Introdução: O aumento da sobrevida dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) foi acompanhado por um aumento da frequência de comorbidades, tais como osteoporose e fraturas. Há descrições de associação de polimorfismos dos genes receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANK), seu ligante (RANKL) e da osteoprotegerina (OPG) com alterações de densidade e fragilidade óssea, entretanto, não há estudos que avaliam estes polimorfismos em pacientes com LES. Objetivos: Avaliar polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) dos genes RANKL, OPG e RANK em pacientes pré-menopausadas com LES e sua associação com densidade mineral óssea (DMO), fraturas vertebrais e concentrações séricas de sRANKL e OPG. Métodos: 211 mulheres com LES na pré-menopausa e 154 controles saudáveis foram avaliadas. Os seguintes SNPs foram avaliados por PCR em tempo real: RANKL [290 A > G (rs2277438)], OPG [1181 G > C (rs2073618), 245 T > G (rs3134069), 163 A>G (rs3102735)] e RANK [A > G (rs3018362)]. Concentrações séricas de OPG e sRANKL foram determinadas por ELISA, DMO e fraturas vertebrais por DXA (densitometria de dupla emissão com fonte de raios-X). Resultados: Pacientes e controles apresentaram frequência semelhante do alelo G do gene RANKL 290 A > G (41,2 vs. 40,3%, p=0,91), do alelo C do gene OPG 1181 G >C (62,6 vs. 61,0%, p=0,83), do alelo G da OPG 245 T>G (21,3 vs. 22,7%, p=0,80) do alelo G da OPG 163 A > G (96,2 vs. 87,0%, p=1,00) e do alelo G do RANK A > G (88,2 vs. 96,8%, p=0,75). Quando analisados os pacientes com LES, a frequência dos genótipos associados AG/GG do gene RANKL 290 A>G foi menos frequente em pacientes com fraturas vertebrais que em pacientes sem fraturas (28,1 vs. 46,9%, p=0,01). Com relação à densidade mineral óssea, a frequência dos genótipos associados TG/GG do polimorfismo 245 T > G da OPG foi maior em pacientes com baixa densidade mineral óssea do que em pacientes com densidade mineral óssea normal (31,4 vs. 18,1%, p=0,04). Não houve associação da DMO/fraturas com polimorfismos da OPG 1181 G > C, OPG 163 A > G e RANK A > G. Também não houve associação dos polimorfismos com as concentrações séricas de sRANKL e OPG. Conclusões: O presente trabalho demonstra pela primeira vez que variações genéticas no sistema OPG/RANKL podem desempenhar um papel importante na remodelação óssea e fratura em paciente pré-menopausadas com LES / Introduction: Survival rate improvement in systemic lupus erythematosus was accompanied by an increase in the incidence of long-term bone disorders such as osteoporosis, fractures and osteonecrosis. Polymorphisms of receptor activator of nuclear factor (NF)-kB ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) genes are known to influence bone mineral density and structure. However, there are no studies assessing these polymorphisms in SLE patients. Objective: To evaluate receptor activator of nuclear factor-kB (RANK) it ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) genes single nucleotide polymorphisms (SNP) in premenopausal SLE patients and their association with sRANKL and OPG serum levels, vertebral fractures and bone mineral density (BMD). Methods: 211 premenopausal SLE patients (ACR criteria) and 154 healthy controls were enrolled. SNPs of RANKL [290 A > G (rs2277438)], OPG [1181G > C (rs2073618), 245T>G (rs3134069), 163 A>G (rs3102735)] and RANK [A > G (rs3018362)] were obtained by real-time PCR. sRANKL/OPG serum levels were determined by ELISA. BMD and vertebral fractures were evaluated by dual energy X-ray absorptiometry. Results: SLE patients and controls had similar frequency of RANKL 290 G allele (41.2 vs. 40.3%, p=0.91), OPG 1181 C allele (62.6 vs. 61.0%, p=0.83), OPG 245 G allele (21.3 vs. 22.7%, p=0.80), OPG 163 G allele (96.2 vs. 87.0%, p=1.00) and RANK G allele (88.2 vs. 96.8%, p=0.75). Further analysis of SLE patients revealed that the frequency of RANKL 290 G allele was lower in patients with fractures than in patients without fractures (28.1 vs. 46.9%, p=0.01). In addition, the frequency of OPG 245 G allele was higher in patients with low BMD than in patients with normal BMD (31.4 vs. 18.1%, p=0.04). No association of OPG 1181 G > C, OPG 163 A > G and RANK A > G SNPs with BMD/fractures were found. Also, no association was observed between RANKL/OPG/RANK SNPs and sRANKL/OPG serum levels. Conclusions. Our study provides novel data demonstrating that RANKL/OPG genetic variations seem to play a role in bone remodeling and particularly in its main complication, fracture, in premenopausal patients with SLE

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:29:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao Dejan.pdf: 1549821 bytes, checksum: 1b164cc5ae65155bd615835e3ab66f19 (MD5) Previous issue date: 2009-09-17 / BACKGROUND: The Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease that affects mainly women, and studies have shown that the use of immunosuppressants (IS) during SLE treatment may affect ovarian function. OBJECTIVES: This study aimed at the determination of possible associations in various IS therapeutic schemes and disturb in the ovarian function, through evaluation of menstrual cycle disturb and detection of premature ovarian failure in women with SLE. METHODS: A cross sectional study was conducted in 87 women, aged less than 40 years old that use IS in therapeutic scheme, as follows: prednisone, azathioprine, cyclophosphamide