Determina la frecuencia de alteraciones cromosómicas en estudiantes con discapacidad intelectual que asisten a centros de educación básica especial, Lima 2014. Se utiliza la técnica de cultivo de linfocitos realizado a partir de una muestra de sangre periférica. Para el análisis cromosómico se utiliza la técnica de bandas TGG que permite detectar alteraciones cromosómicas numéricas y/o estructurales. Mediantes el análisis de la ficha de recolección de datos y los estudios citogenéticos realizados se observa que el 18,4% de los estudiantes presentan discapacidad intelectual por causa secuelar, ambiental o adquirida. El 23,7% por síndromes genéticos y el 57.9% debido a causas inespecíficas. De los que presentan un cariotipo alterado, 8 casos (88,9%) corresponden a alteraciones cromosómicas numéricas. Mientras que un caso (11,1%) corresponde a una alteración cromosómica estructural. Se concluye que el presente estudio permite detectar un importante número de alteraciones cromosómicas responsables de la discapacidad intelectual en los niños que asisten los centros de educación básica especial en Lima durante el 2014, demostrando que dichas afecciones cromosómicas juegan un rol etiológico importante en la discapacidad intelectual y que reconocerlas precozmente favorecería el mejor desempeño educativo y social en estos pacientes, a través de intervenciones educativas específicas. / Tesis

Determina la distribución de las frecuencias alélicas de 20 marcadores STRs autosómicos (CSF1PO, FGA, TH01, TPOX, VWA, D3S1358, D5S818, D7S820, D8S1179, D13S317, D16S539, D18S51, D21S11, D1S1656, D2S441, D2S1338, D10S1248, D12S391, D19S433, D22S1045) en una muestra poblacional de 200 individuos no emparentados de mestizos peruanos provenientes de diferentes departamentos del Perú, siendo la gran mayoría provenientes de la provincia de Lima. La caracterización se realizó mediante electroforesis capilar usando el Kit de amplificación de PCR VeriFiler Express. Los datos genéticos se analizaron utilizando los programas Arlequín 3.5.2.2., PowerStats V12, PHYLIP 3.695 y MEGA 6.06; con fines de comparación poblacional, se utilizó información de poblaciones obtenidas de la literatura revisada. Todos los locis analizados estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg, luego de aplicar la corrección de Bonferroni al marcador D19S433 (p=0.0382). Asimismo, la prueba de desequilibrio de ligamiento descartó asociación entre todos los pares de locis luego de aplicar la corrección de Bonferroni. Se determinó la heterocigosidad observada y esperada, así como la frecuencia mínima. La muestra poblacional analizada registró alelos que no han sido descritos en la base de datos del NIST, siendo estos el 12.3 del marcador CSF1PO, 8.2 del marcador TPOX, 9.1 del marcador D2S441, 11.2 del marcador D19S433, 9.2 del marcador D13S317 y 14, 19.1, 20.3 del marcador D12S391. Asimismo, se encontró alelos que no han sido registrados en la población hispanoamericana: los alelos 11 y 12 para el marcador D3S1358, el alelo 13 para el marcador vWA, el alelo 12.3 para el marcador CSF1PO, los alelos 8.2 y 13 para el marcador TPOX, los alelos 34.2 y 35 para el marcador D21S11, el alelo 25 para el marcador D18S51, el alelo 9.1 para el marcador D2S441, los alelos 11.2, 14.1 y 17 para el marcador D19S433, el alelo 19 para el marcador D22S1045, los alelos 9.2 y 17 para el marcador D13S317, el alelo 14 para el marcador D7S820, el alelo 9 para el marcador D10S1248, los alelos 14 y 20.3 para el marcador D12S391. Los parámetros forenses estimados fueron: poder de discriminación (PD), poder de exclusión (PE), índice de contenido polimórfico (PIC) y la probabilidad de coincidencia (PC). El PD y PE combinado para los 20 marcadores microsatélites fue 0.999999999, 0.999999672, respectivamente. La comparación de diferenciación genética a través del estadístico Fst (basada en la distancia genética de Reynolds) con grupos poblacionales de Estados Unidos y otras poblaciones mundiales reveló subdivisión genética entre la muestra poblacional analizada y la hispanoamericana; esta afirmación se corroboró mediante el árbol UPGMA. / Tesis

