Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l’élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l’apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l’Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l’étude de l’interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l’effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l’ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n’avaient pas fait l’objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l’efficacité, la toxicité et l’adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d’induction avec taxanes sont présentés dans cette thèse. / Head and neck cancers represent the fifth cause of death from cancer in France. They are often diagnosed at an advanced stage. The poor prognosis of these diseases has led to the introduction of intensified treatments. Numerous randomized trials have evaluated the benefits of the addition of chemotherapy to locoregional treatment and of the modification of radiotherapy fractionation. The results of these trials have been synthesized in two individual patient data meta-analyses coordinated by the Meta-Analysis Unit of Gustave Roussy Cancer Center. However these meta-analyses bring up clinical and methodological questions, some of which are dealt with in this thesis. First we have studied by different means the interaction between patient level covariate, tumor site and treatment effect. We have also adapted the methodology of network meta-analyses to survival data to perform a global analysis of the entire meta-analysis database, and to rank treatments according to their efficacy, including some treatments that had not been directly compared. Some of these results were eventually confirmed by subsequently published randomized trials. We have reviewed the advantages and limits of network meta-analysis. We have also launched the update of all these meta-analyses in order to produce results consistent with actual clinical practice, update patient follow-up, and collect additional data regarding treatment efficacy, toxicity and compliance. The final results of the taxane induction meta-analysis are presented in this manuscript.

La méta-analyse (MA) en réseau, en généralisant la MA conventionnelle, permet d'évaluer toutes les comparaisons deux à deux possibles entre interventions. Les biais de publication ont reçu peu d’attention dans ce contexte. Nous avons évalué l’impact des biais de publication en utilisant un réseau de 74 essais randomisés évaluant 12 antidépresseurs contre placebo enregistrés à la FDA et un réseau de 51 essais parmi les 74 dont les résultats étaient publiés. Nous avons montré comment les biais de publication biaisaient les quantités d'effet estimées et le classement des traitements. L'effet du biais de publication peut différer entre MA en réseau et MA conventionnelle en ce que les biais affectant un traitement peuvent affecter le classement de tous les traitements. Nous avons ensuite généralisé un test de détection des biais à la MA en réseau. Il est basé sur la comparaison entre les nombres attendu et observé d’essais avec résultats statistiquement significatifs sur l’ensemble du réseau. Nous avons montré par des études de simulation que le test proposé avait une puissance correcte après ajustement sur l’erreur de type I, excepté lorsque la variance inter-essais était élevée. Par ailleurs, le test indiquait un signal significatif de biais sur le réseau d’essais d’antidépresseurs publiés. Enfin, nous avons introduit deux modèles d’analyse de sensibilité des résultats d'une MA en réseau aux biais de publication: un modèle de méta-régression qui relie la quantité d’effet estimée à son erreur standard, et un modèle de sélection dans lequel on estime la propension d’un essai à être publié puis l’on redresse le poids des essais en fonction de cette propension. Nous les avons appliqués aux réseaux d’essais d’antidépresseurs. Ce test et ces modèles d'ajustement tirent leur force de tous les essais du réseau, sous l’hypothèse qu'un biais moyen commun opère sur toutes les branches du réseau. / Network meta-analysis (NMA), a generalization of conventional MA, allows for assessing all possible pairwise comparisons between multiple treatments. Reporting bias, a major threat to the validity of MA, has received little attention in the context of NMA. We assessed the impact of reporting bias empirically using data from 74 FDA-registered placebo-controlled trials of 12 antidepressants and their 51 matching publications. We showed how reporting bias biased NMA-based estimates of treatments efficacy and modified ranking. The effect of reporting bias in NMAs may differ from that in classical meta-analyses in that reporting bias affecting only one drug may affect the ranking of all drugs. Then, we extended a test to detect reporting bias in network of trials. It compares the number of expected trials with statistically significant results to the observed number of trials with significant p-values across the network. We showed through simulation studies that the test was fairly powerful after adjustment for size, except when between-trial variance was substantial. Besides, it showed evidence of bias in the network of published antidepressant trials. Finally, we introduced two methods of sensitivity analysis for reporting bias in NMA: a meta-regression model that allows the effect size to depend on its standard error and a selection model that estimates the propensity of trial results being published and in which trials with lower propensity are weighted up in the NMA model. We illustrated their use on the antidepressant datasets. The proposed test and adjustment models borrow strength from all trials across the network, under the assumption that conventional MAs in the network share a common mean bias mechanism.