or methrotrexate, either alone or in a combination regime. The ovarian dysfunction was evaluated by the occurrence of menstrual disturbances such as hypermenorrhea, polymenorrhea, menorrhagia, oligomenorrhea, hypomenorrhea and amenorrhea and those diagnosed with premature ovarian failure. RESULTS: The values obtained by the study are expressed in years, mean and standard deviation. The age of the patients varied from 14 to 38 years old, with a mean age of 28.01 ± 5.81 years. The patients reached menarche between 10 and 19 years of age, with a mean age of 13.12 ± 1.77 years. The SLE diagnosis was established when the patients had between 10 and 35 years of age, with a mean age of 21.40 ± 5.75 years. When treatment is considered, 63.2% of the patients were being treated with of prednisone at the time of the study. The mean estradiol dosages used by eumenorrheic patients, patients that presented menstrual disturbances or in women with amenorrhea, was of 90.90 ± 120.78; 91.90 ± 64.77 and 115.97 ± 63.60; respectively, and the mean FSH dosages used by these same groups of patients was of 25.73 ± 34.46; 39.44 ± 59.82 and 54.40 ± 56.07; respectively. Menstrual disturbances were observed in 37.9% of the women evaluated, 11.5% of them had amenorrhea and 5.75% presented premature ovarian failure. There were no significant associations between the alterations in the menstrual cycle of the patients and the use of various dosages of IS and different therapeutic schemes. DISCUSSION: The data revealed that menstrual disturbances and premature ovarian failure were found in a higher frequency that found in the general population by other studies. However, they were similar to those found in previous studies conducted in women with SLE under IS therapy. The corticoids were the most administered drug and were used for the longest period of time, when compared to the other IS. Interestingly, the patients that were in use of corticoids had the highest frequency of menstrual alterations, when compared to the other patients, finding that disagrees with most of the studies from the literature. Among the multiple effects of corticoids in the human organism, are the hypothalamic and pituitary retro inhibitions, which may interfere with the ovaries functions. When treatment with the other IS is considered, it became evident that the lowest frequency of menstrual disturbances occurred in those patients treated with cyclophosphamide. Cumulative dose, age and appropriate duration of treatment could explain this finding. The use of anti-malaria drugs in more than half of the patients could have influenced the results. Additionally, variables in the pharmacological effects of the various drugs, the progression of the disease and multiple drug use could also explain our findings. CONCLUSION: Our data analysis is not sufficient to disregard the possible of risk factors associated with the development of ovarian dysfunction in the SLE women treated with immunossuppressants, when compared with the general population. In our understanding, treatment for SLE should be reevaluated, and future studies with focus on the understanding of the relationships between the SLE and ovarian function in the affected women, as well as on novel mechanisms that will contribute to preserve the ovarian function in these patients are of great importance. / INTRODUÇÃO: O lupus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune que incide mais em mulheres, sendo que a doença e seu tratamento podem afetar a função ovariana. OBJETIVO: O estudo pretendeu buscar associação entre o tratamento com imunossupressores (IS) em pacientes com LES e alterações da função ovariana, medidas por meio das alterações no ciclo menstrual e da detecção de falência ovariana prematura (FOP). MÉTODOS: Corte transversal, incluindo 87 mulheres, com idades inferiores a 40 anos, submetidas ao tratamento com imunossupressores: prednisona, azatioprina, ciclofosfamida, ou metotrexato, em formulação única ou em associação. A disfunção ovariana foi determinada pela presença de alterações menstruais do tipo hipermenorréia, polimenorréia, menorragia, oligomenorréia, hipomenorréia, amenorréia e a falência ovariana prematura. RESULTADOS: Os valores são expressos em anos, média e desvio padrão. A idade das pacientes variou de 14 e 38 anos com a média de 28,01 ± 5,81 anos. As pacientes tiveram menarca registrada entre 10 e 19 anos, com média de idade 13,12 ± 1,77 anos, o diagnóstico de LES estabelecido entre 10 e 35, e a média de idade de 21,40 ± 5,75 anos. Quanto aos medicamentos, 63,2% dessas mulheres usavam a prednisona no momento do estudo. A dosagem de estradiol em pacientes eumenorreicas, com alterações menstruais e amenorreicas foi em média 90,90 ± 120,78; 91,90 ± 64,77 e 115,97 ± 63,60, respectivamente. A dosagem de FSH foi em média 25,73 ± 34,46; 39,44 ± 59,82 e 54,40 ± 56,07, respectivamente. As alterações menstruais foram observadas em 37,9% das mulheres examinadas, 11,5% tiveram amenorréia e 5,75% apresentaram falência ovariana prematura. As alterações do ciclo menstrual não tiveram associação significativa com o uso das diferentes formulações de imunossupressores. DISCUSSÃO: Alterações menstruais e falência ovariana prematura foram encontradas em frequência superior à população geral, mas semelhante a outras pesquisas com lúpicas usando imunossupressores. Os corticóides foram os