El Trastorn per dèficit d’atenció amb hiperactivitat (TDAH) és un trastorn psiquiàtric que es presenta amb una prevalença del 2.2% en població adulta. La simptomatologia principal del TDAH consisteix en un patró persistent d’excessiva inatenció, hiperactivitat i impulsivitat que s'inicia a la infantesa i que genera dificultats d'adaptació social i de conducta. El TDAH és una malaltia d'herència complexa causada per la interacció de múltiples gens amb factors ambientals de risc. La present tesi doctoral té per objectiu aprofundir en l’estudi dels factors genètics de risc que implicats en la susceptibilitat al Trastorn per dèficit d’atenció amb Hiperactivitat (TDAH) en adults mitjançant estudis d’associació cas-control i metanàlisis. El treball s’estructura en un total de cinc estudis centrats en l’anàlisi de variants polimòrfiques en gens candidats. Quatre dels cinc treballs s' integren dins el consorci europeu de TDAH adult IMpACT, en el que s' han analitzat mitjançant una metanàlisis polimorfismes funcionals en els següents gens candidats; Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), transportador de Serotonina (SLC6A4), el transportador de Dopamina (SLC6A3) i el receptor de Dopamina (DRD4), en quatre poblacions d' origen europeu. Finalment, s’ha analitzat la contribució de 9 gens candidats del sistema dopaminèrgic mitjançant un estudi cas-control en el qual es van seleccionar polimorfismes del tipus SNP (single nucleotide polimorphism) segons patrons de desequilibri de lligament en dues poblacions de TDAH adults i infantils. Els resultats d’aquests estudis suggereixen que existeixen variants polimòrfiques associades a associades a un major risc de patir TDAH en l’edat adulta i per tant a la persistència del trastorn al llarg de la vida (SLC6A3 i DRD41Qqq), així com variants genètiques de risc específiques de TDAH en l’edat infantil (SLC6A4). L’estudi de 9 gens candidats del sistema dopaminèrgic ha permès identificar el gen DRD1 com a fort candidat a participar en el TDAH infantil específic del subtipus combinat. Finalment, l’estudi d’un polimorfisme del gen BDNF no recolza la participació d’aquesta variant en l’etiologia del TDAH. L’anàlisi dels sistemes de neurotransmissió dopaminèrgic i serotoninèrgic recolzen la hipòtesi que hi han diferències genètiques entre la població de TDAH infantil i TDAH adult, i que per tant existeixen factors genètics que estan implicats en la persistència del trastorn al llarg de la vida, i d’altres que estarien relacionats amb la remissió del trastorn. Aquest treball exemplifica la necessitat d’analitzar sèries amplies de pacients i de realitzar estudis de rèplica en diferents poblacions quan s’avaluen variants comunes d’efecte moderat sobre el risc global de patir una malaltia complexa. / Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neuropsychiatric disorder that occurs with a prevalence of 2.2% in adulthood. ADHD begins in childhood and is characterized by inattention, hyperactivity and impulsivity and causes significant social, educational and psychological problems in childhood and adulthood. ADHD is considered a complex disorder caused by the interaction of multiple genes with environmental risk factors. The aim of this thesis was to get more insight into the genetic factors involved in the etiology of ADHD in childhood and adulthood using case-control association studies and meta-analysis. The work is divided into five studies focused on the analysis of polymorphic variants in candidate genes. Four of the five works are included within the European consortium composed of adult ADHD (IMPACT), in which we used meta-analytic approach for evaluating the role of functional polymorphisms in these genes candidate genes: Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF), serotonin transporter (SLC6A4), dopamine transporter (SLC6A3) and dopamine receptor 4 (DRD4) in four Caucasian samples. Finally, we analyzed the contribution of 9 genes of the dopaminergic system through a case-control study in which polymorphisms were selected according to genetic coverage parameters in two ADHD samples (childhood and adulthood). The analysis of dopaminergic and serotonergic neurotransmitter systems support the hypothesis that there are genetic differences among childhood and adult ADHD, and therefore there are genetic risk factors involved in the persistence of the disorder throughout life, and others would be related to the remission of the disorder. This work exemplifies the need to analyze large series of patients and replication analysis in different samples for evaluating common variants of moderate effect on the overall risk of developing a complex disease.