Introdução. Concomitantemente com as doenças infecto-contagiosas e as carências nutricionais, o diabetes mellitus tipo 2 é reconhecidamente um importante problema de Saúde Pública, se consideradas as limitações que impõem à qualidade de vida dos indivíduos e aos elevados custos sociais decorrentes dos tratamentos, perda de produtividade e abreviação da expectativa de vida. Uma das características que predispõe à doença na população é a presença da Síndrome Metabólica caracterizada, entre outros fatores, pela obesidade central, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensão arterial e resistência à insulina. Além da terapia medicamentosa usual, e apesar de alguns resultados controversos, o uso dos antioxidantes tem demonstrado individualmente o seu papel na redução do estresse oxidativo e melhora da ação da insulina na utilização da glicose pelos diversos tecidos do corpo. Objetivos. Avaliar o impacto da intervenção com suplementação combinada dos antioxidantes ácido lipóico e ?-tocoferol nos componentes da Síndrome Metabólica em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Metodologia. Ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado com placebo. Durante 16 semanas, 102 pacientes portadores de diabetes tipo 2 foram estudados. Todos eram usuários do Sistema de Saúde do Município de Jundiaí/SP. Quatro grupos foram formados, sendo o grupo nº. 1 placebo (n=26), o grupo nº. 2 suplementado com ?-tocoferol-800mg/dia (n=25), o grupo nº. 3 suplementado com ácido ?-lipóico-600mg/dia (n=26) e o grupo nº. 4 suplementado com os dois antioxidantes (n=25). Em todos os participantes do estudo foram determinados antes e após a suplementação com os antioxidantes: níveis de ?-tocoferol, glicose e insulina de jejum, frações lipídicas, taxa de excreção de albumina urinária e PCR, além da antropometria e pressão arterial. O efeito da suplementação foi analisado através da diferença encontrada após a suplementação por análise de variância, comparando-se as diferenças entre os grupos e dentro dos grupos. Resultados. A média de idade dos pacientes foi de 61,2±8,5 anos, sendo 64,7% do sexo feminino. Antes da suplementação, 17,6% dos 102 diabéticos apresentavam hipovitaminose E (deficientes) e 57,8% (níveis baixos). Os níveis plasmáticos aceitáveis foram determinados em 24,5% da população estudada. Após a suplementação, a deficiência foi detectada em 15,7%, níveis baixos em 37,2% e aceitáveis em 47,1%. Nos grupos que tomaram a vitamina E, existiu uma diferença significante (p<0,001) nos níveis pré e póssuplementação, sendo que nestes houve uma redução de 71% e 60% nos níveis de deficiência dos grupos 2 e 4, respectivamente (<2,2Nmol/L/ mmol/L). Em relação ao índice de massa corporal (IMC), apenas 9,8% dos diabéticos eram eutróficos antes da suplementação e mantiveram-se assim ao final do estudo. Antes da suplementação, a maioria da coorte (46,1%) encontrava-se com sobrepeso e 27,5% com obesidade grau I; após a suplementação estes índices passaram para 50% e 22,6% de sobrepeso e obesidade grau I, respectivamente. Após a suplementação, houve redução dos níveis de proteína C reativa (PCR), taxa de excreção de albumina urinária e frações lipídicas, além da redução da prevalência de pacientes que apresentavam níveis elevados destes indicadores, característicos da síndrome metabólica, mas esta diferença não foi significante (p>0,05). Embora tenha existido redução da \"Homeostasis Model Assessment\" (HOMA-IR) no grupo suplementado com ácido T-lipóico, quando comparado com o placebo, não houve diferença significante entre estes índices antes e depois da suplementação. Conclusões. Os resultados do presente estudo mostraram que a suplementação com os antioxidantes, vitamina E (T-tocoferol) e ácido T-lipóico e o sinergismo de ambos não exerceu efeito positivo na resistência à insulina e nos componentes da síndrome metabólica em pacientes diabéticos tipo2. / Introduction. Associated with infect-contagious diseases and malnutrition, diabetes mellitus type 2 is admittedly an important problem of Public Health, if limitations affecting individuals´ quality of living and high social costs further to treatments, losses in productivity and shortening of life expectancy are taken into account. One of the characteristics that predispose the population to diseases is the presence of Metabolic Syndrome, characterized, among other factors, by central obesity, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, high blood pressure and insulin resistance. In addition to the usual medicinal therapy and despite controversial results, the use of antioxidants has played an important role in the reduction of oxidative stress and in the improvement in the effect of insulin when glucose is used all over the body tissues. Objectives. To assess the impact of the introduction of combined antioxidant alfa-lipoic acid and alfa- tocopherol in the components of the Metabolic Syndrome in patients with type-2 Diabetes mellitus. Methodology. Double-blind, placebo-controlled, randomized trial. During 16 weeks, 102 patients with type-2 diabetes were analyzed. All patients were users of the local Health System of Jundiaí, Sao Paulo, Brazil. Four groups were formed. Group 1 was given placebo (n=26), whilst group 2 individuals were given a daily supplement of 800mg alfa-tocopherol (n=25). Group 3 individuals were given a daily supplement of 600mg alfa-lipoic acid. Finally, group 4 individuals were given both antioxidants (n=25). The following rates were checked before and after antioxidant supplementation for all participants of the trial: level of alfa-tocopherol, glucose and fast insulin, lipid fractions, rate of urinary albumin excretion and C-reactive protein (CRP), as well as anthropometry and blood pressure. The effect of the supplementation was analyzed through the difference detected after the supplementation through variance analysis, comparing the differences among and within the various groups. Results. The average age of the patients was 61.2 ± 8.5 years, 64.7% of them being female. Before the supplementation, 17.6% of the 102 diabetic patients displayed hypovitaminosis E (deficient) and 57.8% (low levels). The acceptable plasmatic levels were detected in 24.5% of the sample. After the supplementation, the deficiency was detected in 15.7%, low levels in 37.2% and acceptable levels, in 47.1%. There was a significant difference (p<0.001) in the levels before and after supplementation in the groups which were given vitamin E, though in these groups there has been a reduction of 71% and 60% in their deficiency levels in groups 2 and 4, respectively (<2,2Nmol/L/ mmol/L). With respect to their body mass index (BMI), only 9.8% of the diabetic had a normal BMI before the supplementation and remained as such till the end of the study. Before the supplementation, the majority of the cohort (46.1%) was overweight and 27.5% had level I obesity. After the supplementation, these indexes went up to 50% and 22.6% overweight and level I obesity, respectively. After the supplementation, there was a reduction in the levels of CRP, their rate of microalbuminuria and lipid fractions, as well as the reduction of prevalence of patients who presented high levels of these indicators, which is characteristic of the metabolic syndrome, however insignificant (p>0.05). Even though there has been a reduction of the Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) in the group which received ?-lipoic acid, compared with the group which received placebo, there was no significant difference in these indexes before and after the supplementation. Conclusion. The results obtained in this study have shown that antioxidant supplementation, namely with vitamin E (alfa-tocopherol) and alfa-lipoic acid and a combination of both, did not play a positive role in insulin resistance and in the components of the metabolic syndrome in patients with type-2 diabetes.