Ce travail porte sur l'étude des comportements en flexion à court et long termes des poutres hybrides collées constituées d'un profilé pultrudé GFRP et d'une dalle en béton, assemblés par un joint de colle époxy. L'utilisation du collage dans des structures réelles se heurte encore à la réticence des concepteurs en raison du manque de garanties sur la durabilité à long terme et de l'absence d'outils de modélisation donnant la durée de vie en service des assemblages collés. La présente étude constitue donc un jalon dans cette démarche de compréhension du comportement à long terme de ces structures collées. Elle s'appuie sur analyse multi-échelles qui permet d'aborder le problème à l'échelle locale de l'interface (essai pushout) et à l'échelle globale de l'élément de structure (essai de flexion sur des poutres). Des essais de vieillissement accéléré ont tout d'abord été conduits pour étudier les effets de l'humidité et de la température sur l'adhésif seul et sur l'assemblage structural et il en ressort que l'eau, et notamment une immersion prolongée, s'avère particulièrement néfaste à la résistance au cisaillement des éprouvettes et modifie leur mode de ruine. La réponse instantanée de l'assemblage pultrudé-béton a ensuite été plus amplement étudiée. Grâce à une étude paramétrique expérimentale, une géométrie et une méthode de fabrication des éprouvettes ont été définies pour assurer la reproductibilité des résultats et limiter leur dispersion. De plus, un modèle numérique 3D a été développé dans le code d'éléments finis Cast3m et montre une distribution de contraintes, notamment de cisaillement, non uniforme le long de la surface de collage avec une concentration aux extrémités du joint. Une analyse paramétrique numérique a permis d'identifier les dimensions des dallettes et du joint de colle comme des paramètres influents sur la résistance des éprouvettes. Enfin, le comportement en fluage d'une poutre hybride est étudié. Sous l'effet d'un vieillissement naturel, seul, le joint d'adhésif ne s'avère pas impacté. Des essais de fluage en flexion 3-points ont été effectués pour étudier les réponses à long terme du profilé seul et de la poutre hybride. Ils montrent une augmentation considérable du déplacement des poutres en raison du fluage et du retrait du béton et du fluage du profilé. Des modèles 3D en variables locales, dans le cadre de la viscoélasticité linéaire, sont développés dans Cast3m et permettent de fidèlement restituer l'évolution des déplacements et des états de déformation au cours du temps pour les différentes poutres testée / This dissertation focuses on the short- and long-term responses of bonded hybrid beams consisting of a GFRP-pultruded profile bonded by an epoxy adhesive joint to a reinforced concrete-slab. The problems related to the durability and the long-term response of these structures still represent an open issue. The present study is meant to increase the knowledge and understanding of these hybrid structures in this context. Firstly, different accelerated ageing tests were carried out to evaluate the effects of some environmental agents such as water, moisture and freeze thaw cycles in the behaviour of GFRP/concrete bonded assemblies. Mechanical characterizations were carried out on control and exposed of both materials and push-out specimens to quantify the degradation and damage of the mechanical resistance of each material and of the adhesive bond properties. The water effect on the adhesion of the joints was found to be significant, especially at longer immersion times. The second part was directed at characterizing the push-out test. An experimental parametric study was performed to elaborate a methodology of fabrication of the push-out specimens that can reduce the dispersion of results and give an accurate prediction of the shear strength on a limited set of specimens. Also, a 3D finite-element model was developed using the finite-element code Cast3m. This model showed that the stress components, especially peel and shear stresses, are not constants across the bonding area and peaking near the free edges (stress concentrations). A numerical parametric study allowed to conclude that the most effective geometrical parameters influencing bond between GFRP and concrete were the bonded length and the dimensions of the concrete substrate. Last part deals with experimental and numerical investigations carried out to study the short- and long-term flexural behaviour of full-scale hybrid beams. All experiments showed considerable increase in beam deflection over time due to concrete creep and shrinkage and GFRP creep. Finally, 3D-finite-element models, realized with Cast3m, are developed based on the incremental formulation of the linear-viscoelasticity theory. The proposed models allow evaluation of the long-term deflection of the pultruded and hybrid beams. Using the proposed model, evolution with time of stresses, strains and displacements in different location of the hybrid beam are obtained

