Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal / Notre système hématopoïétique est un système de développement dynamique dont le rôle est de maintenir un niveau suffisant de cellules sanguines fonctionnelles afin d'assurer la survie de notre organisme. C'est ainsi que le système hématopoïétique donne lieu aux huit différentes lignées cellulaires connues. Les cellules sanguines différenciées incluent les erythrocytes ou globules rouges, les mégakaryocytes qui donneront lieu aux plaquettes, les granulocytes et macrophages, les basophiles et eosinophiles, ainsi que les cellules lymphoïdes B et T. Tous trouvent leur origine à partir d'une population de cellules souches hématopoïétiques. La différenciation de cellules hématopoïétiques primitives en granulocytes et monocytes matures constitue un processus de développement complex appelé la myélopoïèse. Le développement de ces cellules primitives en monocytes et granulocytes fonctionnels est en partie contrôlé par une myriade de facteurs de transcription dont le rôle est d'activer l'expression de gènes essentiels à une ou plusieurs lignées. Ces facteurs de transcription peuvent agir de façon positive ou négative à la régulation de gènes codant entre autres pour des facteurs de croissance, leurs récepteurs, pour des molécules d'adhésion, pour des enzymes ou bien pour d'autres facteurs de transcription. 0 Le développement de cellules myéloïdes primitives et de leur différenciation subséquente en cellules myéloïdes matures est également contrôlé par un vaste réseau de facteurs de croissance hématopoïétiques. Tout comme les facteurs de transcription, ces facteurs de croissance, ou cytokines, peuvent être spécifiques à une lignée particulière ou bien peuvent avoir une x n contribution plus générale. Par exemple, le G-CSF (granulocyte-colonystimulating factor) est un facteur de croissance essentiel au développement granulocytaire alors que l'IL-3 (interleukin-3) soutient la prolifération et la survie de plusieurs lignées. Quelle est l'importance d'étudier un processus tel que la myélopoïèse? Environ 120 millions de nouveaux neutrophiles sont générés chaque jour chez l'adulte normal. Ces neutrophiles jouent un rôle fondamental dans notre système de défense. En effet, les neutrophiles agissent comme première ligne de défense face à l'invasion de particules étrangères. Ils participent à notre système immunitaire inné principalement par leur action phagocytaire. Les macrophages quant à eux, jouent un rôle similaire c'est-à-dire qu'ils participent également à notre système immunitaire inné en éliminant toutes particules étrangères par phagocytose. Cependant, ils possèdent une caractéristique additionnelle. Ils jouent également un rôle dans notre système immunitaire adaptif en agissant comme cellules présentatrices d'antigènes aux différentes cellules lymphoïdes T. Chaque cellule est exposée à une multitude de signaux présents dans son environnement. La cellule se doit d'être en mesure de reconnaître et de répondre de façon spécifique à cette panoplie de signaux externes. Elle accompli ceci de plusieurs façons. Premièrement, afin de répondre à un signal particulier, la cellule se doit d'exprimer le récepteur spécifique au signal reçu. Ensuite, elle doit être en mesure d'intégrer et d'interpréter ce signal afin de le transformer en une réponse biologique concrète. Pour cela, la cellule doit posséder la machinerie interne nécessaire à la traduction et la transformation du signal. Les facteurs de croissance sont un exemple de signal externe présent dans l'environnement d'une cellule hématopoïétique. Ces facteurs de croissance sont connus pour être impliqués dans la régulation de la prolifération et de la survie cellulaire. Ces facteurs se lient à leurs récepteurs appropriés exprimés à la surface de certaines cellules. Généralement, cette liaison induit l'activité catalytique du récepteur qui donne suite à l'activation de plusieurs voies de signalisation. Ces différentes voies de signalisation ciblent différents facteurs de transcription qui sont associés à différentes réponses biologiques correspondantes. Ces facteurs de transcription, dont l'activité