Alterações morfológicas no tecido ósseo têm sido descritas nos usuários de hipoglicemiantes orais da classe das tiazolidinedionas (TZDs). Hipotetiza-se que alguns genes relacionados com a osteogênese e osteoclastogênese podem ser influenciados pelo tratamento farmacológico, entretanto, o exato mecanismo ainda não está bem esclarecido. O objetivo do estudo foi avaliar o efeito da pioglitazona no remodelamento ósseo através de genes envolvidos na osteoclastogênese em indivíduos recentemente diagnosticados com DM2 e modelos animais, com a finalidade de identificar marcadores genéticos sensíveis de alterações ósseas. Foram convidados para participar do estudo 199 indivíduos (100 diabéticos e 99 normoglicêmicos), no ambulatório de dislipidemias do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Os indivíduos diabéticos foram tratados com pioglitazona (15, 30, 45, 45 mg/ dia/ via oral) por 16 semanas. Foram colhidas amostras de sangue, antes e após o tratamento para avaliações laboratoriais, extração de DNA genômico e de RNA total. Os polimorfismos e a expressão do mRNA nas células sanguíneas foram determinados pela PCR em tempo real através do sistema TaqMan®. Para o estudo em modelo animal após a indução da dieta hiperlipídica por 32 semanas, foram utilizados 12 camundongos machos da linhagem C57BL/J6, os quais foram divididos em três grupos: controle (n=4); diabéticos induzidos pela dieta hiperlipídica (DH, n=4) e diabéticos induzidos pela dieta hiperlipídica e tratados com pioglitazona 35mg/Kg/dia por 16 semanas (DHP, n=4). Para os grupos experimentais foram colhidos: amostras de sangue, para exames laboratoriais; fêmures, para a extração do RNA total; e tíbias, para determinação dos parâmetros histomorfométricos. Os pacientes DM2 apresentaram diminuição nas concentrações séricas de osteocalcina e na expressão de OPG e aumento na expressão de VDR em comparação ao grupo NG (p<0,05). A expressão de RANKL e IL6 foi maior entre as mulheres, enquanto que a expressão de PPARG foi maior entre os homens com DM2 em comparação ao grupo NG (p=0,032). Pacientes DM2 antes do tratamento apresentaram glicemia e expressão do mRNA de IL6 negativamente associados ao cálcio ionizado, enquanto que as transcrições de TNFA e VDR foram associadas positivamente e negativamente com bALP respectivamente (p<0,05). O tratamento com pioglitazona reduziu a glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, insulina, HOMA-IR, triglicerídeos, VLDL-C, tALP e bALP e aumentou a HDL, tACP, TNF-&#945; e a transcrição de OPG (p<0,05). A glicemia basal associou-se positivamente com o cálcio ionizado. A expressão basal de OPG foi associado negativamente com tALP, enquanto que a expressão basal de TNFA foi associada positivamente com tALP e negativamente com tACP. A expressão basal IL6 foi associada positivamente com tALP, enquanto que a expressão basal de VDR foi associada negativamente com osteocalcina e positivamente com bALP em resposta ao tratamento (p<0,05). O polimorfismo RANK rs1805034 foi associado com redução na transcrição do gene RANK nos indivíduos DM2 e com o remodelamento ósseo após o tratamento com pioglitazona (p<0,05). O polimorfismo RANKL rs9525641 foi associado com aumento da transcrição gênica de RANKL nos indivíduos NG e DM2 e melhora da resposta farmacológica nos indivíduos DM2 tratados com pioglitazona (p<0,05). O polimorfismo rs3102735 do gene OPG foi associado com aumento da formação óssea nos indivíduos DM2 antes e após o tratamento (p<0,05). O genótipo CG do polimorfismo OPG rs2073618 foi associado com alteração da transcrição de OPG no grupo DM2 pré e pós-tratamento (p<0,05). O polimorfismo PPARG rs1801282 foi associado com menor risco para o desenvolvimento de diabetes (p<0,05). O polimorfismo PPARG rs2972162 foi associado com melhora da resistência insulínica nos indivíduos DM2 tratados com pioglitazona (p=0,017). O polimorfismo ESRI rs9340799 foi associado com redução da formação óssea nos indivíduos DM2 (p=0,038). Nos camundongos, após a indução da dieta hiperlipídica por 32 semanas, observou-se aumento do peso, da glicemia, do colesterol total, da expressão do mRNA de RANK, RANKL, IL6 e TNFA em fêmures e aumento de Tb.Sp e diminuição de BV/TV em comparação ao grupo controle (p<0,05). O tratamento com pioglitazona diminuiu a expressão de TNFA (p=0,028). As medidas histomorfométricas não alteraram-se após o tratamento (p>0,05). Os resultados sugerem que o estado hiperglicêmico e o tratamento influenciam os marcadores bioquímicos e moleculares. Os polimorfismos dos genes RANK, RANKL, OPG e ESRI parecem estar envolvidos no remodelamento ósseo independentemente da hiperglicemia e do tratamento e os polimorfismos do gene PPARG parecem estar envolvidos com menor risco para desenvolver diabetes e com a melhora da resistência insulínica em resposta ao tratamento com pioglitazona. / Morphological changes in bone tissue have been reported in users of oral hypoglycemic class of thiazolidinediones (TZDs). It is hypothesized that some genes related to osteogenesis and osteoclastogenesis may be influenced by pharmacological treatment, however, was not aware exact mechanism. The study aims was to evaluate pioglitazone effect on bone remodeling through genes involved in osteoclastogenesis in individuals newly diagnosed with DM2 and animal models, in order to identify sensibles genetics markers of bone alterations. Were invited to participate in study 199 patients (100 diabetics and 99 normoglycemic), in dyslipidemia ambulatory of Institute Dante Pazzanese of Cardiology. Diabetic subjects were treated with pioglitazone (15, 30, 45 or 45 mg /day/oral) for 16 weeks. Blood samples were collected before and after treatment for laboratory evaluations, extraction of genomic DNA and total RNA. Polymorphisms and mRNA expression in blood cells was determined by real time PCR using TaqMan® system. For study in animal model after 32 weeks of fat diet induction, was used 12 male mice C57BL/J6, which were divided into three groups: control (n=4); induced diabetic fat diet (DH, n=4) and induced diabetic fat diet and treated with pioglitazone 35mg/Kg/day for 16 weeks (DHP, n=4). For experimental groups were collected: blood samples for laboratory tests; femurs, for extraction of total RNA; and tibias, to determine histomorphometric parameters. DM2 patients showed decrease in serum osteocalcin and OPG expression and increased VDR expression compared to NG group (p<0.05). RANKL and IL6 expression were higher among women, whereas PPARG expression was higher among men with DM2 compared to NG group (p=0,032). DM2 patients before treatment showed blood glucose and IL6 mRNA expression negatively associated with ionized calcium, whereas TNFA and VDR transcription are positively and negatively associated with bALP