L’étude proposée est une étude préliminaire en vue d’utiliser des microrésonateurs en silicium fonctionnalisé en vue de la détection électromécanique d’espèces biologiques présentes à l’état de trace. Deux aspects ont été principalement étudiés : la capture ultra-sensible mais aussi la capture ultra-spécifique d’espèces biologiques comme des marqueurs pour la maladie d’Alzheimer. Elle a été effectuée dans le cadre d’une collaboration entre le département MINASYS (Micro et Nano-Système) de l’Institut d’Electronique Fondamental (IEF) et le Laboratoire Protéines et Nanotechnologies en Sciences Séparatives de la Faculté de Pharmacie de Châtenay-Malabry.Il s’est ainsi s’agit de développer un micro-résonateur en silicium intégrant des canaux enterrés permettant la circulation d’un fluide biologique à l’intérieur de la poutre et non à l’extérieur comme ils le sont plus couramment, et ce, dans le but de limiter au maximum l’amortissement du résonateur. En ce qui concerne les aspects en biologie, nous nous sommes plus particulièrement interessé à la détection d’un bio-marqueur de la maladie d’Alzheimer, le peptide amyloïde Aβ1-42. Jusqu’à présent, le dépistage de la maladie nécessite une concentration suffisamment importante de bio-marqueurs et le recours à une ponction du liquide céphalorachidien après l’apparition des symptômes de la maladie est donc nécessaire. Le microsystème présenté ici permettra de nous approcher d’un système capable de détecter des traces de biomarqueurs présentes dans le sang ou l’urine par exemple. Ainsi, dans un premier temps, nous avons mis au point un mode de détection précoce du peptide Aβ1-42 couplant un canal micro-fluidique et la microscopie à fluorescence. La surface des canaux en silicium doit être fonctionnalisée afin de permettre le greffage spécifique des antigènes. Pour cela, nous avons mis au point une technique s’appuyant sur la reconnaissance spécifique anticorps-antigène, celle-ci nécessitant une étape préalable de fonctionnalisation chimique de surface.Le manuscrit présenté ici s’articule en quatre parties principales. Dans un premier temps, une étude bibliographique permet de faire l’état de l’art sur le principe de fonctionnement de différents types bio-capteurs couramment utilisés et leurs performances. Une seconde partie décrit la fonctionnalisation de surface du silicium et plus spécifiquement de la réaction de silanisation en phase liquide réalisée sur des surfaces planes et dans des canaux fluidique. Nous abordons ensuite le domaine de la reconnaissance spécifique d’entités biologiques et détaillons les étapes de greffage des protéines réalisées sur les surfaces ainsi que la conception d’immuno-sandwich entreprise dans des canaux fluidiques. Enfin la dernière partie du manuscrit rassemble des différents résultats préliminaires obtenus en vue de l’élaboration du micro-capteur de type poutre résonante à canaux enterrés. / This study is a preliminary study to use a fonctionnalized microsensor based on electromechanical detection of biological species present at trace levels. Two aspects were involved in this work: capture high-sensitivity but also the capture of ultra-specific biological species as markers for Alzheimer's disease. It was conducted as part of collaboration between the department MINASYS (Micro and Nanobio and Microsystems) of the Institute of Fundamental Electronics (IEF) and the Laboratory Proteins and Nanotechnologies in Separative Sciences, at the Faculty of Pharmacy of Chatenay-Malabry.The sensor includes a micro-resonator, placed in vaccum, incorporating silicon buried channels for the circulation of a biological fluid and not outside as they are more commonly, and in order to minimize the damping of the resonator. As regards the biological aspects, we primily focus on the detection of a biomarker of Alzheimer's disease, amyloidal peptide Aβ1-42. Until now, screening requires the use of a puncture and cerebrospinal fluid after onset of symptoms, therefore a sufficiently high concentration of biomarkers is required. Initially, we developed a method of early detection of Aβ1-42 peptide coupling a microfluidic system and fluorescence microscopy. Therefore, the micro-resonator that are present here allow to detect these biomarkers that are present at very low concentrations in other biological fluids in the first stage of the disease, for example, in the blood or urine. Thus, in a first step, we