est induite par l'induction de voies de signalisation spécifique, vont être responsables du contrôle de 1'expression de gènes essentiels à la détermination du destin cellulaire. Vu l'importance de réguler de façon étroite l'expression de tels gènes, l'activité des facteurs de transcription se doit d'être sous haute surveillance. Le temps d'expression ainsi que l'endroit d'activation des facteurs de transcription deviennent donc des variables importantes. Un facteur de transcription responsable de la destinée d'une cellule se doit d'être exprimé dans la bonne cellule et d'être actif au bon moment dans le processus de développement de cette cellule. Souvent, l'activité et l'expression de ces facteurs de transcription sont contrôlés par des facteurs externes tels que les facteurs de croissance. Un modèle qui se veut de plus en plus populaire, malgré qu'aucun exemple définitif n'ait été encore démontré, suggérerait qu'un signal externe serait en mesure d'affecter directement l'activité d'un facteur de transcription qui lui se voudrait essentiel à la détermination de la destinée cellulaire. Le facteur de transcription myélo-spécifique PU.1 est un membre de la famille Ets. Il fût découvert simultanément de deux façons différentes. D'un xii n côté, il fût identifié à partir d'une librairie de cDNA de macrophages comme étant un facteur pouvant lier avec haute affinité, le promoteur du gène MHC classe II 1-Ab. D'autre part, il fût identifié comme site d'intégration préféré du provirus SFFV (Spleen Focus Forming Vims), un provirus associé à une érythroleucémie induite par le virus Friend. Cependant, il est important de mentionner que PU. l n'a pas été impliqué dans l'induction de leucémies humaines en partie dû au fait que son locus ne correspond pas à un site fréquent de translocation chromosomique. La famille de facteurs de transcription Ets est caractérisée par son domaine de liaison à l'ADN (domaine Ets). Ce domaine basique situé en C-terminal lie des séquences riches en purines GGAA/T dénommées boîtes PU. Ets-1, Ets-2 et Spi-B sont d'autres exemples de facteurs appartenant à cette grande famille. PU.1 est un facteur de transcription exclusif au système hématopoïétique. Son rôle dans le développement hématopoïétique semble assez bien décrit. La suppression complète du gène est associée à une absence complète de macrophages et de cellules B matures. Par contre, des monocytes et des précurseurs de cellules B sont présents mais en nombre réduit. Il y a également présence de granulocytes mais au développement et au fonctionnement anormal. Les cellules érythrocytaires ne sont, quant à elles, pas affectées. Ces résultats démontrent bien le rôle primordial de PU.1 dans le développement des cellules B ainsi que dans le développement myéloïde. Cela en fait un excellent candidat comme déterminant génétique dans rengagement du destin cellulaire. Le GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) est un facteur de croissance hématopoïétique impliqué dans la prolifération, la survie et le développement de cellules primitives hématopoïétiques avec des effets additionnels importants sur le développement myéloïde. C'est justement par son implication déterminante dans le développement des cellules granulocytaires et monocytaires que le GM-CSF est de plus en plus utilisé à des fins cliniques. Le GM-CSF fait partie de la grande famille des cytokines qui comprend entre autres l'Epo, Steel Factor, l'IL-3 et le G-CFS. Le GMCSF lie son récepteur qui est exprimé spécifiquement à la surface de certaines cellules et cette liaison active différentes voies de signalisation qui se traduisent par différentes réponses biologiques. Le récepteur du GM-CSF appartient à la super famille des récepteurs de cytokines. Il est composé d'une chaîne a et d'une chaîne p. La chaîne a est spécifique au récepteur et lui confère une basse affinité de liaison à son ligand. La chaîne P est commune à d'autres récepteurs tels les récepteurs de l'IL-3 et de l'IL-5. Elle ne possède aucune capacité de liaison. Par contre, en s'associant à la chaîne a, elle confère à celle-ci, une haute affinité de liaison au GM-CSF. De plus, c'est la