução de volume de 3,7%. O número médio de lesões pela tabela MARS foi de 128 (DP 95), e mostrou correlação positiva e significativa com a redução do VSB, e não demonstrou correlação com a redução de volume dos demais compartimentos. Houve diferença significativa nos resultados dos testes TMT-A e TMT-B entre as fases 2 e 3, com maior rapidez na execução do teste na fase 3. Houve diferença significativa entre os resultados do teste HVLT-RI as fases 2 e 3, com maior número de palavras recordada na fase 3. Não houve diferença significativa nos resultados dos testes HVLT-RT e HVLT-R nas 2 fases. Houve correlação entre o resultado dos testes TMT-B nas fases 2 e 3 com a redução do VCT e entre os resultados do teste TMT-A na fase 3 com a redução do VSB. Não foi encontrada qualquer correlação entre o número de lesões segundo o sítio anatômico da tabela MARS com o desempenho nos testes TMT-A ou TMT-B. Não foi encontrada correlação entre os testes HVLT-RI, HVLT-RT ou HVLT-R com a redução dos volumes de VCT, VSB ou VCC. Discussão e Conclusões: Houve redução significativa do VCT, VSB e VCC ao longo do intervalo entre as fases 1 e 3 do estudo, e simultaneamente houve melhora no desempenho dos testes executivos TMT-A e TMT-B. Tais achados podem ser interpretados como uma resultante daquilo que modelos animais têm demonstrado na evolução do TCE: existe um processo contínuo no tecido cerebral após o TCE, que inclui o clareamento dos debris celulares irremediavelmente lesados e reparação de parte do tecido neural que sofreu lesões reversíveis no momento do trauma, tudo isso contribuindo para uma melhora no desempenho cognitivo, ao mesmo tempo em que ocorre redução do volume dos compartimentos encefálicos. A avaliação da carga lesional mostrou-se de valor prognóstico, pois manteve correlação com o grau de atrofia do VSB no intervalo do estudo / Introduction: Patients who survive traumatic brain injury (TBI) present cognitive decline and indirect signs of brain atrophy greater than expected for the normal population. Within the universe of injuries encompassed under the term TBI there are different types of injuries, which can be divided between focal and diffuse. Diffuse axonal injury (DAI) is present in almost all patients with moderate and severe TBI. There are no longitudinal studies describing imaging findings after TBI in a group with clinical and radiological diagnosis of DAI without significant focal lesions. This study aims to evaluate the DAI lesion load through a systematic counting approach, to evaluate longitudinally the atrophy rate of various brain compartments and to verify correlations between the lesion load and atrophy rates and their correlation with neuropsychological tests evaluating executive and memory performances. Method: 24 patients with clinical and radiological diagnosis of DAI were selected and they were submitted to MRI scans in 2, 6 and 12 months after TBI, as defined as the phase 1, phase 2, and phase 3 of the study. In phases 2 and 3 neuropsychological assessment was performed. Lesion load was quantified according to Microbleed Anatomical and Rating Scale (MARS). In all the 3 phases brain volume assessment was performed by FreeSurfer software. The executive capacity was evaluated by the Trail Making Test (TMT) A and B, and the memory capacity by the Hopkins Verbal Learning Test (HLVT) in its immediate recall component (HVLT-IR), late recall (RVLT-LR) and recognition (HVLT-R). The lesional load was correlated to the reduction in white matter volume (WMV), cortical gray matter volume (CGV), and subcortical gray matter (SGV) and total brain volume (TBV). Correlation of the total lesion load and anatomical site were correlated to TMT and HVLT tests. It was also performed correlation between degree of atrophy of the WMV, CGV, SGV and TGV with HVLT and TMT tests. Positive results were considered with p < 0.05. Results: The WMV was significantly different between phases 2 and 3 and between phases 1 and 3, with volume reduction of 4.0% in the total study interval. TBV was significantly different between the phases 2 and 3 and between phases 1 and 3, with volume reduction of 1.9% in the total study interval. The CGV was not significantly different in any of the 3 phases. The SGV was significantly different between phases 1 and 2, phases 2 and 3 and between phases 1 and 3, with 3.7% volume reduction in the total study interval. The mean lesion load assessment by MARS was 128 (SD 95) and showed a positive and significant correlation with the