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000437673-Texto+Completo-0.pdf: 92662 bytes, checksum: 2b30c84319d430865447f76a9dfff88b (MD5) Previous issue date: 2011 / Forensic genetics has developed in recent years due to its recognized importance in helping to solve a wide variety of criminal cases. This recognition has led to an increase in demand and hence the need to achieve results on samples that previously were not worked (due to the high degree of degradation) or inconclusive reports generated. The development of new methods of analysis and search for new genetic markers for forensic use is constant, and the biallelic markers of have shown great capacity for individualization and identification of a sample. We studied the frequencies of 47 autosomal and 13 X-chromosome insertiondeletion polymorphism (InDel) markers in a sample of 90 individuals in the population of Rio Grande do Sul state, to evaluate its applicability in forensic cases. Haplotype (DH) and haploid genetic (h) diversity, and information index (I) for X-chromosome markers, and observed heterozygosity (Ho), power of discrimination (PD), power of exclusion (PE) matching probability (MP), typical paternity index (TPI) and polymorphism information content (PIC) for autosomal markers, were calculated. For the 47 autosomes indels studied, the combined power of discrimination and the combined power of exclusion were 99. 999999999999998956% and 99. 64%, respectively. We did not observe a significant substructure in the population studied, and the global estimated admixture components for the sample were 72. 35%, 18. 10%, and 9. 54% for European, Native American, and African DNA. / A genética forense tem se desenvolvido muito nos últimos anos devido à sua reconhecida importância no auxílio para resolver os mais diversos casos criminais. Este reconhecimento levou a um aumento na demanda e, consequentemente, na necessidade de se obter resultados em amostras que anteriormente nem eram trabalhadas (devido ao alto grau de degradação) ou geravam laudos inconclusivos. O desenvolvimento de novas metodologias de análise e busca de novos marcadores genéticos para o uso forense é constante, e os marcadores bialélicos têm mostrado grande capacidade de individualização e identificação de uma amostra. Neste estudo foram analisadas as frequências de 47 marcadores autossômicos e 13 marcadores do cromossomo X de polimorfismos bialélicos do tipo inserção-deleção (Indel) em uma amostra de 90 indivíduos da população do Rio Grande do Sul, para avaliar sua aplicabilidade em casos forenses. Diversidade genética haplotípica (DH) e haplóide (h), e informações de índice (I) para marcadores do cromossomo X, e heterozigosidade observada (Ho), poder de discriminação (PD), poder de exclusão (PE), probabilidade de correspondência (MP), índice de paternidade (TPI) e conteúdo de informação de polimórfica (PIC) para os marcadores autossômicos foram calculados. Para os 47 indels autossômicos estudados, o poder combinado de discriminação e o poder combinado de exclusão foram de 99,999999999999998956% e 99,64%, respectivamente. Não foi observada uma subestruturação significativa na população estudada, e os componentes da mistura global estimados para a amostra foram 72,35%, 18,10% e 9,54% de DNA de europeus, nativo-americanos e africanos.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Bioética, 2018. / Submitted by Fabiana Santos (fabianacamargo@bce.unb.br) on 2018-09-25T21:47:08Z No. of bitstreams: 1 2018_AlbanyLeiteOssege.pdf: 2033924 bytes, checksum: cc036c793de3c77ef2606129401a4042 (MD5) / Approved for entry into archive by Fabiana Santos (fabianacamargo@bce.unb.br) on 2018-10-08T18:54:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2018_AlbanyLeiteOssege.pdf: 2033924 bytes, checksum: cc036c793de3c77ef2606129401a4042 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-10-08T18:54:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2018_AlbanyLeiteOssege.pdf: 2033924 bytes, checksum: cc036c793de3c77ef2606129401a4042 (MD5) Previous issue date: 2018-10-08 / O objetivo deste trabalho é propor a adoção do mapeamento genético preditivo como fator de promoção da saúde do trabalhador, bem como a respectiva segurança jurídica quanto a seu uso e critérios para tal. Essa segurança jurídica, sob a forma de lei, deve englobar, na perspectiva sistêmica, a prevenção dos efeitos decorrentes da referida adoção, como discriminação e confidencialidade dos resultados. O estudo tem como escopo o diálogo da Bioética na interface entre a Medicina do Trabalho e a Genética. A Bioética é vista como uma ponte que pode auxiliar a compreensão desta proposta de pesquisa, haja vista seu fundamento maior, a alteridade, e o decorrente princípio da dignidade, foco da Declaração Universal dos Direitos Humanos de 1948, da Declaração Universal sobre Bioética e Direitos Humanos e da Constituição da República Federativa do Brasil de 1988, constituírem os referentes comuns àquele diálogo. Nesse sentido, foram descritos o fundamento e os princípios da Bioética, caracterizados os avanços da Genética na perspectiva da Biologia e extensivos à Medicina do Trabalho, levantados marcos de organismos internacionais sobre o tema, bem como leis de países europeus e norteamericanos, investigando-se, no ordenamento jurídico nacional, conteúdos legais referentes às questões