have developed a method of early detection of Aβ1-42 peptide coupling channel microfluidic and fluorescence microscopy. The surface of the channels in silicon must be functionalized to allow the grafting of specific antigens. For this, we developed a technique based on the specific antibody-antigen recognition, the latter requires a preliminary step of chemical functionalization of surfaces.This manuscript consists of four main parts. Initially, we present a literature review of the state of the art on the principle of operation of various types commonly used bio-sensors and the performance obtained. A second chapter describes the functionalization of silicon area and more specifically of the silanization reaction in liquid phase performed on flat surfaces and in fluidic channels. In the following chapter, we discuss the field of specific recognition of biological entities and detail the steps of grafting performed on protein surfaces and design immunoassay sandwich in fluidic channels. The last chapter of the manuscript brings together various preliminary results for the development of micro-sensor type resonant beam.

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Le cancer colorectal est un enjeu majeur de Santé publique. Près de la moitié des patients porteurs d’un cancer colorectal va développer des métastases hépatiques. La chirurgie est le seul traitement potentiellement curatif. Tout doit donc être mis en oeuvre pour que ces patients accèdent à un geste chirurgical. Le volume de foie restant après hépatectomie est un des principaux facteurs limitant en chirurgie hépatique. Des techniques innovantes ont été développées dans l’optique d’une épargne parenchymateuse : l’utilisation conjointe des techniques de destruction focalisée et la chirurgie hépatique en deux temps. La chirurgie hépatique en deux temps est efficace d’un point de vue carcinologique, mais reste une procédure complexe techniquement avec une morbidité non négligeable, notamment à cause des adhérences péri-hépatiques post-opératoires. Ces adhérences sont systématiques après chirurgie hépatique mais peuvent être prévenues par l’utilisation de membranes antiadhérences après la première hépatectomie. Dans cette indication, l’étude de phase II multicentrique, présentée dans ce travail, retrouvait une diminution de l’incidence et de la sévérité de ces adhérences après utilisation de seprafilm®, ce qui facilitait la seconde hépatectomie. Les techniques de destruction focalisée peuvent dans certains cas se substituer à la chirurgie en cas de métastases résécables. Elles permettent également d’augmenter le nombre de patients candidats à une prise en charge à visée curative, lorsqu’elles sont associées à la chirurgie, en cas de métastases non résécables. Ces techniques présentent néanmoins plusieurs inconvénients qui limitent leur utilisation. Les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) sont une technique récente, non ionisante, de destruction focalisée dont les avantages théoriques sont particulièrement adaptés au traitement des tumeurs hépatiques. La technologie HIFU actuelle repose sur un dispositif de traitement extra-corporel, dont la limite principale est la faible taille des ablations, qui doivent être juxtaposées pour traiter des tumeurs de quelques centimètres, ce qui nécessite des temps de traitement de plusieurs dizaines de minutes. Le développement d’une sonde HIFU per-opératoire, à géométrie torique, a permis d’obtenir des ablations d’environ 7 cm3 en 40 secondes sur un modèle porcin. Nous avons pu montrer, lors de l’étude de phase I-IIa présentée dans ce travail, que ces résultats étaient reproduits chez l’homme sur foie sain destiné à être réséqué. Les résultats positifs de ces deux études prospectives nous ont permis d’envisager une étude de phase III sur la prévention des adhérences péri-hépatiques, la poursuite de l’étude HIFU en ciblant cette fois les métastases hépatiques, et la réalisation d’une étude de phase II sur la résection hépatique assistée par HIFU comme aide à l’hémostase / Colorectal cancer is a major health problem. Almost half of patients will develop liver metastasis. Surgery is the only potentially curative treatment. Everything possible must be done for these patients to perform liver surgery. Remnant liver volume after hepatectomy is the main limit of liver surgery. Innovative techniques have been developed to spare liver parenchyma: concomitant use of focal destruction and two-stage hepatectomy. Two-stage hepatectomy is oncologically effective but is a challenging procedure with high morbidity, in part because of peri-hepatic adhesions. These adhesions occur systematically after liver surgery but can be prevented by the