medicamentos mais usados em número de pacientes e de tempo de uso, sendo que as que utilizaram esse imunossupressor apresentaram mais alterações menstruais, o que o diferencia da maioria das publicações. Pode-se aventar que além das múltiplas ações dos corticóides, destaca-se a retroinibição hipotalâmica e hipofisária com implicações para a função ovariana. Em relação aos outros IS ficou evidente a pouca frequência de alterações com a ciclofosfamida. Dose cumulativa, idade e tempo de uso adequado podem explicar esta verificação. O uso de antimaláricos em mais da metade das pacientes também pode ter influído nos resultados. Também variáveis de efeitos farmacológicos, evolução da doença e múltiplas drogas podem explicar diferentes resultados em relação a outras pesquisas. CONCLUSÃO: Os dados analisados não são suficientes para desconsiderarmos os fatores de risco associado com o desenvolvimento de alterações ovarianas em mulheres com lupus tratadas com IS quando comparadas com a população geral. É pertinente as pesquisas que orientem os processos terapêuticos ou a compreensão das relações entre o lupus eritematoso sistêmico e a função ovariana das mulheres afetadas com essa doença. Justifica-se, também, a busca de mecanismos que preservem a função ovariana.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-12-06T14:11:10Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Ana Carolina Naves de Castro Rocha - 2017.pdf: 1758790 bytes, checksum: 97bce7148c03e60203e44acbb4531226 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-12-06T14:11:41Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Ana Carolina Naves de Castro Rocha - 2017.pdf: 1758790 bytes, checksum: 97bce7148c03e60203e44acbb4531226 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-06T14:11:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Ana Carolina Naves de Castro Rocha - 2017.pdf: 1758790 bytes, checksum: 97bce7148c03e60203e44acbb4531226 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2017-08-17 / Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune, systemic, chronic inflammatory disease. The ACR (American College of Rheumatology) considers 4 skin findings as attributes for classifying SLE, while the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) has added new cutaneous lesions as classification criteria. The purpose of the present study is to quantify cutaneous lesions in SLE and associate them with other disease elements (demographics, ANA antibodies, extracutaneous lesions and disease activity) in patients treated at a renowned reference hospital in Brazil’s center-west region. Methods: Patients diagnosed with SLE in the HC/FMUFG unit were selected, and 97 of them were enrolled. A clinical consultation, along with medical records, provided collected data. SLEDAI score was used for measuring disease activity. The skin findings were categorized in groups according to the SLICC´s critera. Association and descriptive analysis of the qualitative variables were used, using absolute (n) and relative (%) frequencies. Results: Subjects were 86 females and 11 males of mixed ethnicities. Among LE specific lesions, malar rash was predominant, accounting for 33 patients (32.98%). Photosensitivity was found in 30.92% of patients, equivalent of Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus (SCLE), discoid lesions in 9.27%, whilst lupus panniculitis comprised 3.9%. Hypertrophic and chilblain lupus represented both 2.06%. We found 72.16% patients with active disease and 81.4% with positive ANA. Conclusions: At least one skin lesion was present in 60,8% of the patients. In this Brazilian population, malar rash remains the main presentation of skin lesions in SLE, followed by SCLE and photosensitivity. We found no important association among skin lesions and SLEDAI score, ethnicity, age or gender. ANA antibodies was associated with alopecia (both cicatricial and non-cicatricial). Further studies are necessary in order to establish precise disease activity correlation and guided prognosis through skin findings. A deeper understanding of cutaneous lesions in SLE may provide a better disease management. / O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica, autoimune. Cerca de 80% dos pacientes apresentam lesão cutânea. O American College of Rheumatology (ACR) atribui às lesões cutâneas quatro de seus 11 critérios de classificação, enquanto o Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) inclui mais lesões cutâneas em sua classificação. A proposta do presente estudo é descrever e quantificar as lesões cutâneas no LES e associá-las a fatores demográficos e clínico-sorológicos, como: Fator Antinuclear (FAN), atividade da doença (segundo o SLEDAI), manifestações extra-cutâneas. Metodologia: 97 pacientes acima de 18 anos, diagnosticados com LES, fizeram parte deste estudo. Dados foram obtidos da consulta, juntamente com prontuários. As lesões descritas foram agrupadas conforme os critérios SLICC, para as associações. Uma análise descritiva e associações das variáveis foi utilizada, a partir de frequências absoluta (n) e relativa (%). Resultados: Foram analisados 86 indivíduos do gênero feminino, e 11 do masculino, de diferentes etnias. O eritema malar foi a lesão predominante (32,98%). A fotossensibilidade foi encontrada em 30,92%, assim como o Lúpus Eritematoso Cutâneo Subagudo (LECS), e o lúpus discoide em 9,27%. A paniculite