respectively (p<0.05). Pioglitazone treatment reduced fasting glucose, postprandial glucose, insulin, HOMA-IR, triglycerides, VLDL-C, tALP and bALP and increased HDL, tACP, TNF-&#945; and OPG transcription (p<0.05). Basal blood glucose was positively associated with ionized calcium. Basal OPG expression was negatively associated with tALP, whereas basal TNFA expression was positively associated with tALP and negatively with tACP. Basal IL6 expression was positively associated with tALP, whereas basal VDR expression was negatively associated with osteocalcin and positively with bALP in response to treatment (p<0.05). RANK rs1805034 polymorphism was associated with RANK gene transcription reduction in subjects with DM2 and bone remodeling after treatment with pioglitazone (p<0.05). RANKL rs9525641 polymorphism was associated with increased RANKL gene transcription in NG and DM2 subjects and pharmacological response improvement in DM2 subjects treated with pioglitazone (p<0.05). OPG rs3102735polymorphism was associated with increased bone formation in DM2 subjects before and after treatment (p<0.05). CG genotype of OPG rs2073618 polymorphism was associated with OPG transcription change in DM2 group before and after treatment (p<0.05). PPARG rs1801282 polymorphism was associated with lower risk for diabetes development (p<0.05). PPARG rs2972162 polymorphism was associated with insulin resistance improvement in DM2 subjects treated with pioglitazone (p=0,017). ESRI rs9340799 polymorphism was associated with reduced bone formation in DM2 subjects (p=0,038). In mice, after 32 weeks of fat diet induction, was observed increase weight, blood glucose, total cholesterol and RANK, RANKL, IL6 and TNFA mRNA expression in femurs and Tb.Sp increase and BV/TV decrease compared to control group (p<0.05). Treatment with pioglitazone decrease TNFA (p=0,028). Histomorphometrics measurements not change after treatment (p>0.05). Results suggest that hyperglycemic state and treatment influence biochemical and molecular markers. RANK, RANKL, OPG and ESRI polymorphisms seens to be involved in bone remodeling regardless of hyperglycemia and treatment and PPARG gene polymorphisms seens to be associated with lower risk for diabetes development and with insulin resistance improvement in response to treatment with pioglitazone.

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The worldwide prevalence of obesity has increased severely in recent decades. Obese people have risk of developing insulin resistance, type 2 diabetes, dyslipidemia, cardiovascular disease, metabolic syndrome (MS) and cancer. In addition, obesity has been related to oxidative changes and a low-grade chronic inflammation that initially affects adipose tissue and later the others organs and systems. Guarana (Paullinia cupana) is a native plant from the Amazon, Brazil which has bioactive compounds that appear to act in energy metabolism, oxidative and inflammatory processes. However, epidemiological studies about guaraná consumption effect are still incipient. Thus, this study investigated the in vivo effect of habitual intake of guarana on the individuals health, observing the occurrence of obesity, type 2 diabetes and MS, as well as the markers associated with these diseases, as well as their behavior in experiments in vitro. In a first case-control study included 637 elderly were divided among those who habitually drank guaraná (GI: n = 421) and those who did not ingest the plant (NG, n = 239). The prevalence of hypertension, obesity and MS was lower in GI, than in the NG. In addition, in GI women were observed lower levels of total cholesterol, LDL-cholesterol and AOPP (products of advanced protein oxidation). The men in this group showed lower values of waist circumference. In a second study, we used an in vivo protocol for evaluation the guaraná effect on inflamatory markers levels. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were treated with and without guaraná (5 g/ml), besides glucose (15 mM) and insulin (1 mU/ml). Were also evaluates the citokyne plasma levels in subjects suplemented with guaraná (90 mg/day) for 14 days. Both the in vitro and in vivo analyses demonstrated a decrease in the proinflammatory cytokines: IL-1β, IL-6, TNF-, IFN- and an increase in antiinflammatory IL-10. The results demonstrate the protective guaraná effect against obesity, hypertension and MS, as well as his performance on the oxidative and inflammatory processes associated with these. / A prevalência mundial da obesidade tem aumentado consideravelmente, nas últimas décadas. Os indivíduos obesos apresentam riscos de desenvolvimento de resistência à insulina, diabetes tipo 2, dislipidemia, doenças cardiovasculares, síndrome metabólica (SM) e câncer. Além disso, a obesidade tem sido relacionada a alterações oxidativas e a uma inflamação crônica de baixo grau que atinge inicialmente o tecido adiposo e posteriormente o organismo de forma sistêmica. O guaraná (Paullinia cupana) é uma planta nativa da Amazônia, que possui compostos bioativos que parecem atuar no metabolismo energético, oxidativo e inflamatório. Entretanto, estudos epidemiológicos sobre as consequências do seu consumo na saúde humana são ainda incipientes. Sendo assim, este trabalho avaliou o efeito in vivo da ingestão habitual de guaraná pelos indivíduos testados, observando a ocorrência de obesidade, diabetes tipo 2 e SM, bem como o comportamento in vitro dos marcadores bioquímicos e inflamatórios associados a essas doenças. Em um primeiro estudo caso-controle foram incluídos 637 idosos divididos no grupo dos que ingeriam guaraná habitualmente (GI: n = 421) e dos que não ingeriam a planta (NG: n = 239). A prevalência de hipertensão, obesidade e SM foi menor no grupo GI do que no NG. Além disso, nas mulheres foram observados níveis mais baixos de colesterol total, LDL-colesterol e AOPP (produtos de oxidação proteica avançada) no grupo GI. Já os homens desse grupo mostraram menores valores de circunferência abdominal. Em um segundo estudo, foi utilizado um protocolo in vitro para avaliação do efeito do guaraná nos níveis de marcadores inflamatórios. Células mononucleares periféricas (PBMCs) foram tratadas com e sem guaraná (5 g/ml), além de glicose (15 mM) e insulina (1 mU/mL). Foram avaliados ainda, in vivo, os níveis plasmáticos de citocinas em indivíduos saudáveis suplementados com guaraná (90 mg/dia) durante 14 dias. Tanto no ensaio in vitro, como no in vivo foi observada uma diminuição nos níveis das citocinas pró-inflamatórias: IL-1β, IL-6, TNF- e IFN- e aumento da anti-inflamatória IL-10. Os resultados deste trabalho demonstram o efeito protetor do guaraná contra a obesidade, hipertensão e SM, bem como sua atuação nas rotas oxidativas e inflamatórias associadas a esses processos.