chaîne R qui est principalement responsable d'activer les différentes voies de signalisation. En effet, son domaine cytoplasmique comporte de nombreux résidus de tyrosines responsables du recrutement de différents facteurs, ainsi que de deux boîtes situées à proximité du domaine membranaire qui sont responsables du recrutement de Jak2, le facteur actif dans le complexe. Les voies de signalisation qui découlent de l'activation du récepteur par son ligand sont bien décrites. Il est connu que certaines voies conservées, telles les voies MAPK, Jak-STAT et PI3K, sont activées suite à l'activation du récepteur et que ces voies sont impliquées dans des réponses de survie et de prolifération myéloïde. Par centre, rien n'est bien établi en ce qui concerne la différenciation myéloïde. Aucun facteur de transcription impliqué directement dans la détermination du destin cellulaire n'a été identifié clairement. Bien que l'on connaisse des exemples de facteurs responsables d'activer des gènes qui eux, sont spécifiques à une lignée, très peu d'informations concernant les événements transcriptionnels conduisant à la détermination du destin cellulaire sont connues. Le rôle de PU.1 dans le développement myéloïde est bien établi. Cependant, jusqu'à quel point PU.1 est-il déterminant pour qu'une cellule primitive prenne la décision de s'engager de façon irréversible vers une destinée myéloïde? L'importance de PU.1 et du GM-CSF dans le développement myéloïde a été clairement, mais indépendamment démontrée. Cependant, il n'existe aucune documentation démontrant le lien possible entre ces deux facteurs dans le développement myéloïde. Dans cette étude, nous démontrons clairement que le facteur de transcription myélo-spécifique PU. l agit comme effecteur du signal par le GM-CSF dans le développement myéloïde. En d'autres mots, l'activation de PU. l et son effet déterminant dans le développement myéloïde sont directement liés à l'activation du récepteur du GM-CSF par son ligand.

In der vorliegenden randomisierten kontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit der digitalen Gesundheitsanwendung (DiGA) Mawendo bei der Behandlung von Krankheiten der Patella untersucht und mit der Standardtherapie Physiotherapie der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV-Physiotherapie) verglichen. In die Studie eingeschlossen wurden 259 Patienten mit einer ärztlich diagnostizierten Erkrankung der Patella gemäß ICD-10 Klassifikation M22. Nach randomisierter Zuteilung auf die Behandlungsarme absolvierten die Patienten über den 12-wöchigen Behandlungszeitraum entweder ein Eigentraining mit der DiGA Mawendo (Interventionsgruppe IG, 136 Patienten) oder wurden in einer physiotherapeutischen Einrichtung behandelt (Kontrollgruppe KG, 123 Patienten). Für den Nachweis des medizinischen Nutzens (mN) wurden zwei primäre Endpunkte untersucht: - Endpunkt 1: Verbesserung des Funktionszustandes (mNFunktion) - Endpunkt 2: Verbesserung der Morbidität durch Schmerzreduktion (mNSchmerz) Beide Endpunkte wurden mittels eines elektronischen Fragebogens erhoben. Der Endpunkt mNFunktion wurde mithilfe der deutschen Version des Patient Reported Outcome (PRO) KOOS (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score) erfasst. Die Skala „Activities of Daily Living“ (KOOSADL) quantifizierte hier den mNFunktion (Wertebereich 0-100 Punkte (P), 100 P = bestmöglicher Funktionszustand). Der Endpunkt mNSchmerz wurde durch einen gesondert abgefragten Schmerzscore auf Basis einer Visuellen Analogskala (VAS, Wertebereich 0-100 Punkte, 100 P = stärkste vorstellbare Schmerzen) erhoben. Die Erhebungszeitpunkte wurden wie folgt definiert: Pre (t0): Vor Beginn der ersten Trainingseinheit mit der DiGA Mawendo bzw. vor dem ersten Behandlungstermin einer GKV-Physiotherapie. Post (t12): Nach der Behandlungsdauer von 12 Wochen. Als Nachweis des mN wurde die Überlegenheit (statistisch signifikant und klinisch relevant) der DiGA gegenüber der GKV-Physiotherapie in einem der beiden Endpunkte definiert. Mit der vorliegenden Studie konnte in beiden Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Überlegenheit der DiGA Mawendo gegenüber der