ocorreu em 3,9% dos casos. O lúpus hipertrófico e o lúpus pérnio ocorreram em 2,06% dos pacientes. Houve 72,16% de pacientes com doença ativa e 81,4% com FAN positivo. Não foram encontradas associações entre as lesões cutâneas e fatores demográficos, tampouco com atividade da doença ou manifestações clínicas principais. Conclusão: Dentre os pacientes estudados, 60,8% apresentavam ao menos uma lesão cutânea. Apenas a alopecia (todos os tipos) se associou ao gênero feminino. Não houve relevância nas comparações com nenhum outro dado demográfico. Não houve associação da presença do FAN com as lesões cutâneas. Não houve relevância na comparação de lesões cutâneas com outras manifestações, inclusive atividade da doença. São necessários novos estudos para se estabelecer relações entre as lesões cutâneas, atividade da doença, e previsão prognóstica. A compreensão das lesões cutâneas no LES pode trazer luz para uma melhor conduta terapêutica na doenç

O anticorpo anti-proteína P ribossomal é um dos marcadores sorológicos do lúpus eritematoso sistêmico, previamente associado a glomerulonefrite lúpica classe V (ISN-RPS). Neste trabalho foi avaliado o prognóstico renal em pacientes que possuem positividade para este anticorpo. Sessenta pacientes foram avaliados para parâmetros de sobrevida renal. Onze pacientes (18%) apresentaram positividade sorológica exclusiva para anticorpo anti-P ribossomal e vinte e oito pacientes (47%) para anti-dsDNA. Ao final do período de seguimento, foi observado que os pacientes anti-P positivos apresentaram uma maior sobrevida renal (11,0 ± 4,5 vs. 9,2 ± 4,5 anos, p=0,03) quando comparados aqueles anti-P negativos, assim como menor frequência de necessidade de terapia substitutiva renal (0 vs. 35% p = 0,025). Pacientes anti-P positivos apresentaram também maior frequência de classe V (91% vs. 31%, p < 0.001) e menor incidência de alterações proliferativas (45% vs. 82%, p = 0,021) na avaliação da biópsia renal quando comparados aos pacientes sem a positividade para este anticorpo. Os dados reforçam a hipótese de que o anticorpo anti-P é um marcador útil de um melhor prognóstico renal em pacientes portadores de lúpus eritematoso sistêmico / Antibodies to ribossomal P proteins are one of the serologic markers of systemic lupus erythematosus, previously described as associated to class V lupus glomerulonephritis (ISN-RPS). Our study assessed renal prognosis in patients with anti-P antibodies. Sixty consecutive SLE patients with biopsyproven nephritis (2004 ISN/RPS) were evaluated for renal survival parameters. Eleven patients (18%) had exclusive anti-P positivity and 28 (47%) patients anti-dsDNA. The post-biopsy follow-up analysis demonstrated that anti-P positive patients disclosed better renal survival (11.0 ± 4.5 vs. 9.2 ± 4.5 years, p = 0.03) as well as lower frequency of patients requiring dialysis (0 vs. 35% p = 0.025). The frequency of class V nephritis was higher in anti-P positive patients (91% vs. 31%, p < 0.001) and the occurrence of proliferative lesions at biopsy was lower in these patients (45% vs. 82%, p=0.021). Our data supports the notion that anti-P antibody is a valuable marker to predict a better long-term renal outcome in lupus patients

INTRODUÇÃO: A nefrite lúpica é uma complicação frequente e de alta morbimortalidade do lúpus eritematoso sistêmico (LES). A evolução para insuficiência renal crônica terminal varia entre 8 e 15% dos casos, após um período de 5 anos. A fase inicial da nefrite se deve a uma atividade imunológica exacerbada que leva a sequelas renais, como a fibrose intersticial, sinéquias glomerulares, e glomeruloesclerose. Uma vez instalada, vários fatores aceleram a velocidade de progressão da insuficiência renal, como a presença de proteinúria residual, hipertensão arterial sistêmica e a etnia do paciente. Estudos recentes mostraram que a presença de polimorfismos do MYH9 são altamente prevalentes em pacientes com GESF (glomeruloesclerose focal e segmentar), nefropatia do HIV e em pacientes com doença renal crônica não diabética. Os polimorfismos do MYH9 mais relacionados com essas doenças são os do haplótipo E1, causados pelos polimorfismos rs4821480, rs2032487, rs4821481 e rs3752462, presentes principalmente na população negra e de hispano-americanos. No Brasil não há estudos sobre a prevalência desse gene. MÉTODOS: Nosso estudo analisou retrospectivamente 196 pacientes com nefrite lúpica, acompanhadas no ambulatório de glomerulopatias do Hospital das Clínicas da USP. Foram recuperados os dados clínicos e laboratoriais dos pacientes de janeiro de 1999 a dezembro de 2010. Foi feita análise dos polimorfismos do haplótipo E1 do gene do MYH9 (rs4821480, rs2032487, rs4821481 e rs3752462) e correlacionados com suas características clínicas e laboratoriais, apresentando como desfecho a duplicação da creatinina ou a evolução para doença renal crônica terminal. RESULTADOS: O tempo de seguimento médio dos pacientes foi de 6,1 anos, com a creatinina inicial média de 1,6 g/dL e proteinúria média de 3,9 g/dia. Dezenove pacientes não recuperaram função renal, mantendo-se em diálise. Dos 177 pacientes restantes 43 (24%) apresentaram o desfecho de duplicação (DC) da creatinina, ou necessidade de diálise (DRCT). Pacientes progressores eram tinham maior SLEDAI renal (10 vs 8,9 p=0,04), maior índice de cronicidade renal à biópsia (5 vs 2, p<0,001) e maior frequência de reativações da