Evidências na literatura demonstraram que o aumento da adiposidade confere maior suscetibilidade ao desenvolvimento de diabetes tipo 2, pois o tecido adiposo branco (TAB) atua na regulação da homeostasia energética e da sensibilidade à insulina através da sua atividade endócrina e de interações com reguladores neuroendócrinos. O treinamento físico aeróbio tem sido fortemente recomendado para a prevenção e tratamento do diabetes tipo 2, pois promove adaptações no metabolismo energético que contribuem diretamente para a melhora da resposta glicêmica e para o controle de peso corporal. Embora esteja claro na literatura o papel do treinamento físico contra o desenvolvimento de distúrbios no metabolismo da glicose e obesidade, uma lacuna de conhecimento ainda existe quando buscamos informações a respeito da participação metabólica do TAB na prevenção do diabetes tipo 2 através do treinamento físico aeróbio. Dessa forma, o presente estudo teve como objetivo testar a hipótese de que o efeito protetor do treinamento físico contra o desenvolvimento de diabetes tipo 2 é mediado por adaptações funcionais do TAB. Para isso, foram utilizados camundongos alimentados com dieta normocalórica e de cafeteria submetidos ou não ao treinamento físico aeróbio. O treinamento físico aeróbio foi eficaz para a prevenção do diabetes tipo 2, e essa resposta foi associada à menor adiposidade corporal resultante do aumento da lipólise e da capacidade oxidativa do TAB induzido pela maior ativação via da AMPK/ACC / Evidence in the literature have shown that increased adiposity confers greater susceptibility to developing type 2 diabetes and white adipose tissue (WAT) acts in the regulation of energy homeostasis and insulin sensibility through its endocrine activity and interaction with neuroendocrine regulators. Aerobic physical training has been strongly recommended for the prevention and treatment of type 2 diabetes because it promotes adaptations in the energy metabolism that contribute directly to the improvement of glycemic metabolism and body weight control. Although it is clear in the literature the role of physical training against the development of disturbances in the glucose metabolism and obesity, the role of WAT to prevent type 2 diabetes through physical training was poorly investigated. Thus, the present study aimed to test the hypothesis that the protective effect of physical training against the development of type 2 diabetes is mediated by functional adaptations of WAT. For this, we used mice fed with control or cafeteria diet and submitted or not to aerobic physical training. The physical training was effective for the prevention of type 2 diabetes, and this response was associated with lower body fat due to increased lipolysis and oxidative capacity of WAT induced by the activation of AMPK/ACC

O diabete melito é uma doença metabólica com alta prevalência na população e quando no estado descompensado pode causar diversas complicações metabólicas e clínicas, entre elas a osteoporose. Entretanto, ainda não foram completamente esclarecidos os mecanismos pelos quais o diabete diminui a densidade mineral óssea e aumenta o risco a fraturas. Recentemente foram descritos alguns genes que estão envolvidos no turnover ósseo: OPG, RANK e RANKL. Além disso, o uso de hipoglicemiantes orais como as tiazolidinedionas (TZD), pode influenciar negativamente o metabolismo ósseo. Com a finalidade de identificar marcadores sensíveis de alteração do metabolismo ósseo foram investigadas as relações entre a expressão dos genes OPG, RANK e RANKL em células do sangue periférico e a resposta a TZDs em pacientes com DM2. Foram selecionados 52 indivíduos (36 diabéticos e 16 normoglicêmicos), no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Os indivíduos diabéticos foram tratados com pioglitazona (15, 30 e 45 mg/ dia/ via oral) por 16 semanas. Foram colhidas amostras de sangue, antes e após o tratamento para determinação de exames laboratoriais e extração de RNA total. A expressão de mRNA dos genes OPG, RANK e RANKL foi quantificada e avaliada por RT-PCR em tempo real, empregando-se o GAPD como controle endógeno. Observou-se que nos pacientes DM2 após o tratamento com pioglitazona, houve diminuição da glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, insulina, Hb1Ac, índices HOMA-IR e HOMA-&#946; e aumento nas concentrações séricas de HDL, demonstrando a eficácia do tratamento. Ao comparar a expressão dos genes entre o grupo DM2 (sem tratamento) e o grupo normoglicêmico (NG), foi evidenciado um aumento da expressão de OPG no grupo NG em relação ao grupo DM2, e ao analisar a expressão entre as mulheres, constatou-se aumento da expressão de RANK no grupo DM2 em relação ao grupo NG. Além disso, ao correlacionar a expressão dos genes com as dosagens dos parâmetros bioquímicos, constatou-se que o aumento da expressão de RANK e RANKL está relacionado com o aumento das concentrações de cálcio ionizado e diminuição da expressão de OPG. Esses dados sugerem que a atividade osteoclástica está aumentada nos pacientes DM2 e com o tratamento o quadro osteoporótico pode ser agravado. / The diabetes mellitus is a metabolic disease with high prevalence in the population and can cause various metabolic and clinic complications, including osteoporosis, when it is decompensated. However, the mechanisms by which diabetes decreases bone mineral density and increases the risk of fractures are not completely clarified. Recently some genes which are involved in bone turnover were described: OPG, RANK and RANKL. Moreover, the treatment using oral hypoglycemic drugs such as thiazolidinediones (TZD), may negatively affect the bone metabolism. In order to identify sensitive markers related to the bone metabolism, were investigated the relationship between the expression of genes OPG, RANK and RANKL in peripheral blood leukocytes and the response to TZDs treatment in patients with DM2. Fifty-two individuals were selected (36 diabetics and 16 normoglycemics) at Dante Pazzanese Institute of Cardiology. Diabetic patients were treated with pioglitazone (15, 30 and 45 mg I day I oral) during 16 weeks. Blood samples were collected for biochemical analyses and total RNA extraction, before and after treatment. Gene expression of the genes OPG, RANK and RANKL in peripheral blood mononuclear cells was evaluated by Real Time PCR, using the GAPD housekeeping gene as the endogenous reference. In DM2 patients after treatment with pioglitazone there was reduction in their fasting glycemia, postprandial glycemia, insulin, Hb1Ac, HOMA-IR and HOMA-&#946; indices, and their serum concentrations of HDL increased, which demonstrates the effectiveness of the treatment. The bone profile markers have not altered after treatment, suggesting an anabolic action of the insulin in bone metabolism of these patients. Normoglycemics (NG) group gene expression, when compared with DM2 group (with no treatment), had increased OPG expression. Besides, RANK expression in group DM2 was higher than NG group when it was analyzed among women. Furthermore, having correlated the expression of the genes with the biochemical parameters data, the increase on RANK and RANKL gene expression is related to increased concentrations of ionized calcium and to decreased expression of OPG gene. These results are suggestive that osteoclastic activity is higher in DM2 patients, the treatment can exacerbate osteoporosis severity and the bone markers does not have enough sensibility to differentiate changes in individuals with type 2 diabetes mellitus.