reduction in the WMV, and no correlation with the volume reduction of the other evaluated compartments. There were significant differences in the results of the TMT-A and TMT-B tests between phases 2 and 3, with faster execution of the test in phase 3. There were significant differences between the HVLT-IR results phases 2 and 3, with the largest number of words recalled in phase 3. There were no significant differences in the results of HVLT-LR tests and HVLT-R in 2 phases. There were correlations between the result of TMT-B test at phases 2 and 3 to the reduction of the TBV and the results of the TMT at phase 3 to the WMV reduction. There were no correlations between the anatomical site lesion load with the performance in the TMT-A and TMT-B. No correlations were found between HVLT-IR, HVLT-LR or HVLT-R with volume reduction of TBV, WMV or CGM. Discussion and Conclusions: There was a significant volume reduction in TBV, WMV and SGV during the study interval, while there was an improvement the executive tests TMT-A and TMT-B performance. These findings can be interpreted as a result of what animal models have shown the evolution of the ECT: there is a continuous process in the brain tissue after TBI, including clearing irreparably damaged cell debris and repair of the neural tissue components that suffered reversible injuries at the moment of trauma. Those processes contribute to an improvement in cognitive performance, while reduction of the volume of the encephalic compartments occurs at the same time. The lesion evaluation has proven its prognostic value as it showed correlation with the degree of WMV reduction

INTRODUÇÃO: A degeneração do disco intervertebral (DIV) é um processo crônico e apontado como o maior causador de cervicalgia e lombalgia. Esse processo geralmente conta com a degradação da matriz extracelular, expressão de citocinas inflamatórias e fatores angiogênicos e axonogênicos. Entretanto, muito pouco se sabe sobre esse processo em DIVs assintomáticos durante o envelhecimento, principalmente no segmento cervical. O objetivo desse estudo foi de delinear o perfil de moléculas relacionadas à degeneração discal em DIVs cervicais e lombares. MÉTODOS: Discos intervertebrais humanos cervicais e lombares (C4-C6 e L4-S1) foram coletados em autópsia de 30 indivíduos presumivelmente assintomáticos e divididos em grupos jovem (GJ < 35 anos, n=60) e idoso (GI > 65 anos, n=60). O nível de degeneração foi constatado pela escala de Thompson, e foi correlacionado com a detecção imuno-histoquímica das moléculas de MMP-1, -2, -3, TIMP-1, IL-1beta, TNF-alfa, VEGF, NGF-beta e BDNF. RESULTADOS: Todos os DIVs mostraram algum grau de degeneração, embora mais acentuadas no GI. As moléculas empenhadas no estudo foram identificadas em ambos grupos. A detecção imuno-histoquímica foi prevalente no citoplasma das células nativas do DIV e na região de interseção entre a placa vertebral e o arranjo fibro-colágeno. O envelhecimento propiciou, no disco cervical, maior expressão de MMP-2, -3, VEGF, NGF-beta e BDNF, enquanto que no disco lombar, a maior expressão foi de MMP-1, -2 -3, TIMP-1, TNF-alfa, VEGF e NGF-beta. DISCUSSÃO: O envelhecimento de DIVs cervicais e lombares caracterizou-se por exibir um processo catabólico e extensivo remodelamento da matriz extracelular, os quais podem ser interpretados como eventos que antecipam a doença degenerativa discal. Esse processo é capaz de levar a angiogênese e axonogênese de modo a ampliar o metabolismo aeróbio do DIV e captar informação nociceptiva como forma de defesa, uma vez que até nos discos lombares de indivíduos jovens essa última característica pôde ser observada. Discos assintomáticos também exibem moléculas relacionadas à doença degenerativa discal e talvez a inibição de parte dessas possa resultar em terapia preventiva / INTRODUCTION: Degeneration of the intervertebral disc (DIV) is a chronic process that pointed as a major cause of neck and low back pain. This process generally includes an extracellular matrix degradation, expression of inflammatory cytokines, angiogenesis and axonogenesis factors. However, there is a little known about this process in asymptomatic DIVs during aging, especially in the cervical region. The aim of this study was to delineate the profile of molecules related to disc degeneration in the cervical and lumbar discs. METHODS: Human cervical and lumbar intervertebral discs (C4-C6 e L4-S1) were harvested at autopsy from 30 asymptomatic individuals, and divided according to age with young (GJ < 35 years old, n=60) and elderly (GI > 65 years old, n=60) groups. Gross degeneration was graded according to the Thompson scale and this was correlated to the immunohistochemical detection of molecules of MMP-1, -2, -3, TIMP-1, IL-1beta, TNF-alfa, VEGF, NGF-beta e BDNF. RESULTS: Discs from GJ were significantly less degenerated than those of GI. The molecules involved in the study were identified in both groups. The immunohistochemical detection was prevalent in the cytoplasm of native disc cells and the region between the vertebral plate and fibrous collagen arrangement (intersection). Aging provided in cervical disc, increased expression of MMP-2, -3, VEGF, NGF and BDNF-beta, whereas in the lumbar disc the highest expression of MMP-1, -2, -3, TIMP-1, TNF-alfa, VEGF and NGF-beta was seen. DISCUSSION: The aging of cervical and lumbar DIV was marked by catabolic process and a extensive remodeling on extracellular matrix which can be interpreted as a predict event of the degenerative disc disease. This process can lead to angiogenesis and axonogenesis in order to expand the aerobic metabolism of the DIV and get nociceptive information as a defense, since even in the lumbar discs of young individuals this last feature can be observed. Asymptomatic discs also exhibit molecules related to degenerative disc disease and perhaps the inhibition some of these can result in preventive therapy

Introdução: Os processos degenerativos vêm sendo considerados determinantes da progressão do déficit neurológico na esclerose múltipla (EM) e são associados sobretudo à perda neuronal e axonal. A patologia na substância branca (SB) manifesta-se pela quebra de membranas e perda da complexidade microestrutural dos tratos cerebrais, o que pode ser estudado indiretamente pelas alterações nos índices de fração de anisotropia (FA) e difusividade média (DM), obtidos por meio das análises das imagens por tensores de difusão (diffusion tensor imaging - DTI). Essa técnica oferece outros dois índices mais específicos, a difusividade axial () e difusividade radial (), que são associados aos processos de perda axonal e desmielinização, respectivamente. A perda neuronal na substância cinzenta (SC) pode ser avaliada pelo grau de atrofia do córtex cerebral. Este estudo tem como objetivos mensurar os índices de DTI na maior comissura cerebral, o corpo caloso (CC), e o grau e distribuição da atrofia cortical em indivíduos com EM remitente-recorrente (EMRR) e baixos escores de incapacidade funcional, correlacionando essas alterações com o volume de lesões macroscópicas e os principais parâmetros clínicos. Método: 31 indivíduos (22 mulheres, idade média 30,5 anos ± 8,7) com EMRR e um grupo controle (GC) composto por 34 indivíduos saudáveis (27 mulheres, idade média 32,3 anos ± 7,8) realizaram exames de crânio em aparelho de ressonância magnética de 3 Tesla (3T), sendo adquiridas imagens de DTI com 32 direções de gradiente, obtendo-se os índices de FA, DM, e de cinco segmentos na secção sagital do corpo caloso (CC). Através da segmentação de imagens volumétricas ponderadas em T1 foram obtidas as espessuras corticais regionais nos grupos. Esses resultados foram correlacionados com os volumes lesionais de imagens ponderadas em T1 e T2/FLAIR e os escores da escala expandida do estado de incapacidade (Expanded Disability Status Scale - EDSS), considerando-se significativos resultados com p< 0,05. Resultados: Os índices de FA, DM e do CC estavam difusamente alterados no grupo EMRR e a , alterada significativamente no esplênio, tronco médio anterior e tronco médio posterior do CC. Observou-se atrofia cortical significativa no terço anterior dos lobos temporais, bilateralmente, e nas regiões parietal inferior, insular e fronto-orbitária direitas, com uma tendência à atrofia no giro frontal superior esquerdo. As FA, DM e correlacionaram-se com os volumes lesionais T1 e, mais significativamente, com os volumes lesionais T2/FLAIR, porém não houve correlação entre os volumes lesionais e a . A espessura cortical no grupo EMRR apresentou correlações com ambos os volumes lesionais, mais significativamente com as lesões em T1. O escore médio da EDSS era 1,1 ± 0,9 (variando de 0-3), apresentando correlações com a DM e a no esplênio, tronco médio anterior e posterior do CC, com uma correlação com a no tronco médio posterior. O EDSS correlacionou-se com a espessura cortical na topografia do giro frontal superior esquerdo. Discussão e conclusão: Houve alteração difusa nos índices de FA, DM e nos segmentos