doença renal (flare renal) (82,9% x 53,8%, p=0,002), assim menores índices de remissão completa ou parcial (p<0,0001). Os 4 polimorfismos se segregam em conjunto, ou seja, como um haplótipo, pelo modelo de Hardy-Weinberg. Analisando separadamente cada polimorfismo, apenas o rs3752462, apresenta associação com o desfecho DC/DRCT, na análise por genótipo (CC/CT/TT, p=0,03) e quando feita análise TT/CT vs CC (p=0,02). Não houve relação dos polimorfismos com a etnia negra ou parda. Pacientes com haplótipo E1 eram progressores em 28% dos casos, conferindo um OR de 1,79 (IC 1,02 a 3,0) de DC/DRC. DISCUSSÃO: A presença do haplótipo E1 têm alta prevalência em pacientes portadores de nefrite lúpica no Brasil, sendo fator de risco para progressão da doença renal crônica / BACKGROUND: Lupus nephritis (LN) is a frequent complication with high morbidity and mortality of systemic lupus erythematosus (SLE). Chronic renal failure is observed in 8 to 15% of the patients after 5 years of follow up. LN is an inflammatory disease after a systemic autoimmune activation. Once inflammation is shutdown several renal and nonrenal factors, such as residual proteinuria, hypertension and ethnicity of the patient, may emerge and impose to the kidney a chronic phenotype (interstitial fibrosis, glomerular adhesions and glomerulosclerosis. Recently E1 haplotype (rs4821480, rs2032487, rs4821481 and rs3752462 polymorphisms) of the MYH9 gene was associated to progressive kidney diseases in patients with FSGS (focal segmental glomerulosclerosis), HIV nephropathy and non-diabetic chronic kidney disease, in african american and spanic american patients. In Brazil there is no data on this subject. METHODS: Retrospective analysis of 196 patients with LN followed in our outpatient glomerular disease ward were enrolled glomerulopathies. Patients clinical data from January 1999 to December 2010 were retrieved and MYH9 rs4821480, rs2032487, rs4821481 and rs3752462 polymorphisms were genotyped. Outcome was defined as doubling of serum creatinine, or end stage renal disease (ESRD). RESULTS: The mean follow-up of patients was 6.1 years, with an initial mean creatinine of 1.6 g/dL and mean proteinuria 3.9 g/day. On enrollment nineteen patients were on dialysis and did not recover renal function, they were withdraw from analyses of progressive kidney disease. On follow up, from 177 remaining patients, 43 (24%) showed the composite outcome: dialysis, or doubling creatinine. Progressors had higher renal SLEDAI (10 vs 8.9, p = 0.04), higher chronicity index at biopsy (5 vs 2, p <0.001) and more frequently renal flares (82, 9% vs. 53.8%, p=0.002), as well as lower rates of complete or partial remission (p <0.0001). The four polymorphisms segregate as a haplotype, according the Hardy-Weinberg model. Analysing each polymorphism, only TT/CT genotype from rs3752462 polymorphism was associated with the outcome of DC/ESRD (p = 0.02). E1 haplotype were associated with progression with an OR of 1.79 (CI 1.02 to 3.0). DISCUSSION: The presence of the E1 haplotype is associated with worse prognosis of chronic renal failure in lupus nephritis patients

Lúpus eritematoso sistêmico juvenil é uma doença inflamatória autoimune multifatorial com elevação de citocinas inflamatórias e com gravidade variável. Estudos observaram associação entre exposição a poluição do ar e aumento do número de internações hospitalares devido à exacerbação das doenças reumáticas pediátricas e aumento no risco de crianças portadoras de lúpus eritematoso sistêmico juvenil apresentarem atividade de doença moderada /grave após exposição a material particulado e dióxido de nitrogênio. Exposição à poluição do ar pode acarretar agravo agudo em doenças reumatológicas pediátricas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico juvenil. Objetivos: Avaliar o efeito da exposição real a poluentes atmosféricos sobre biomarcadores inflamatórios em condensado do ar exalado e sobre a fração de monóxido de nitrogênio em ar exalado em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil. Avaliar ainda, a correlação entre os biomarcadores inflamatórios no ar exalado e atividade da doença. Métodos: Estudo longitudinal de painel de medidas repetidas realizado em 108 visitas consecutivas de pacientes com diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico juvenil sem doenças respiratórias. Por 4 semanas consecutivas, medidas diárias individuais de dióxido de nitrogênio, material particulado fino, temperatura ambiental e humidade relativa do ar foram obtidos. Este ciclo foi repetido a cada 2,5 meses ao longo de um ano, além disso, citocinas do condensado do ar exalado (interleucinas 6, 8, 17 e fator de necrose tumoral-alfa), fração exalada de monóxido de nitrogênio e parâmetros de atividade de doença foram coletados semanalmente. Modelos específicos de equação estimada generalizada foram usadas para avaliar o impacto destes poluentes no risco de Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 >= 8, citocinas no condensado do ar exalado e fração exalada de monóxido de nitrogênio, considerando o efeito fixo para medidas repetidas. Os modelos foram ajustados para provas de fase aguda, índice de massa corpórea, infecções, medicações e variáveis meteorológicas. Resultados: Efeito positivo nas medidas de desfechos foi observado para um aumento do intervalo interquartil do material particulado fino (18.12 ?g/m3). Um