genéticas, incluindo projetos de lei. Sobre o mapeamento genético, especificamente, nenhum aparato jurídico foi encontrado, apesar do interesse geral que já se vem observando em relação à utilização dessa tecnologia. Encontra-se, então, justificada a proposta deste estudo. / The objective of this work is to propose the adoption of predictive genetic mapping as a factor to promote worker health, as well as the respective legal certainty regarding its use and criteria for this. This legal certainty, in the form of a law, must include, from a systemic perspective, the prevention of the effects arising from such adoption, such as discrimination and confidentiality of results. The study has as scope Bioethics dialogue in the interface between the Medicine of Work and Genetics. Bioethics is seen as a bridge that can help the understanding of this research proposal, given its greater foundation, alterity, and the ensuing principle of dignity, the focus of the Universal Declaration of Human Rights of 1948, Universal Declaration On Bioethics and Human Rights, and the Constitution of the Federative Republic of Brazil of 1988, are the common reference points for this dialogue. In this sense, the foundation and principles of Bioethics have been described, characterized by the advances of Genetics in the perspective of Biology and extensive to Occupational Medicine, as well as the frameworks of international organisms on the subject, as well as laws of European and North American countries, investigating legal content relating to genetic issues, including draft laws. Regarding genetic mapping, specifically, no legal apparatus was found, despite the general interest that has already been observed in relation to the use of this technology. The proposal of this study is therefore justified.

O Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença crônica auto-imune caracterizada pela alta produção de auto-anticorpos contra antígenos nucleares e pela formação de imunocomplexos que desencadeiam resposta citotóxica. As causas do LES são desconhecidas, porém se têm alguns indícios bem descritos que alterações genéticas, imunológicas e/ou ambientais podem desencadear processos autoimunes que levam ao LES. Esses fatores são, por exemplo, vírus e o mimetismo molecular causado por proteínas virais, ou genéticos que interfiram em rotas de processamento de imunocomplexos, produção de interferon (IFN) e transdução de sinal em linfócitos. Os receptores Toll-Like (TLR) são receptores de padrões moleculares de patógenos e estão envolvidos na produção de IFN, além de ser um elo importante entre a imunidade inata e a adquirida. Os TLR7/8/9 reconhecem ácidos nucléicos e são expressos em células dendríticas e células B, importantes na patogênese do LES. O objetivo do nosso trabalho foi avaliar a infuência dos polimorfismos genéticos potencialmente funcionais rs179008 no TLR7, rs3764880 no TLR8, rs5743836 e rs352140 no TLR9 em uma amostra de 370 pacientes com LES e em uma amostra de 415 indivíduos saudáveis provenientes do sul do Brasil. O polimorfismo rs5743836 foi genotipado através da técnica de PCR alelo específico BIPASA enquanto que os demais foram genotipados por PCR-RFLP. As freqüências genotípicas e haplotípicas foram comparadas usando o teste de Qui-Quadrado e as freqüências alélicas usando o teste Exato de Fisher. As comparações foram realizadas subdividindo os indivíduos de acordo com a origem étnica e sexo. As freqüências genotípicas e alélicas diferiram para rs179008 (P=0,020 e P=0,003; OR para presença do alelo T: 1,74 CI 95% 1,12-2,70) e rs5743836 (P=0,045 e P=0,017; OR para presença do alelo C: 1,59 CI 95% 0,99-2,57) nas comparações entre mulheres eurodescendentes controles e pacientes. Houve uma tendência na presença do alelo C em pacientes com Anti-Ro/SS-A comparados com pacientes sem Anti-Ro/SS-A (P corrigido = 0,06). As análises com haplótipos ou genótipos combinados não apresentaram diferenças estatisticamente significativas. Nossos dados sugerem que os alelos T do rs179008 e o alelo C do rs5743836 estão envolvidos na suscetibilidade/patogênese do LES em mulheres Eurodescedentes do sul do Brasil. / Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune chronic disease characterized by high autoantibody production against nuclear antigens and by immunocomplexes formation that lead to citotoxicity. Causes of SLE are unknown, however there are some factors suggested to trigger autoimmune processes and result in SLE phenotype. These can be environmental, such as virus and molecular mimicry caused by their proteins, or genetic factors mainly related to immunocomplexes processing, interferon (IFN) production and the signal transduction pathway in