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As doenças cardiovasculares estão entre as principais causas de mortalidade em muitos países. O sistema nervoso autônomo e a função endotelial constituem mecanismos centrais no desenvolvimento e progressão de doenças cardiovasculares. A função autonômica e a reatividade vascular podem estar alteradas em indivíduos com maior risco para doença cardiovascular, como indivíduos com história familiar de primeiro grau de diabetes tipo 2 (HFDM2) e indivíduos com polimorfismo 894G>T da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). Os objetivos dos três artigos apresentados na tese foram: artigo I. Investigar a influência da HFDM2 na modulação autonômica cardíaca em ausência de desordens metabólicas concomitantes; artigo II. Investigar a influência da HFDM2 na reatividade vascular em ausência de desordens metabólicas concomitantes e, artigo III. Investigar a influência do polimorfismo 894G>T no efeito de uma sessão de exercício dinâmico máximo na reatividade vascular. Foram recrutados indivíduos saudáveis com e sem HFDM2 para os artigos I e II. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foi determinada através da análise espectral de um registro de intervalos RR durante 10 minutos na posição supina (artigo I) e a reatividade vascular durante a hiperemia reativa através da pletismografia de oclusão venosa (artigo II). Para a realização do artigo III, foram recrutados indivíduos saudáveis com e sem o polimorfismo 894G>T da eNOS. O protocolo consistiu na determinação da reatividade vascular basal e durante a hiperemia reativa, o qual eram realizados pré, 10, 60 e 120 minutos após um teste de esforço cardiopulmonar máximo. Os indivíduos com HFDM2 apresentaram maiores valores para variáveis antropométricas e metabólicas e uma menor VFC (artigo I) e reatividade vascular (artigo II) quando comparados com o grupo-controle (p<0,05). Em seguida, os grupos foram emparelhados para essas variáveis consideradas capazes de alterar a VFC e a reatividade vascular e nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os grupos nos artigos I e II (p>0,05). Foi realizada análise de correlação simples, sendo que as variáveis que apresentaram significância estatística foram submetidas à análise de regressão múltipla. Esta identificou colesterol (P=0,014) e triglicerídeos (P=0,014) como preditores independentes da VFC (modelo r2=0,16; P<0,001) e insulina (P<0,05) e razão cintura-quadril (P<0,05) como preditores independentes da reatividade vascular (modelo r2=0,22; P=0,006). No artigo III, não foram observadas diferenças entre os indivíduos com e sem o polimorfismo 894G>T em relação as características antropométricas, metabólicas e hemodinâmicas e medidas de fluxo sanguíneo antes do exercício dinâmico máximo (P>0,05). Os indivíduos polimórficos apresentaram menor reatividade vascular independente do tempo (efeito do grupo P=0,019) e a análise de post-hoc revelou que os indivíduos polimórficos apresentavam valor menor apenas no momento 120 minutos (P=0,022) quando comparados com indivíduos sem o polimorfismo. Estes achados sugerem que indivíduos com HFDM2, em ausência de desordens metabólicas concomitantes, não apresentam alteração da modulação autonômica cardíaca e de reatividade vascular. Em adendo, indivíduos com polimorfismo 894G>T, têm menor reatividade vascular após um sessão de exercício, denotando a presença de disfunção vascular. / Cardiovascular diseases are among the leading causes of mortality in many countries. The autonomic nervous system and the endothelial function are central mechanisms in the development and progression of cardiovascular diseases. The autonomic function and vascular reactivity may be altered in subjects with higher risk for cardiovascular disease, as subjects with family history of first-degree relatives of type 2 diabetes (FDRs), and subjects with the 894G>T polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase (eNOS). The aims of these three papers presented at this thesis were: paper I. To investigate the influence of FDR on cardiac autonomic modulation in the absence of concomitant metabolic disorders; paper II. To investigate the influence of FDR on vascular reactivity in the absence of concomitant metabolic disorders; paper III. To investigate the influence of the 894G>T polymorphism on the effect of a single bout of maximal dynamic exercise on vascular reactivity. Healthy subjects with and without FDRs were recruited for the paper I and II. The heart rate variability (HRV) was determined by spectral analysis of inter-beat intervals recorded during 10 min in the supine position (paper I) and vascular reactivity during the reactive hyperemia by venous occlusion plethysmography (paper II). For the paper III, healthy subjects with and without the 894G>T polymorphism of the eNOS were recruited. The protocol consisted of vascular reactivity assessment at baseline and during reactive hyperemia, which were performed pre, 10, 60 and 120 min after a maximal cardiopulmonary exercise test. The FDRs exhibited higher values for anthropometric and metabolic variables and lower values for HRV (paper I), and vascular reactivity (paper II) when compared to the control subjects (p<0.05). After matching the groups for variables, that are known to alter HRV and vascular reactivity, no significant difference was observed between groups in the paper I and II (p>0.05). Following single correlation analysis, only the variables with statistical significance were submitted to multiple regression analysis. This identified cholesterol (P=0.014) and triglycerides (P=0.014) as significant predictors of HRV (model r2=0.16; p<0.001), and insulin (P<0.05) and waist-to-hip ratio (P<0.05) as independent predictors (model r2=0.22; P=0.006). There were no differences between the subjects with and without the 894G>T polymorphism concerning anthropometric, metabolic, and hemodynamic characteristics, and blood flow measurements before maximal dynamic exercise (P>0.05), in the paper III. The polymorphic subjects presented lower vascular reactivity regardless of time (P=0.019 for group main effect), and post-hoc analysis revealed that polymorphic subjects had lower values only at the 120 min measurement (P=0.022) when compared with subjects without the polymorphism. These findings suggest that FDRs, in the absence of concomitant metabolic disorders, does not impair cardiac autonomic modulation and vascular reactivity. Furthermore, subjects with the 894G>T polymorphism had lower vascular reactivity after a single bout of exercise, denoting the presence of vascular dysfunction.