aumento do intervalo interquartil na média móvel de 7 dias no material particulado fino (lag0 to lag6) foi associado a um aumento de 0.1pg/ml (95%IC:0.01;0.19) e 0.9pg/ml (95%IC:0.05;0,12) nos níveis de interleucina 17 e fator de necrose tumoral-? do condensado do ar exalado, respectivamente. Também foi observado um aumento no risco de Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 >= 8 de 1.47(95%CI:1.10;1.84) associado ao aumento da média móvel de material particulado fino. Em adição, um efeito a curto prazo na fração exalada de monóxido de nitrogênio foi evidenciado, medida móvel de 3 dias do material particulado fino foi associada com um aumento de 0.75ppb (95%IC:0.38;1.29) na fração exalada de monóxido de nitrogênio. Conclusão: Exposição a partículas finas inaláveis pode aumentar a inflamação das vias aéreas e posterior inflamação sistêmica nos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil / Systemic lupus erythematosus is an inflammatory multisystem, autoimmune disease with elevated inflammatory interleukins levels. Exposure to air pollution may trigger pulmonary inflammation/systemic inflammation. Objective: The objective of this study was to investigate the association between daily individual exposure to air pollutants and airway inflammation and disease activity in childhood-onset systemic lupus erythematosus patients. A longitudinal panel study was carried out in 108 consecutive appointments with childhood-onset systemic lupus erythematosus patients without respiratory diseases. Methods: Over four consecutive weeks, daily individual measures of nitrogen dioxide, fine particulate matter, ambient temperature, and humidity were obtained. This cycle was repeated every 2.5 months along 1 year, and cytokines of exhaled breath condensate (interleukins 6, 8, 17 and tumoral necrose factor-alpha), fractional exhaled nitrogen monoxide, and disease activity parameters were collected weekly. Specific generalized estimation equation models were used to assess the impact of these pollutants on the risk of Systemic Lupus Erythematous Disease Activity Index 2000 >= 8, exhaled breath condensate cytokines, and fractional exhaled nitrogen monoxide, considering the fixed effects for repetitive measurements. The models were adjusted for inflammatory indicators, body mass index, infections, medication, and weather variables. Results: An interquartile range increase in fine particulate matter 4-day moving average (18.12ug/m3) was associated with an increase of 0.05 pg/ml (95% CI 0.01; 0.09, p = 0.03) and 0.04 pg/ml (95% CI 0.02; 0.06, p = 0.01) in interleukin 17 and tumoral necrosis factor-alpha exhaled breath condensate levels, respectively. Additionally, a short-term effect on fractional exhaled nitrogen monoxide was observed: the fine particulate matter 3-day moving average was associated with a 0.75 ppb increase (95% CI 0.38; 1.29, p = 0.03) in fractional exhaled nitrogen monoxide. Also, an increase of 1.47 (95% CI 1.10; 1.84) in the risk of Systemic Lupus Erythematous Disease Activity Index 2000 >= 8 was associated with fine particulate matter 7-day moving average. Conclusion: Exposure to inhalable fine particles increases airway inflammation/pulmonary and then systemic inflammation in childhood-onset systemic lupus erythematosus patients

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-05-27T22:32:29Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EstudoPrevalenciaInfeccao.pdf: 1035046 bytes, checksum: 565117122e0e731447e41bb8f6da4b2f (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-06-03T12:53:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EstudoPrevalenciaInfeccao.pdf: 1035046 bytes, checksum: 565117122e0e731447e41bb8f6da4b2f (MD5) / Made available in DSpace on 2013-06-03T12:53:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EstudoPrevalenciaInfeccao.pdf: 1035046 bytes, checksum: 565117122e0e731447e41bb8f6da4b2f (MD5) Previous issue date: 2012 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Introdução: O câncer de colo uterino representa o terceiro câncer mais comum no mundo e o Papiloma Vírus Humano (HPV) está diretamente implicado, porém doenças auto-imunes, como o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), podem comportar-se como fator facilitador para esta infecção e o desenvolvimento do câncer. Objetivo: Analisar a prevalência da infecção pelo HPV e fatores de risco associados em pacientes lúpicas atendidas em um centro de referência em Belém-Pará. Método: Estudadas 70 mulheres lúpicas que realizaram exame Preventivo do Câncer de Colo Uterino (PCCU) e foram divididas em dois grupos, mulheres infectadas pelo HPV (n= 16) e não infectadas pelo vírus (n= 54). A detecção e subtipagem viral foram realizadas por Reação em Cadeia de Polimerase (PCR). Aplicados os testes do Qui-quadrado, binominal, Fisher e t de Studentcomnível alfa = 0,05 para rejeição da hipótese nula. Resultados: A prevalência encontrada do HPV nessas pacientes foi de 22,8% e a faixa etária entre 18 a 25 anos foi relacionada com o aumento do risco para infecção pelo HPV (p < 0,001*). Alterações no PCCU e sintomas músculo-esqueléticos obtiveram, também, significância estatística para o aumento desse risco (p = 0,0360*, p = 0,0463* respectivamente). O uso de imunossupressores, não teve associação com a infecção pelo vírus. Os subtipos mais prevalentes nessa população foram o HPV tipo 58 (37,5%) e o 31 (31,3%). Duas pacientes apresentaram infecção múltipla. Conclusão: Nas pacientes lúpicas estudadas o fator idade foi implicado em um maior risco de infecção, a maioria dessas pacientes apresentava de 1 a 5 anos de diagnóstico e todas as pacientes com HPV positivo apresentavam alterações no exame do PCCU. / Introduction: Worldwide, cervical cancer is the third most common type of cancer. Almost all cervical cancers are caused by HPV (human papilloma virus), however, autoimmunediseases, such as Systemic Lupus Erythematosus (SLE) are also linked toan increased risk of cervical cancer. Objective: To analyzethe prevalence of HPV infection and associated risk factors in SLE patients,who are treated at referred care center in Belém-Pará. Methods: In this study, was investigated 70 women who has lupus and underwent cervical cancer screeningusing the Pap smear. The patients were divided into two groups of patients: women infected with HPV (n = 16) and not infected (n = 54). The detection and subtyping was performedby polymerase chain reaction (PCR). It was applied the Chi-square, binomial test, Fisher test and tstudent test with level alpha = 0.05 for rejecting the null hypothesis. This procedure was performed by using BioEstat software version 5.3. Results: The prevalenceof HPV in these patients was 22.8% with significant statistical results noted in women at the ages between 18-25 (p-value <0.001). Changes in the Pap smear and musculoskeletal symptoms at the time of collection, had also significant statistical results (p-value = 0.0360*, p-value = 0.0463 * respectively).Regarding the use of immunosuppressive drugs, the results were not associated with the virus infection. The most prevalent subtypes were HPV type 58 (37.5%) and HPV type 31(31.3%), and two patients manifested an infection of more than one genotype. Conclusion: InSLE patients studied the age factor has been implicated in an increased risk of infection, most of these patients had1-5years ofdiagnosis andallpatients with HPVpositive had abnormalities on examination of the PCCU.

Lúpus eritematoso sistêmico juvenil é uma doença inflamatória autoimune multifatorial com elevação de citocinas inflamatórias e com gravidade variável. Estudos observaram associação entre exposição a poluição do ar e aumento do número de internações hospitalares devido à exacerbação das doenças reumáticas pediátricas e aumento no risco de crianças portadoras de lúpus eritematoso sistêmico juvenil apresentarem atividade de doença moderada /grave após exposição a material particulado e dióxido de nitrogênio. Exposição à poluição do ar pode acarretar agravo agudo em doenças reumatológicas pediátricas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico juvenil. Objetivos: Avaliar o efeito da exposição real a poluentes atmosféricos sobre biomarcadores inflamatórios em condensado do ar exalado e sobre a fração de monóxido de nitrogênio em ar exalado em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil. Avaliar ainda, a correlação entre os biomarcadores inflamatórios no ar exalado e atividade da doença. Métodos: Estudo longitudinal de painel de medidas repetidas realizado em 108 visitas consecutivas de pacientes com diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico juvenil sem doenças respiratórias. Por 4 semanas consecutivas, medidas diárias individuais de dióxido de nitrogênio, material particulado fino, temperatura ambiental e humidade relativa do ar foram obtidos. Este ciclo foi repetido a cada 2,5 meses ao longo de um ano, além disso, citocinas do condensado do ar exalado (interleucinas 6, 8, 17 e fator de necrose tumoral-alfa), fração exalada de monóxido de nitrogênio e parâmetros de atividade de doença foram coletados semanalmente. Modelos específicos de equação estimada generalizada foram usadas para avaliar o impacto destes poluentes no risco de Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 >= 8, citocinas no condensado do ar exalado e fração exalada de monóxido de nitrogênio, considerando o efeito fixo para medidas repetidas. Os modelos foram ajustados para provas de fase aguda, índice de massa corpórea, infecções, medicações e variáveis meteorológicas. Resultados: Efeito positivo nas medidas de desfechos foi observado para um aumento do intervalo interquartil do material particulado fino (18.12 ?g/m3). Um aumento do intervalo interquartil na média móvel de 7 dias no material particulado fino (lag0 to lag6) foi associado a um aumento de 0.1pg/ml (95%IC:0.01;0.19) e 0.9pg/ml (95%IC:0.05;0,12) nos níveis de interleucina 17 e fator de necrose tumoral-? do condensado do ar exalado, respectivamente. Também foi observado um aumento no risco de Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 >= 8 de 1.47(95%CI:1.10;1.84) associado ao aumento da média móvel de material particulado fino. Em adição, um efeito a curto prazo na fração exalada de monóxido de nitrogênio foi evidenciado, medida móvel de 3 dias do material particulado fino foi associada com um aumento de 0.75ppb (95%IC:0.38;1.29) na fração exalada de monóxido de nitrogênio. Conclusão: Exposição a partículas finas inaláveis pode aumentar a inflamação das vias aéreas e posterior inflamação sistêmica nos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil / Systemic lupus erythematosus is an inflammatory multisystem, autoimmune disease with elevated inflammatory interleukins levels. Exposure to air pollution may