do CC, com acometimento mais localizado, predominantemente médio posterior, da , o que pode sugerir desmielinização difusa do CC, porém axonopatia ou degeneração mais acentuada em algumas regiões da SB. A atrofia cortical também apresentou uma distribuição regional característica, afetando sobretudo as regiões temporais, bilateralmente, parietal inferior, insular e fronto-orbitária direitas. As correlações encontradas entre os índices de DTI e a espessura cortical e os volumes lesionais demonstraram que, ao menos em parte, as degenerações das SB e SC podem ser relacionadas à degeneração Walleriana, secundária ao acúmulo de placas lesionais. As correlações entre a DM, de alguns segmentos do CC e a espessura cortical do giro frontal superior com os escores da EDSS favoreceram à hipótese de que a degeneração tecidual na EM foi um fator preponderante na progressão do déficit neurológico na EMRR / Introduction: The degenerative processes are gaining attention as predictors of the neurological deficit in multiple sclerosis (MS), being reflected by the degree of axon loss and central nervous system atrophy. The white matter pathology (WM) is characterized by cellular membranes disruption and loss of the microstructural complexity, which can be accessed by the diffusion tensor imaging (DTI) indices of fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD). This imaging technique also offers two more specific indices: the axial diffusivity () and radial diffusivity (), which are useful to differentiate between axon loss and demyelination, respectively. The gray matter (GM) neuronal loss can be accessed by the degree of cortical atrophy. The aim of this study is to measure the DTI indices in the greatest WM commisure, the corpus callosum (CC), and the degree and distribution of cortical atrophy in patients with relapsing remitting MS (RRMS) and low disability scores, correlating them to the macroscopic lesion load and the main clinical scores. Method: 31 RRMS patients (22 women, mean age 30.5 years ± 8.7) and 34 healthy control (HC) subjects (27 women, mean age 32.3 years ± 7.8) were submitted to brain examinations in a 3T magnetic resonance image scanner. From DTI with 32 gradient encoding directions were extracted the indices of FA, MD, and , which were measured in 5 segments of the mid-sagital section of the corpus callosum (CC). The cortical thickness was obtained from the segmentation of volumetric T1 images. These results were correlated with the macroscopic lesion loads in the T1 and T2/FLAIR images and the scores in the Expanded Disability Status Scale EDSS, considering significant the results with p< 0.05. Results: The FA, MD and were diffusively abnormal in all 5 segments of the CC in the RRMS group and the was abnormal only in the splenium, anterior midbody and posterior mid-body. The anterior area of the both temporal lobes and right inferior parietal, some orbital-frontal and insular regions showed significant atrophy, with a tendency of atrophy in the superior frontal gyrus. The FA, MD and correlated with the T1 lesion load and, more significantly, with the T2/FLAIR lesion load. The cortical thickness correlated with T1 and T2/FLAIR lesion loads, more significantly with the T1 lesion load. The mean EDSS in the RRMS group was 1.1 ± 0.9 (range 0-3), correlating with the MD and of the splenium, anterior and posterior mid-body of the CC. The EDSS correlated to cortical thickness in the topography of the superior frontal gyrus. Discussion and conclusion: The FA, MD and are diffusively abnormal in the CC, with abnormalities in the , restricted to the medial and posterior segments. These results can be interpreted as signs of diffuse demyelination in the CC and a predominance of axonopathy or more advanced degeneration in some segments. The cortical atrophy also followed a characteristic regional distribution, affecting predominantly the bilateral temporal lobes, and inferior parietal, orbital-frontal and insular regions, in the right hemisphere. The correlations found between the DTI indices and the cortical thickness and the macroscopic lesion loads show that, at least partially, the WM and GM degeneration can be related to Wallerian degeneration secondary to macroscopic lesion accumulation. The correlations between the DM, , in some of the CC segments, and cortical thickness, in the superior frontal gyrus, and the EDSS scores reinforces the hypothesis that the degenerative processes in MS can play a role in the disability status of the patients