use of anti-adhesion membranes at the end of the first hepatectomy. In this indication, the multicentre phase II study presented herein, showed a decrease in extent and severity of adhesions with use of seprafilm®. It facilitated the dissection and so the second hepatectomy. Techniques involving focal destruction can replace surgery in selected cases of resectable metastases. They also increase the number of patients candidates to curative liver-directed therapy in unresectable metastases. These techniques have however several disadvantages, which limit their use. High intensity focused ultrasound (HIFU) is a recent, non-ionizing, technology of focal destruction. Theoretical advantages make HIFU a promising technique for focal ablation of liver tumours. Current technology is based on extra-corporeal treatment. The main limit is that elementary ablations are small and must be juxtaposed to treat supra-centimetric tumours, resulting in long-time treatment. A new and powerful HIFU device enabling destruction of larger liver volumes (7 cm3 in 40 seconds) has been developed based on toroidal transducers. We showed, in a phase I-IIa study presented herein, that preclinical results could be reproduced on healthy liver of patients undergoing hepatectomy. Positive results of these two prospective studies have allowed to design a phase III trial on prevention of peri-hepatic adhesions, to continue the evaluation of HIFU by targeting liver metastases and by assisting liver resection, in a phase II study, as a sealing device

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Les aciers TWIP (TWinning Induced Plasticity) à haute teneur en manganèse sont particulièrement prometteurs pour les applications automobiles de par leur excellent compromis entre résistance mécanique et ductilité. Cependant, la microstructure austénitique leur confère une sensibilité à la fragilisation par le zinc liquide durant les procédés de soudage ; le zinc liquide provenant de la fusion du revêtement résultant de l’élévation de température à la surface de l’acier. Dans cette étude, la fissuration d’un acier austénitique à haute teneur en manganèse a été étudiée en rapport avec le phénomène de fragilisation par les métaux liquides par des essais de traction à chaud réalisés sur des éprouvettes électrozinguées au moyen d’un simulateur thermomécanique Gleeble 3500. L’influence de nombreux paramètres tels que la température et la vitesse de déformation sur la fissuration a été étudiée. La fragilisation apparaît dans un domaine de température limité qui dépend des conditions expérimentales. Les conditions pour lesquelles la fissuration apparaît peuvent être rencontrées durant les procédés de soudage. L’existence d’une contrainte critique pour laquelle la fissuration apparait a été mise en évidence et celle-ci peut être utilisée comme critère de fissuration. Enfin, l’étude de l’influence de différents paramètres tels que le temps de contact entre l’acier et le zinc liquide avant l’application des contraintes, le revêtement et l’acier sur l’apparition de la fragilisation apporte des éléments de compréhension du mécanisme de fissuration et permet de proposer des solutions pour éviter la fissuration durant le soudage par point de l’acier étudié. / High manganese TWIP (TWinning Induced Plasticity) steels are particularly attractive for automotive applications because of their exceptional properties of strength combined with an excellent ductility. However, as austenitic steels, they appear to be sensitive to liquid zinc embrittlement during welding, the liquid zinc arising from the melted coating due to the high temperatures reached during the welding process. In this framework, the cracking behaviour of a high manganese austenitic steel has been investigated in relation to the liquid metal embrittlement (LME) phenomenon by hot tensile tests carried out on electro-galvanized specimens using a Gleeble 3500 thermomechanical simulator. The influence of different parameters such as temperature and strain rate on cracking behaviour has been studied. Embrittlement appears within a limited range of temperature depending on experimental conditions. Conditions for which cracking occurs could be experienced during welding processes. The existence of a critical stress above which cracking appears has been evidenced and this critical stress can be used as a cracking criterion. Finally, the study of the influence of different parameters such as time of contact between steel and liquid zinc before stress application, coating and steel on LME occurrence provides understanding elements of LME mechanism and permits to suggest solutions for preventing cracking during spot welding of such steels.