Standardtherapie gezeigt werden. Im Endpunkt mNFunktion erzielte die IG eine mittlere Verbesserung von 15,7 P (95 % KI [13,7 P; 17,6 P]) gegenüber einer Verbesserung von 3,4 P (95 % KI [1,3 P; 5,5 P]) in der KG (Unterschied zwischen IG und KG statistisch signifikant mit p < 0,00001). Im zweiten Endpunkt mNSchmerz reduzierte sich der VAS-Schmerzscore in der IG im Mittel um -22,5 P (95 % KI [-25,2 P; -19,9 P]) gegenüber -6,3 Punkten (95 % KI [-8,7 P; -4,0 P]) in der KG (Unterschied zwischen IG und KG statistisch signifikant mit p < 0,00001). Darüber hinaus wurden in beiden Endpunkten die vorher festgelegten minimalen klinisch relevanten Differenzen (KOOSADL = 10 P, VAS = 10 P) deutlich übertroffen und sogar Verbesserungen im Bereich von „substantial clinical benefits“ erreicht. Medizinischer Nutzen und positiver Versorgunseffekt (pVe) der DiGA Mawendo sind somit evident. Neben dem mN zeigte sich bei Anwendung der DiGA Mawendo in dieser Studie ein weiterer positiver Aspekt. Die klinisch relevante Reduktion des Schmerzes in der IG äußerte sich in einem erheblich verringerten Anteil von Patienten, die zum Zeitpunkt der Post-Befragung Schmerzmittel einnahmen (IG: 28,0 % Pre -> 3,0 % Post vs. KG: 31,4 % Pre -> 29,8 % Post). Dadurch kann mit weniger Nebenwirkungen gerechnet und das Risiko für potenzielle Folgeschäden und -kosten verringert werden.

Beim ersten Teil der Studie handelt es sich um eine Exposition der Symboltheorie Nelson Goodmans, deren Rezeption in der kognitivistischen Analyse der modernen Kunst an Bedeutung gewinnt. Goodmans ÄsthetikKonzeption geht von der philosophischen Problemstellung und vom Beschreiben und Lösen der Ästhetik als Erkenntnistheorie aus, deren kognitive Potentiale auf dem nominalistisch ausgerichteten Standpunkt vor dem Hintergrund seiner Symboltheorie dargestellt werden. Hauptthemen seiner philosophischen Untersuchungen sind die Revision der induktiven Logik und die Theorie der Welterzeugung an vorherrschenden Weltordnungen und pluralistischen Weltauffassungen. Insbesondere wird Goodmans Versuch „Kunstauffassung als ein Symbolsystem“ auf der Basis unserer erkenntnistheoretischen Aktivitäten seinem ästhetischen Anspruch „Erzeugung der Welten durch Kunstwerke“ gerecht, wobei Symbolsysteme ohne Weltbezüge, keineswegs aber Weltbezüge ohne Symbolsysteme behauptet werden. Ziel im zweiten Teil soll der Versuch sein, den abweichenden Sprachgebrauch der Dadaisten zu erläutern und als einen Kunstfaktor hinsichtlich seiner dargebotenen Metapher und ihrer ironischen Züge zu legitimieren. Die Dada-Nonsensprodukte kreieren sich aus skandalösen Vorstellungen von der (literarischen) Kunst, vor allem mit ihrem propagierten Unsinn zu einem signifikanten Bestandteil der Kunst. Der ambivalente Ausdruck „Unsinn“ muss nicht buchstäblich als „unsinnig“ aufgefasst werden; bewusst pocht der Unsinn auf den dadaistischen Status und will sich damit von anderer Kunst absetzen. Für dadaistische Kunstauffassungen gibt es zwei Grundannahmen: Entweder soll Kunst nur anhand des bloß Dargebotenen begriffen werden, unabhängig von allen Begleitumständen, oder, ganz im Gegenteil, Kunst könne nur aus den jeweiligen kontextuellen Gegebenheiten heraus verstanden werden, deren kognitives Potential sie dann wäre. Bei DadaProdukten wird deutlich, dass sie außerhalb ihrer textuell, bildlich oder aktionistisch dargestellten kognitiven Faktoren Bezug nehmen. Unter Bezugnahme auf die Autorität des Dadaismus gerät diese Gestaltung zum Ausbruchsversuch aus herrschenden Denk- und Rezeptionsmustern. So ist der Dada-Nonsens auch als eine Überwindung konventioneller Normierungen zu verstehen, die einen festen Bestandteil jeder Exemplifikation bildet. / The first part of the study is an exposition of the Nelson Goodman’s symbol theory, whose reception in the cognitivistic analysis of the modern art has gained importance. Goodman’s aesthetics conception proceeds with the philosophical problem presentation and from description and release of the aesthetics as an epistemology, whose cognitive potentials on the nominalistic aligned point of view in the context of its symbol theory are represented. Main topics of its