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Several pathophysiological mechanisms are associated with type 2 diabetes mellitus (type 2 DM), such as glucotoxicity, insulin resistance, inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction, which can result in DNA strand breakage and changes in the nitrogenous bases. In this manner, DNA damage biomarkers may be useful in elucidating the pathophysiology of diabetes, as well as serving as an alternative to better evaluate its chronic complications. However, a great number of pathophysiological mechanisms related to increased DNA damage in diabetes need to be clarified. Thus, the objective of this study was to evaluate DNA damage in type 2 diabetes and its association with inflammation, oxidative stress, endothelial dysfunction, resistance towards insulin and the occurrence of chronic microvascular complications. The DNA damage was evaluated through the comet assay and the levels of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) urinary, the inflammatory process through the serum levels of interleukin (IL) 1, 6 and 10 and the alpha tumor necrosis factor (TNF-α), protein oxidation through plasma levels of advanced oxidation protein products (AOPPs), endothelial dysfunction by serum levels of NOx (nitrite/nitrate) and urinary albumin and insulin resistance through the index HOMA-IR. The present study was carried out in two phases. In the first phase, 32 patients with type 2 DM and 30 healthy individuals (control) were investigated. In the second phase, 54 patients with type 2 DM and 22 healthy individuals (control) were recruited from the University Hospital of Santa Maria (HUSM). This study found that patients with type 2 diabetes showed increased DNA fragmentation, assessed by comet assay, and increased oxidative DNA damage, assessed by 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OhdG) urinary levels, compared to healthy control subjects. Additionally, increased DNA damage was observed in the type 2 DM group with inadequate glycemic control. When the areas obtained under the ROC curve were analyzed, 8-OHdG urinary presented higher diagnostic ability in identifying microvascular chronic complications compared with urinary albumin in the type 2 DM group. Furthermore, it was demonstrated that type 2 diabetic patients with microvascular complications had higher levels of oxidative DNA damage compared to patients without such complications. Interestingly enough, it was observed that type 2 diabetic patients with increased DNA damage had higher levels of proinflammatory cytokines such as IL-1, IL-6 and TNF-α, and a decrease in IL-10 levels, which is considered an anti-inflammatory cytokine. An association between increased DNA damage in type 2 diabetes and the index HOMA-IR, AOPPs levels and NOx levels and urinary albumin was also verified. Patients with type 2 diabetes exhibited factors that can directly contribute to the increase of DNA damage, such as insulin resistance, inflammation, endothelial dysfunction and increased generation of reactive species. / Diversos mecanismos fisiopatológicos estão associados ao Diabetes Mellitus (DM) tipo 2, como glicotoxicidade, resistência à insulina, inflamação, estresse oxidativo e disfunção endotelial, podendo resultar em quebras nos filamentos de DNA e modificações nas bases nitrogenadas. Desta maneira, biomarcadores de dano ao DNA podem ser úteis na elucidação da fisiopatologia do DM, bem como uma alternativa para a melhor avaliação de suas complicações crônicas. No entanto, muitos destes mecanismos fisiopatológicos relacionados ao aumento do dano ao DNA no diabetes precisam ser esclarecidos. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o dano ao DNA no DM tipo 2 e sua associação com inflamação, oxidação proteica, disfunção endotelial, resistência à insulina e à ocorrência de complicações crônicas microvasculares. O dano ao DNA foi avaliado através do ensaio cometa e dos níveis de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) urinário, o processo inflamatório através dos níveis séricos das interleucinas (IL) 1, 6 e 10 e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) , a oxidação proteica através dos níveis plasmáticos dos produtos proteicos de oxidação avançada (AOPPs), a disfunção endotelial através dos níveis séricos de NOx (nitrito/nitrato) e albumina urinária e a resistência insulínica através do índice HOMA-IR. O presente estudo foi conduzido em duas fases. Na primeira fase 32 pacientes com DM tipo 2 e 30 controles saudáveis foram investigados. Na segunda fase 54 pacientes com DM tipo 2 e 22 indivíduos controle foram recrutados no Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM). Neste estudo, foi verificado que os pacientes com DM tipo 2 apresentaram aumento na fragmentação do DNA, avaliado pelo ensaio cometa, e um maior dano oxidativo ao DNA, avaliado pelos níveis urinários de 8-OHdG, comparados com indivíduos controles saudáveis. Também foi verificado no grupo DM tipo 2 com controle glicêmico inadequado um maior dano ao DNA. Quando foram analisadas as áreas sob a curva ROC obtidas, verificamos que o 8-OHdG urinário apresentou uma maior capacidade diagnóstica em identificar as complicações crônicas microvasculares, quando comparada com a albumina urinária no grupo DM tipo 2. Além disso, foi demonstrado que os pacientes diabéticos tipo 2 com complicações microvasculares apresentaram maiores níveis de dano oxidativo ao DNA, comparado aos pacientes que não apresentavam estas complicações. Interessantemente, foi observado que os pacientes DM tipo 2 com maior dano ao DNA apresentaram maiores níveis de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-α, além de um decréscimo nos níveis de IL-10, considerada um citocina anti-inflamatória. Também foi verificada uma associação entre o aumento do dano ao DNA no DM tipo 2 e o índice HOMA-IR, os níveis de AOPPs e os níveis de NOx e albumina urinária. Desta forma, nós especulamos que os pacientes com DM tipo 2 apresentaram uma cascata de eventos como, resistência à insulina, processo inflamatório, disfunção endotelial e aumento da geração de espécies reativas, fatores que podem contribuir diretamente para o aumento do dano ao DNA.