trigger pulmonary inflammation/systemic inflammation. Objective: The objective of this study was to investigate the association between daily individual exposure to air pollutants and airway inflammation and disease activity in childhood-onset systemic lupus erythematosus patients. A longitudinal panel study was carried out in 108 consecutive appointments with childhood-onset systemic lupus erythematosus patients without respiratory diseases. Methods: Over four consecutive weeks, daily individual measures of nitrogen dioxide, fine particulate matter, ambient temperature, and humidity were obtained. This cycle was repeated every 2.5 months along 1 year, and cytokines of exhaled breath condensate (interleukins 6, 8, 17 and tumoral necrose factor-alpha), fractional exhaled nitrogen monoxide, and disease activity parameters were collected weekly. Specific generalized estimation equation models were used to assess the impact of these pollutants on the risk of Systemic Lupus Erythematous Disease Activity Index 2000 >= 8, exhaled breath condensate cytokines, and fractional exhaled nitrogen monoxide, considering the fixed effects for repetitive measurements. The models were adjusted for inflammatory indicators, body mass index, infections, medication, and weather variables. Results: An interquartile range increase in fine particulate matter 4-day moving average (18.12ug/m3) was associated with an increase of 0.05 pg/ml (95% CI 0.01; 0.09, p = 0.03) and 0.04 pg/ml (95% CI 0.02; 0.06, p = 0.01) in interleukin 17 and tumoral necrosis factor-alpha exhaled breath condensate levels, respectively. Additionally, a short-term effect on fractional exhaled nitrogen monoxide was observed: the fine particulate matter 3-day moving average was associated with a 0.75 ppb increase (95% CI 0.38; 1.29, p = 0.03) in fractional exhaled nitrogen monoxide. Also, an increase of 1.47 (95% CI 1.10; 1.84) in the risk of Systemic Lupus Erythematous Disease Activity Index 2000 >= 8 was associated with fine particulate matter 7-day moving average. Conclusion: Exposure to inhalable fine particles increases airway inflammation/pulmonary and then systemic inflammation in childhood-onset systemic lupus erythematosus patients

Para verificar a expressão das proteínas Fas e Bcl-2 em linfócitos e suas correlações com a atividade da doença foram avaliados 38 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico de início na infância e 25 controles sem doença autoimune. Observou-se que as porcentagens de linfócitos T CD3+ e CD8+ e linfócitos B que expressavam a proteína Fas e a intensidade média de fluorescência da proteína Bcl-2 nos linfócitos T CD3+, CD4+ e CD8+ dos pacientes com lúpus foram significativamente maiores quando comparadas aos controles. Os pacientes com doença ativa apresentavam porcentagens de linfócitos B que expressavam a proteína Fas significativamente maiores que os pacientes com doença inativa e os controles e houve correlação direta entre estas porcentagens e o SLEDAI (p=0.02, r=0.38) / In order to verify the expression of Fas and Bcl-2 proteins on lymphocytes and their relationship with disease activity 38 patients with juvenile-onset systemic lupus erythematosus and 25 healthy controls were studied. The measurements showed that percentages of lymphocytes T CD3+ and CD8+ and B lymphocytes positively stained for Fas antigen and mean fluorescence intensity of Bcl-2 on CD3+, CD4+ and CD8+ T cells from lupus patients were significantly increased compared to healthy controls. Lupus patients with active disease presented percentages of lymphocytes B positive for Fas antigen significantly higher compared to patients with inactive disease and healthy controls and there was a statistically significant direct correlation between these percentages and SLEDAI score (p=0.02, r=0.38).

Para verificar a expressão das proteínas Fas e Bcl-2 em linfócitos e suas correlações com a atividade da doença foram avaliados 38 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico de início na infância e 25 controles sem doença autoimune. Observou-se que as porcentagens de linfócitos T CD3+ e CD8+ e linfócitos B que expressavam a proteína Fas e a intensidade média de fluorescência da proteína Bcl-2 nos linfócitos T CD3+, CD4+ e CD8+ dos pacientes com lúpus foram significativamente maiores quando comparadas aos controles. Os pacientes com doença ativa apresentavam porcentagens de linfócitos B que expressavam a proteína Fas significativamente maiores que os pacientes com doença inativa e os controles e houve correlação direta entre estas porcentagens e o SLEDAI (p=0.02, r=0.38) / In order to verify the expression of Fas and Bcl-2 proteins on lymphocytes and their relationship with disease activity 38 patients with juvenile-onset systemic lupus erythematosus and 25 healthy controls were studied. The measurements showed that percentages of lymphocytes T CD3+ and CD8+ and B lymphocytes positively stained for Fas antigen and mean fluorescence intensity of Bcl-2 on CD3+, CD4+ and CD8+ T cells from lupus patients were significantly increased compared to healthy controls. Lupus patients with active disease presented percentages of lymphocytes B positive for Fas antigen significantly higher compared to patients with inactive disease and healthy controls and there was a statistically significant direct correlation between these percentages and SLEDAI score (p=0.02, r=0.38).