philosophical researches are the revision of the inductive logic and the theory of the worldmaking at prevailing world orders and plural views of world. In particular Goodman’s attempt "view of art as a symbol-system" on the basis of our epistemological activities its aesthetic requirement "construction of the worlds by works of art" becomes fairly, whereby symbol-systems without world relations are not maintained by any means, however world relations without symbol-systems. A goal in the second part should be the attempt of describing and of legitimizing as an art factor, regarding its act metaphor and its ironical courses, the deviating linguistic usage of the Dadaists. The products of Dada create themselves from scandalous conceptions of the art, particularly with its publicised nonsense to a significant component of the (literary) art. The ambivalent expression "nonsense" does not have to be understood literally as "nonsensical"; consciously nonsense pounds on the dadaistic status and wants to set off thereby from other art. For dadaistic views of art there are two basic assumptions: Either art is to be understood only on the basis, only the act, independently of all attendant circumstances, or, completely the opposite, art can be understood only from the respective contextual conditions, whose cognitive potential would be it then. With products of Dada, it becomes clear that they can’t be taken out of their textually, pictorially or actionisticly represented cognitive factors. Referring to the authority of the Dadaism this arrangement turns out to the attempt to break through from dominant thinking- and reception-samples. So the Dada-nonsense is to be understood also as an overcoming of conventional standardisations that makes a firm component of each exemplification.

Ce travail de recherche a été principalement motivé par les avantages importants apportés par la technologie UTBB FDSOI aux applications analogiques et RF de faible puissance. L'objectif principal est d'étudier le comportement dynamique du transistor MOSFET du type UTBB FDSOI et de proposer des modèles prédictifs et des recommandations pour la conception de circuits intégrés RF, en mettant un accent particulier sur le régime d'inversion modérée. Après une brève analyse des progrès réalisés au niveau des architectures du transistor MOSFET, un état de l’art de la modélisation du transistor MOSFET UTBB FDSOI est établi. Les principaux effets physiques impliqués dans le transistor à double grille avec une épaisseur du film de 7 nm sont passés en revue, en particulier l’impact de la grille arrière, à l’aide de mesures et de simulations TCAD. La caractéristique gm/ID en basse fréquence et la caractéristique ym/ID proposée pour la haute fréquence sont étudiées et utilisées dans une conception analogique efficace. Enfin, le modèle NQS haute fréquence proposé reproduit les mesures dans toutes les conditions de polarisation y compris l’inversion modérée jusqu’à 110 GHz. / This research work has been motivated primarily by the significant advantages brought about by the UTBB FDSOI technology to the Low power Analog and RF applications. The main goal is to study the dynamic behavior of the UTBB FDSOI MOSFET in light of the recent technology advances and to propose predictive models and useful recommendations for RF IC design with particular emphasis on Moderate Inversion regime. After a brief review of progress in MOSFET architectures introduced in the semiconductor industry, a state-of-the-art UTBB FDSOI MOSFET modeling status is compiled. The main physical effects involved in the double gate transistor with a 7 nm thick film are reviewed, particularly the back gate impact, using measurements and TCAD. For better insight into the Weak Inversion and Moderate Inversion operations, both the low frequency gm/ID FoM and the proposed high frequency ym/ID FoM are studied and also used in an efficient first-cut analog design. Finally, a high frequency NQS model is developed and compared to DC and S-parameters measurements. The results show excellent agreement across all modes of operation including very low bias conditions and up to 110 GHz.