Submitted by Fernando Souza (fernandoafsou@gmail.com) on 2017-09-08T12:30:14Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2285206 bytes, checksum: 1a0463a9412f3ad14eb50f29d3a7738d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-08T12:30:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2285206 bytes, checksum: 1a0463a9412f3ad14eb50f29d3a7738d (MD5) Previous issue date: 2017-04-19 / Introduction: Stress, consumerism, alcohol, smoking, sedentary lifestyle, excessive caloric intake and lack of physical activity are some of the possible risk factors capable of triggering diseases, among them diabetes mellitus (DM). Type 2 DM is characterized by defects in the action or secretion of insulin, manifesting mainly in overweight people, obese and with hereditary factors. Objective: To evaluate the risk of developing type II diabetes mellitus in patients treated at the Family Health Units of the city of João Pessoa-Paraíba. Method: This is a cross-sectional study of a quantitative approach conducted with 266 patients of basic health care in 21 health units of the Health District III, located in the capital state João Pessoa-PB, between April and June 2016. For the collection of data two instruments were used: the first containing sociodemographic variables and individual characteristics; the second refers to the FINDRISC (Finnish Diabetes Risk Score). For the analysis of the data there were used descriptive statistics and inferential analysis techniques considering a level of significance of 95%; and for comparison of the associated characteristics, inferential statistics were used, with the calculation of gross prevalence ratios with confidence interval of 95%. This project was approved by the Research Ethics Committee of the Health Sciences Center of the Federal University of Paraíba-UFPB, CAEE 52727916.3.0000.5188. Results: Data showed that, of the 266 interviewed users, 83.1% were women, 59.4% were under 45 years of age, 42% had completed high school, 51% declared themselves to be maroon, 57% represented the monthly income from 1 to 3 minimum wages, 36.4% the time at the BHU from 1 to 5 years. Regarding individual characteristics, 24% were hypertensive, 9.8% were smokers and 21.5% were alcoholics. With regard to risk, the study participants presented a slightly high risk of 31.2%, followed by a high risk of 27.1% and a very high risk of 1.5%. Conclusion: There are several risk factors for the development of T2DM identified in the study participants, most of which are changeable, thus justifying the importance of screening as a preventive action in order to help health professionals to act on these at-risk users which can lead to delay the development of the disease. / Introducción: El estrés, el consumismo, el alcohol, el tabaco, el sedentarismo, comer en exceso la dieta rica en calorías y la falta de actividad física son algunos de los posibles factores de riesgo que pueden desencadenar enfermedades, entre ellas la diabetes mellitus (DM). Diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por defectos en la acción o secreción de insulina expresando principalmente en personas con sobrepeso, la obesidad y el factor hereditario. Objetivo: Evaluar el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo II en usuarios registrados en las Unidades de Salud Familiar en la ciudad de João Pessoa-Paraíba. Métodos: Se trata de un estudio transversal con enfoque cuantitativo, realizado con 266 pacientes de la atención primaria de la salud en 21 unidades de salud del Distrito III, ubicado en el municipio de João Pessoa, PB, entre los meses de abril a junio de 2016. Para la recolección de datos se utilizaron dos instrumentos: el primero contiene las variables sociodemográficas y características individuales; el segundo se refiere al instrumento FINDRISC (puntuación de riesgo de diabetes finlandés). Para el análisis de datos se utilizó la estadística descriptiva y de análisis inferencial, considerando un nivel de significación del 95% y para comparar las características asociadas se utilizó estadística inferencial para calcular las proporciones de prevalencia crudas con intervalo de confidencia de 95%. El proyecto de investigación fue aprobado por el Comité de Ética en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Federal de Paraíba-UFPB, CAEE 52727916.3.0000.5188. Resultados: Los datos muestran que de los 266 usuarios encuestados, el 83,1% eran mujeres, el 59,4% en pacientes menores de 45 años, el 42% asistió a la educación secundaria, el 51% se declararon marrón, el 57% representó el valor ingreso mensual de 1-3 salarios mínimos, el 36,4% del tiempo que asiste a USF 1-5 años. Con respecto a las características individuales fueron el 24% con hipertensión, 9,8% fumadores y 21,5% con alcoholismo. En cuanto al riesgo los participantes del estudio mostraron ligero aumento del riesgo con 31,2%, seguido de 27,1% de alto y muy alto riesgo 1,5%. Conclusión: Hay varios factores de riesgo para el desarrollo de DM2 identificados en los participantes de este estudio, que, la mayoría son modificables, lo que justifica la importancia de la detección y medidas preventivas con el fin de ayudar a los profesionales de la salud para actuar en esos pacientes en situación de riesgo que puede conducir a retrasar el desarrollo de la enfermedad. / Introdução: Estresse, consumismo, álcool, fumo, sedentarismo, alimentação excessivamente calórica e falta de atividade física, são alguns dos possíveis fatores de riscos capazes de desencadear doenças, dentre elas o diabetes mellitus (DM). O DM tipo 2 caracteriza-se por defeitos na ação ou secreção da insulina manifestando principalmente em pessoas com excesso de peso, obesidade e fator hereditário. Objetivo: Avaliar o risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 em usuários cadastrados nas Unidades de Saúde da Família do município de João Pessoa-Paraíba. Método: Estudo transversal com abordagem quantitativa, realizado com 266 usuários da atenção básica de saúde, em 21 unidades de saúde do Distrito Sanitário III, localizado no município de João Pessoa-PB, entre os meses de abril a junho de 2016. Para a coleta de dados foram utilizados dois instrumentos: o primeiro contendo as variáveis sociodemográficas e características individuais; o segundo refere-se ao instrumento FINDRISC (Finnish Diabetes Risk Score). Para a análise dos dados, foram utilizadas técnicas de estatística descritiva e de análise inferencial, considerando um nível de significância de 95% e para comparação das características associadas, foi utilizada a estatística inferencial, com o cálculo das razões de prevalências brutas com intervalo de confiança de 95%. O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal da Paraíba-UFPB, CAEE 52727916.3.0000.5188. Resultados: Os dados revelam que dos 266 usuários entrevistados, 83,1% eram mulheres, 59,4% na faixa etária menor que 45 anos, 42% cursaram o ensino médio completo, 51% declararam-se pardos, 57% representava o valor da renda mensal de 1 a 3 salários mínimos, 36,4% o tempo que frequenta a USF de 1 a 5 anos. Com relação a características individuais 24% eram hipertensos, 9,8% tabagistas e 21,5% etilismo. Com relação ao risco os participantes do estudo apresentaram risco discretamente elevado 31,2%, seguido de alto 27,1% e com risco muito alto 1,5%. Conclusão: São vários os fatores de risco para desenvolvimento de DM2 identificados nos participantes do presente estudo, os quais, a maioria é modificável, justificando assim a importância do rastreamento como ação preventiva no intuito de ajudar aos profissionais de saúde a atuarem nesses usuários em risco o que pode levar a postergar o desenvolvimento da doença.