Dans le cadre du développement de nuances d’aciers toujours plus performantes en termes de résistance à l’effort et à l’endommagement, les aciers Dual-Phase (DP) présentent un bon compromis résistance/ductilité. Cependant, il est nécessaire de disposer de meilleures connaissances concernant les mécanismes menant à la rupture de tels aciers. Les mécanismes d’endommagement ont ainsi été étudiés dans cette thèse à l’aide de la tomographie aux rayons X. Des essais de traction in-situ ont été réalisés sur plusieurs nuances d’aciers DP, un acier ferritique et un acier martensitique afin de caractériser chaque étape de l’endommagement ductile. Des observations qualitatives et des données quantitatives concernant la germination de l’endommagement, la croissance des cavités et la coalescence ont été recueillies lors de ces essais. Ces données quantitatives ont ensuite été utilisées pour le développement et/ou la validation de modèles d’endommagement. Une prédiction de la cinétique de germination a ainsi été proposée et la version du modèle de croissance de cavités de Rice et Tracey corrigée par Huang et prenant mieux en compte l’effet de la triaxialité a été validée expérimentalement. L’étape de coalescence des cavités menant à la rupture des matériaux a pour la première fois été caractérisée de façon quantitative dans un matériau industriel et des critères de coalescence ont été appliqués localement sur les couples de cavités présentes dans le matériau. L’utilisation de ces modèles analytiques a permis une meilleure compréhension des propriétés agissant sur les phénomènes mis en jeu. L’effet de la part cinématique de l’écrouissage sur la germination et la croissance de l’endommagement a notamment été souligné et validé par des essais de chargements complexes. / As part of the current context of requiring ever more efficient grades of steels in terms of resistance to stress and to damage, the Dual-Phase steels (DP) present an acceptable strength/ductility compromise. It is nevertheless necessary to have a better understanding of the mechanisms leading to the fracture of such steels. Damage mechanisms were studied in this PhD using X-ray tomography. In-situ tensile tests were carried out on several grades of DP steel, a ferritic steel and a martensitic steel in order to characterize each step of ductile damage. Qualitative observations and quantitative data on the nucleation of damage, the void growth and the coalescence of cavities were collected during these tests. This quantitative data was then used for the development and/or the validation of damage models. A prediction of the kinetic of nucleation was proposed and the Huang’s correction of the void growth model of Rice and Tracey accounting for the triaxiality was experimentally validated. For the first time, the step of void coalescence leading to fracture of materials was quantitatively characterized in an industrial material and coalescence criteria were locally applied on couples of neighboring cavities present in the studied specimen. The use of analytical models enabled a better understanding of the properties influencing the studied damage phenomena. The effect of the kinematic part of the strain hardening on void nucleation and void growth was notably emphasized and validated by performing complex loading tests.