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Dans les conditions physiologiques des robustes mécanismes immunologiques empêchent le développement des réponses exagérées aux antigènes alimentaires. En revanche, dans le cas de maladie céliaque, qui affecte environ 1% de la population occidentale, l’exposition au gluten alimentaire d’individus génétiquement prédisposés HLA-DQ2.5/DQ8 provoque l’entéropathie chronique de l’intestin grêle. Les études précédentes chez l’homme ont établi le rôle crucial de la réponse cellulaire T CD4+ restreinte par HLA-DQ2.5/DQ8 et spécifique du gluten. La réponse T CD4+ est nécessaire mais cependant insuffisante pour induire des lésions tissulaires. D’autres études ont suggéré le rôle de l’interleukine 15 (IL-15). Ainsi, l’IL-15 surexprimée dans la muqueuse des patients céliaques peut interférer avec les mécanismes d’immunorégulation et stimuler l’activation des lymphocytes intraépithéliaux T CD8+ cytotoxiques probablement induisant des lésions épithéliales. Comment les cellules T CD4+ spécifiques du gluten et l’IL-15 interagissent pour activer les lymphocytes intraépithéliaux T CD8+ et induisent des lésions n’a pas été toutefois établi. Pour répondre à cette question, nous avons créé un modèle murin basé en croisant des souris OTII possédant des cellules T CD4+ spécifiques de l’antigène modèle, ovalbumine, avec les souris transgéniques hétérozygotes surexprimant une forme secrétée de l’IL-15 humaine dans l’épithélium intestinale (souris hIL-15Tge). Les souris obtenues OTII+/- B6 and OTII+/- hIL-15Tge+/- ont été mises au régime riche en ovalbumine depuis la période prénatale jusqu’à l’âge de 3 mois. Les souris OTII+/- hIL-15Tge+/-, contrairement aux souris OTII+/- B6, exposées de façon chronique à l’ovalbumine ont développé un retard de croissance et une atrophie villositaire associée à l’expansion des cellules intestinales T CD8+ cytotoxiques, comme dans la maladie céliaque. En outre, nous avons démontré que l’IL-15 altérait l’immunorégulation par les cellules T FoxpP3+ et coopérait avec l’IL-2, produite par les cellules T CD4+ activées par l’OVA, pour l’expansion des cellules T CD8+ non-spécifiques de l’OVA. Nous suggérons que le scénario similaire pourrait opérer dans la maladie céliaque. Au cours de cette étude, j’ai observé que la surexpression chronique de l’IL-15 était associée avec l’expansion de cellules dendritiques CD103+CD11c+CD11b-. Dans la partie de résultats supplémentaires, j’ai démontré que cet effet dépend de la production de la cytokine GM-CSF secrétée par les cellules Natural Killer (NK) activées par l’IL-15 et que ces cellules dendritiques étaient enrichies en cellules CD103+ ayant une capacité accrue de cross-présentation in vitro. Ces derniers résultats illustrent comment l’IL-15 peut moduler les réponses immunes adaptatives en orchestrant la coopération entre les cellules NK et les phagocytes mononucléaires. / In physiological conditions, robust immunological mechanisms avoid adverse responses to food antigens. In contrast, in celiac disease that affects about 1% of Western populations, exposure to dietary gluten of genetically predisposed HLA-DQ2.5/ DQ8 individuals triggers a chronic small intestinal enteropathy. Previous studies in humans have established the crucial role of HLA-DQ2/DQ8 restricted gluten-specific intestinal CD4 T cell response. This CD4 T cell response is necessary but is however not sufficient to induce tissue damage. Other studies have pointed to the role of interleukin 15 (IL-15). Thus, IL-15 over-expressed in the mucosa of celiac patients can interfere with immunoregulatory mechanisms and stimulate the activation of cytotoxic CD8 T intraepithelial lymphocytes, thought to induce epithelial lesions. Whether and how gluten-specific CD4 T cells and IL-15 interact to activate CD8 T intraepithelial lymphocytes and to drive intestinal tissue damage has not been however established. To address this question, we have set up a mouse model based on the breeding of OTII mice possessing CD4 T cells specific of a model antigen, ovalbumin, with heterozygous transgenic mice overexpressing a secreted form of human IL-15 in intestinal epithelium (hIL-15Tge mice). Resulting OTII+/- B6 and