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As doenças cardiovasculares estão entre as principais causas de mortalidade em muitos países. O sistema nervoso autônomo e a função endotelial constituem mecanismos centrais no desenvolvimento e progressão de doenças cardiovasculares. A função autonômica e a reatividade vascular podem estar alteradas em indivíduos com maior risco para doença cardiovascular, como indivíduos com história familiar de primeiro grau de diabetes tipo 2 (HFDM2) e indivíduos com polimorfismo 894G>T da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). Os objetivos dos três artigos apresentados na tese foram: artigo I. Investigar a influência da HFDM2 na modulação autonômica cardíaca em ausência de desordens metabólicas concomitantes; artigo II. Investigar a influência da HFDM2 na reatividade vascular em ausência de desordens metabólicas concomitantes e, artigo III. Investigar a influência do polimorfismo 894G>T no efeito de uma sessão de exercício dinâmico máximo na reatividade vascular. Foram recrutados indivíduos saudáveis com e sem HFDM2 para os artigos I e II. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foi determinada através da análise espectral de um registro de intervalos RR durante 10 minutos na posição supina (artigo I) e a reatividade vascular durante a hiperemia reativa através da pletismografia de oclusão venosa (artigo II). Para a realização do artigo III, foram recrutados indivíduos saudáveis com e sem o polimorfismo 894G>T da eNOS. O protocolo consistiu na determinação da reatividade vascular basal e durante a hiperemia reativa, o qual eram realizados pré, 10, 60 e 120 minutos após um teste de esforço cardiopulmonar máximo. Os indivíduos com HFDM2 apresentaram maiores valores para variáveis antropométricas e metabólicas e uma menor VFC (artigo I) e reatividade vascular (artigo II) quando comparados com o grupo-controle (p<0,05). Em seguida, os grupos foram emparelhados para essas variáveis consideradas capazes de alterar a VFC e a reatividade vascular e nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os grupos nos artigos I e II (p>0,05). Foi realizada análise de correlação simples, sendo que as variáveis que apresentaram significância estatística foram submetidas à análise de regressão múltipla. Esta identificou colesterol (P=0,014) e triglicerídeos (P=0,014) como preditores independentes da VFC (modelo r2=0,16; P<0,001) e insulina (P<0,05) e razão cintura-quadril (P<0,05) como preditores independentes da reatividade vascular (modelo r2=0,22; P=0,006). No artigo III, não foram observadas diferenças entre os indivíduos com e sem o polimorfismo 894G>T em relação as características antropométricas, metabólicas e hemodinâmicas e medidas de fluxo sanguíneo antes do exercício dinâmico máximo (P>0,05). Os indivíduos polimórficos apresentaram menor reatividade vascular independente do tempo (efeito do grupo P=0,019) e a análise de post-hoc revelou que os indivíduos polimórficos apresentavam valor menor apenas no momento 120 minutos (P=0,022) quando comparados com indivíduos sem o polimorfismo. Estes achados sugerem que indivíduos com HFDM2, em ausência de desordens metabólicas concomitantes, não apresentam alteração da modulação autonômica cardíaca e de reatividade vascular. Em adendo, indivíduos com polimorfismo 894G>T, têm menor reatividade vascular após um sessão de exercício, denotando a presença de disfunção vascular. / Cardiovascular diseases are among the leading causes of mortality in many countries. The autonomic nervous system and the endothelial function are central mechanisms in the development and progression of cardiovascular diseases. The autonomic function and vascular reactivity may be altered in subjects with higher risk for cardiovascular disease, as subjects with family history of first-degree relatives of type 2 diabetes (FDRs), and subjects with the 894G>T polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase (eNOS). The aims of these three papers presented at this thesis were: paper I. To investigate the influence of FDR on cardiac autonomic modulation in the absence of concomitant metabolic disorders; paper II. To investigate the influence of FDR on vascular reactivity in the absence of concomitant metabolic disorders; paper III. To investigate the influence of the 894G>T polymorphism on the effect of a single bout of maximal dynamic exercise on vascular reactivity. Healthy subjects with and without FDRs were recruited for the paper I and II. The heart rate variability (HRV) was determined by spectral analysis of inter-beat intervals recorded during 10 min in the supine position (paper I) and vascular reactivity during the reactive hyperemia by venous occlusion plethysmography (paper II). For the paper III, healthy subjects with and without the 894G>T polymorphism of the eNOS were recruited. The protocol consisted of vascular reactivity assessment at baseline and during reactive hyperemia, which were performed pre, 10, 60 and 120 min after a maximal cardiopulmonary exercise test. The FDRs exhibited higher values for anthropometric and metabolic variables and lower values for HRV (paper I), and vascular reactivity (paper II) when compared to the control subjects (p<0.05). After matching the groups for variables, that are known to alter HRV and vascular reactivity, no significant difference was observed between groups in the paper I and II (p>0.05). Following single correlation analysis, only the variables with statistical significance were submitted to multiple regression analysis. This identified cholesterol (P=0.014) and triglycerides (P=0.014) as significant predictors of HRV (model r2=0.16; p<0.001), and insulin (P<0.05) and waist-to-hip ratio (P<0.05) as independent predictors (model r2=0.22; P=0.006). There were no differences between the subjects with and without the 894G>T polymorphism concerning anthropometric, metabolic, and hemodynamic characteristics, and blood flow measurements before maximal dynamic exercise (P>0.05), in the paper III. The polymorphic subjects presented lower vascular reactivity regardless of time (P=0.019 for group main effect), and post-hoc analysis revealed that polymorphic subjects had lower values only at the 120 min measurement (P=0.022) when compared with subjects without the polymorphism. These findings suggest that FDRs, in the absence of concomitant metabolic disorders, does not impair cardiac autonomic modulation and vascular reactivity. Furthermore, subjects with the 894G>T polymorphism had lower vascular reactivity after a single bout of exercise, denoting the presence of vascular dysfunction.