Les progrès des technologies de l'information et de la communication, des MEMS, des capteurs, actionneurs, etc. ont permis l’émergence de différents dispositifs biomédicaux. Ces nouveaux dispositifs, souvent embarqués, contribuent considérablement à l'amélioration du diagnostic et du traitement de certaines maladies, comme le diabète par exemple. Des dispositifs embarqués encore plus complexes sont en cours d’élaboration, leur mise en œuvre nécessite des années de recherche et beaucoup d’expérimentation. Le cœur artificiel, encore en phase de réalisation, est un exemple concret de ces systèmes complexes. La question de la fiabilité, du test de fonctionnement et de sureté de ces dispositifs reste problématique et difficile à résoudre. Plusieurs paramètres (patient, évolution de la maladie, alimentation, activité, traitement, etc.) sont en effet à prendre en compte et la conséquence d’une erreur de fonctionnement peut être catastrophique pour le patient. L'objectif de cette thèse est de développer des outils et des approches méthodologiques permettant la validation et le test au niveau système de ce type de dispositifs. Il s’agit précisément d’étudier la possibilité de modéliser et simuler d’une manière conjointe un dispositif médical ainsi que son interaction avec le corps humain, du moins la partie du corps humain concernée par le dispositif médical, afin de mesurer les performances et la qualité de services (QoS) du dispositif considéré. Pour atteindre cet objectif notre étude a porté sur plusieurs points. Nous avons d’abord mis en évidence une architecture simplifiée d’un modèle de corps humain permettant de représenter et de mieux comprendre les différents mécanismes du corps humain. Nous avons ensuite exploré un ensemble de métriques et une approche méthodologique générique permettant de qualifier la qualité de service d’un dispositif médical donné en interaction avec le corps humain. Afin de valider notre approche, nous l’avons appliquée à un dispositif destiné à la régulation du taux de sucre pour des patients atteints du diabète. La partie du corps humain concernée par cette pathologie à savoir le pancréas a été simulé par un modèle simplifié que nous avons implémenté sur un microcontrôleur. Le dispositif de régulation de l’insuline quant à lui a été simulé par un modèle informatique écrit en C. Afin de rendre les mesures de performances observées indépendantes d’un patient donné, nous avons étudiés différentes stratégies de tests sur différentes catégories de patients. Nous avons pour cette partie mis en œuvre un générateur de modèles capable de reproduire différents états physiologiques de patients diabétiques. L’analyse et l’exploitation des résultats observés peut aider les médecins à considérablement limités les essais cliniques sur des vrai patients et les focaliser uniquement sur les cas les plus pertinent. / A Biomedical research seeks good reasoning for solving medical problems, based on intensive work and great debate. It often deals with beliefs or theories that can be proven, disproven or often refined after observations or experiments. The problem is how to make tests without risks for patients, including variability and uncertainty on a number of parameters (patients, evolution of disease, treatments …). Nowadays, medical treatment uses more and more embedded devices such as sensors, actuators, and controllers. Treatment depends on the availability and well-functioning of complex electronic systems, comprising thousands of lines of codes. A mathematical representation of patient or device is presented by a number of variables which are defined to represent the inputs, the outputs and a set of equations describing the interaction of these variables. The objective of this research is to develop tools and methodologies for the development of embedded systems for medical fields. The goal is to be able to model and jointly simulate the medical device as well the human body, at least the part of the body involved in the medical device, to analyze the performance and quality of service (QoS) of the interaction of the device with the human body. To achieve this goal our study focused on several points described below. After starting by defining a prototype of a new global and flexible architecture of mathematical model of human body, which is able to contain required data, we begin by proposing a new global methodology for modeling and simulation human body and medical systems, in order to better understand the best way to model and simulate these systems and for detecting performance and the quality of services of all system components. We use two techniques that help to evaluate the calculated QoS value. The first one calculates an index of severity which indicates the severity of the case studied. The second one using a normalization function that represents the simulation as a point in order to construct a new error grid and use it to evaluate the accuracy of value measured by patients. Using Keil development tools designed for ARM processors, we have declared a new framework in the objective to create a new tester model for the glucose-insulin system, and to define the basic rules for the tester which has the ability to satisfy well-established medical decision criteria. The framework begins by simulating a mathematical model of the human body, and this model was developed to operate in the closed loop of the glucose insulin. Then, the model of artificial pancreas has been implemented to control the mathematical model of human body. Finally a new tester model was created in order to analyze the performance of all the components of the glucose-insulin system.. We have used the suitability of partially observable Markov decision processes to formalize the planning of clinical management.