lymphocytes. Toll-Like receptors (TLR) are pattern-recognition receptors and they are involved in IFN production, besides to be a link between the innate and acquired immune system. TLR7/8/9 recognize nucleic acids and are expressed mainly in dendritic and B cells. Our study aims to evaluate the prevalence of TLR7 rs179008, TLR8 rs3764880, TLR9 rs5743836 and rs352140, potencially functional polymorphisms, in 370 SLE patients and 415 healthy blood-donnors from southern Brazil. Rs5743836 polymorphism was genotyped trough allele-specific PCR BIPASA and the rest were genotyped through PCR-RFLP. Genotypic and allelic frequencies were compared using chi-square and exact fisher test, respectively. OR was calculated and clinical characteristics were evaluated. All comparisons were carried out grouping individuals according ethnicity and gender. Genotypic and allelic frequencies were significantly different for rs179008 (P=0.020 and P=0.003, OR for T allele carriers: 1.74, CI 95% 1.12-2.70) and rs5743836 (P=0.045 and P=0.017, OR for C allele carriers: 1.59, CI 95% 0.99-2.57) comparing European-derived SLE and control women. A trend in Anti-Ro/SS-A presence was observed for rs5743836 C allele carriers (corrected P=0.06). There were no statistical differences when haplotypes and combined genotypes were analyzed. Our data suggest both TLR7 rs179008 T allele and TLR9 rs5743836 C allele involved in SLE susceptibility/pathogenesis in women European-derived.

O antígeno leucocitário humano G (HLA-G) é um MHC de classe I não-clássico caracterizado por baixo nível de polimorfismo ao nível de DNA, limitada distribuição tecidual e pela expressão de isoformas tanto de membrana quanto solúveis. Estudos recentes demonstram que o HLA-G é induzido no curso de doenças inflamatórias e a sua expressão tem sido sugerida como um possível mecanismo de proteção tecidual contra respostas inflamatórias auto-imunes, agindo como um mecanismo de vigilância imunológica. É possível que variantes alélicas dentro do gene possam desempenhar um papel no risco e gravidade de doenças reumáticas. Assim, analizou-se a influência genética do polimorfismo de 14 pb do gene HLA-G em cinco doenças reumáticas: artrite reumatóide (AR), artrite idiopática juvenil (AIJ), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjögren (SS) e esclerose sistêmica (ES). Duzentos e sessenta e cinco pacientes para AR, 106 pacientes para AIJ, 127 pacientes para LES, 21 pacientes para SS e 111 pacientes para ES, bem como 356 controles saudáveis, foram genotipados por PCR para o polimorfismo de 14 pb. Pacientes com AIJ do sexo feminino apresentaram uma maior freqüência do alelo -14pb, comparado com controles do mesmo sexo, sugerindo que este alelo é provavelmente um fator de risco para AIJ, principalmente em indivíduos do sexo feminino. Não foram observadas diferenças estatísticas significativas nos outros grupos de pacientes em comparação aos controles, sugerindo que em AR, LES, SS e ES, esse polimorfismo não está relacionado ao risco ou à gravidade da doença. Nossos resultados encorajam trabalhos futuros que se concentrem na expressão de HLA-G nessas e em outras doenças reumáticas. / The Human Leukocyte Antigen G (HLA-G) is a non-classical class I MHC which is characterized by low polymorphism at DNA level, limited tissue distribution and expression of both membrane-bound and soluble isoforms. Recent works demonstrate that HLA-G is induced at the course of inflammatory pathologies and its expression has been suggested as a possible mechanism of tissue protection against autoimmune inflammatory responses, therefore acting as a mechanism of immune surveillance. It is likely that allelic variants within the gene might play a role in the risk and severity of rheumatic diseases. We analyzed the genetic influence of the 14 bp polymorphism of the HLA-G gene in five rheumatic diseases: Rheumatoid Arthritis (RA), Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA), Systemic Lupus Erythematosus (SLE), Sjögren’s Syndrome (SS) and Systemic Sclerosis (SSc). Two-hundred and sixty eight AR patients, 106 JIA patients, 127 SLE patients, 21 SS patients and 111 SSc patients were PCR-genotyped for the 14 bp polymorphism, as well as 356 healthy controls. Female JIA patients presented a higher frequency of the -14bp allele as compared to female controls suggesting that this allele is probably a risk factor for JIA, mainly in females. No statistic significant differences were observed for the other disease groups in comparison to controls, suggesting that, in RA, SLE, SS and SSc, this polymorphism is not related to disease risk or severity. Our data encourages future works which focus on HLA-G expression in these and other rheumatic diseases.