OTII+/- hIL-15Tge+/- mice were exposed to dietary ovalbumin from the prenatal period until 3 months of age. Upon chronic exposure to ovalbumin, OTII+/- hIL-15Tge+ mice, contrary to their OTII+/- B6 littermates, developed growth retardation, and villous atrophy associated with expansion of intestinal cytotoxic CD8 T cells, as in celiac disease. Moreover, we showed that IL-15 impaired immunoregulation by FoxP3+ T cells and cooperated with IL-2 produced by OVA-activated CD4 T cells to stimulate the expansion of non-cognate cytotoxic CD8 T cells. We suggest that a comparable scenario can operate in celiac disease. During this study, I observed that chronic overexpression of IL-15 was associated with an expansion of CD103+CD11c+CD11b- mononuclear cells. In the Supplementary results, I have shown that this effect depends on the production of GM-CSF secreted by IL-15-activated NK cells and that CD11c+ DCs differentiated in mice overexpressing IL-15 were enriched in CD103+ cells and displayed enhanced cross-presentation abilities in vitro. The latter results illustrate how IL-15, by orchestrating a crosstalk between NK cells and mononuclear phagocytes, can modulate adaptive immune responses.

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This work analyzes tuning capabilities of different fully integrated active filter topologies. Work only deals with continuous time active filters. Topologies described in this work differ in type of active element and in method of frequency tuning. Techniques of tunning are proved on second order low pass filter. Filter topologies are compared from tunning capabilities and from point of total harmonic distortion. The main building block of all filters is integrator.

L'utilisation optimale, dans des applications spécifiques, des Détecteurs Silicium nécessite une connaissance approfondie des phénomènes physiques sous-jacents. Dans ce mémoire, cette idée conductrice est appliquée à deux types de détecteurs : (1) les SiPM et leurs applications en imagerie médicale (2) les détecteurs à pixels planaires (PPS) et leurs applications dans la mise-à-jour du détecteur interne d'ATLAS pour le LHC à haute luminosité. Mon travail personnel sur les SiPM a débuté il y a environ 10 ans. Ainsi la partie (A) de mon HDR rappelle tout d'abord le principe physique de la photodiode à avalanche en mode Geiger (GM-APD), qui constitue la cellule élémentaire d'un SiPM. Puis le fonctionnement du SiPM est développé, avec ses principales caractéristiques physiques, ainsi que les montages expérimentaux mis en œuvre et les mesures de ces paramètres sur les productions des principaux fabricants. La dépendance en température des paramètres des SiPM constitue un inconvénient majeur dans certaines applications, aussi mon travail personnel montre comment on peut en grande partie s'affranchir de cette dépendance, en contrôlant certains paramètres de fonctionnement. Les détecteurs à SiPM présentent des avantages très intéressants au plan électrique, optique, mécanique, etc ..., permettant des applications multiples dans des domaines où une grande surface de détection est requise. Ainsi, les matrices de SiPM sont des composants très attractifs pour des applications d'imagerie médicale. Mon travail dans deux applications de ce type est détaillé : PET à haute résolution pour des petits animaux, et détecteur de radiation portatif pour l'aide à la localisation in situ de tumeurs solides. En parallèle à l'activité SiPM, j'ai été impliquée ces dernières années dans la conception et la caractérisation de nouveaux détecteurs à pixel planaires pour "l'upgrade" de l'expérience ATLAS. La partie (B) de mon HDR expose ainsi les méthodes expérimentales, comme "Secondary Ion Mass Spectrometry (SIMS)" et "Spreading Resistance Profiling" (SRP), utilisées pour la mesure de profils de dopage pour le détecteurs PPS. Je démontre ainsi l'importance de ces mesures pour le contrôle du process de fabrication, et la calibration des simulations TCAD (Technology-Computed Aided Design). Les résultats des simulations prévoyant le comportement des nouveaux détecteurs planaires proposés, avec des caractéristiques géométriques et une résistance aux radiations améliorées, sont présentés.

La thèse a pour but d’étudier la possibilité et la faisabilité économique de démarches de diversification des produits et d’amélioration des caractéristiques qualitatives des aliments par les entreprises, dans un contexte dans lequel ces modifications sont soumises à des contraintes techniques induisent des coûts non négligeables, non nécessairement valorisés par le marché. Dans ce cadre, nous cherchons à comprendre dans quelle mesure il est possible pour les autorités publiques d’intervenir pour inciter les entreprises à consentir des efforts suffisants (en termes d’investissement en amont) de façon à favoriser la mise en marché de produits conformes à la qualité voulue par la société. Nous avons appliqué ces perspectives de recherches à deux problématiques sociétales importantes et d’actualité, à savoir la coexistence des filières OGM et non OGM et la question de la santé et de la nutrition à travers l’enjeu de l’entrée de gammes de produits plus acceptables d’un point de vue nutritionnel (moins de sucre, de gras, …). Ces problématiques qui occupent les deux parties de la thèse sont élaborées en mobilisant des outils de la Théorie de l’Organisation Industrielle. Les résultats montrent que les choix spontanés de gammes de produits par les firmes ne sont pas toujours socialement satisfaisant, ce qui implique dans certaines conditions une intervention publique. Dans le cas de la coexistence OGM/non-OGM, le produit non-OGM peut ne pas avoir la caractéristique souhaitée en absence de régulation. Pour ce qui est des enjeux nutritionnels, les firmes présentes sur le marché n’offrent pas systématiquement des aliments favorables sur le plan de la santé en l’absence d’intervention publique. La thèse aboutit à la conclusion générale qu’il est souvent nécessaire de combiner plusieurs instruments publics. Dans le cas de la coexistence OGM/non-OGM, les pouvoirs publics peuvent gérer de manière efficace la coexistence en agissant simultanément sur le seuil d’étiquetage, les conditions de réalisation des tests et contrôles et le niveau de la pénalité. Dans le cas de la question nutritionnelle, l’intervention par le biais d’une subvention à la R&D présente certaines faiblesses telles que le risque d’instrumentalisation de la subvention par la firme ou induit des distorsions au détriment de la santé publique. Ceci suggère de combiner la subvention à la R&D avec un autre instrument tel que la taxation. / Our research aims at analyzing the economic feasibility of approaches for product diversification and quality characteristics improvement by firms, in a context where these modifications are subject to technical constraints that induce high costs not necessarily valued by the market. In this context, we try to understand how it is possible for public authorities to intervene in order to encourage firms to make sufficient efforts (in terms of upstream investment) and facilitate the marketing of products in response to the needs of society. We apply these research perspectives to two important issues, namely the GM/non-GM coexistence and the health and nutrition issue through the development of product lines which are more acceptable from a nutritional point of view (for example, less sugar, fat, salt…). These two research issues are developed by mobilizing the tools of the Theory of Industrial Organization. The results show that the spontaneous choice of product lines by firms is not always socially satisfactory, which implies that in certain conditions, public intervention is desirable. In the case of GM/non-GM coexistence, non-GM products may not have the desired characteristics in the absence of regulation. In terms of health issues, companies in the market do not offer high nutritional value foods in the absence of public intervention. Overall, this thesis concludes that it is often necessary to combine several public instruments. In the first study, we show that the public authorities can effectively manage the GM/non-GM coexistence by acting simultaneously through the labelling threshold definition, the quality tests and controls, and the level of the penalty cost in case of non compliance. In the second study, we show that an intervention through Research and Development (R&D) subsidies has some weaknesses such as the risk of manipulation of the grant by firms, or the possibility of triggering distortions to the detriment of public health. This suggests combining the R&D subsidies with another instrument such as taxation