Dissertação (mestrado) - Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, 2007 / Inclui bibliografia / O presente trabalho tem como escopo analisar algumas transformações da sociedade no campo das ciências biomédicas, demonstrando que o Direito deve agir como uma ferramenta eficaz para regulamentar as inovações biotecnológicas relacionadas à Genética e ao / Il presente lavoro ha per scopo analizzare alcune trasformazioni della società nel campo delle scienze biomediche, dimostrando che il Diritto deve operare come uno strumento efficace a regolare le innovazioni biotecnologiche riguardanti la Genetica ed il

Nas últimas décadas, a molécula HLA-G despontou como uma importante molécula imunossupressora. O fato de a molécula HLA-G estar envolvida em diversos mecanismos de imunorregulação e, considerando sua expressão em doenças inflamatórias, sugere a possibilidade de um papel dessa molécula na patogênese e no curso de doenças reumatológicas. Com base nisso, esta tese teve como objetivo avaliar a influência da molécula HLA-G, bem como das variantes genéticas do gene HLA-G na suscetibilidade e no curso de doenças reumatológicas, buscando correlacionar fatores genéticos, moleculares, clínicos e imunológicos. Neste trabalho, avaliamos a influência de variantes alélicas da região 3’ não traduzida do gene HLA-G na suscetibilidade e curso do lúpus eritematoso sistêmico (LES), na suscetibilidade à artrite reumatóide (AR) e avaliamos a expressão de HLA-G solúvel (sHLA-G) em pacientes com AR e artrite idiopática juvenil (AIJ). Observamos que o mesmo haplótipo (D/G) parece estar associado tanto à suscetibilidade ao LES quanto à AR, apontando para o gene HLA-G como um potencial fator de suscetibilidade comum às duas doenças. Em AR, observamos maiores níveis de HLA-G solúvel no líquido sinovial de pacientes fator reumatóide-negativos (FR-) em comparação com pacientes FR+, e diferentes padrões de correlação entre os níveis plasmáticos de sHLA-G e parâmetros de atividade de doença após estratificarmos os grupos de pacientes para positividade para FR e gênero. Nossas observações, portanto, colocam a molécula e o gene HLA-G como elementos diretamente envolvidos na patogênese e curso dessas doenças e encorajam estudos futuros que procurem elucidar o papel da molécula HLA-G no curso de doenças reumatológicas. / In the last decades, HLA-G has emerged as a major immunosuppressive molecule. The fact that HLA-G is involved in various mechanisms of immunoregulation and given its expression in inflammatory diseases suggests the possibility of a role of this molecule in the pathogenesis and course of rheumatic diseases. This thesis aimed to evaluate the influence of HLA-G, as well as genetic variants of the HLA-G gene in the susceptibility and course of rheumatic diseases, seeking to correlate genetic, molecular, clinical and immunological factors. We evaluated the influence of allelic variants of the HLA-G gene 3 'untranslated region (3”UTR) in susceptibility and course of systemic lupus erythematosus, in the susceptibility to rheumatoid arthritis and we have also evaluated the expression of soluble HLA-G in patients with rheumatoid arthritis (RA) and juvenile idiopathic arthritis (JIA). We noted that the same haplotype (D/G) seems to be associated with susceptibility to RA and SLE, pointing to the HLA-G gene as a potential common susceptibility factor to both diseases. In RA, we observed higher levels of soluble HLA-G (sHLA-G) in synovial fluid (SF) from rheumatoid factor negative (RF-) patients as compared to RF+ patients, and different patterns of correlation between sHLA-G plasma levels and disease activity parameters after stratifying patient groups for RF positivity and gender. Our observations, therefore, put the gene and molecule HLA-G as directly involved elements in the pathogenesis and course of these diseases and encourage future studies that seek to elucidate the role of HLA-G in the course of rheumatic diseases.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é comum em adultos e caracteriza-se por sintomas persistentes de desatenção, hiperatividade e impulsividade. Clinicamente, o TDAH é um fenótipo bastante heterogêneo e, frequentemente, encontra-se associado a diversos outros transtornos psiquiátricos. A contribuição genética é substancial no TDAH e diversos genes de pequeno efeito têm sido associados com o desenvolvimento do transtorno. O metilfenidato (MPH) representa o principal agente farmacológico usado no tratamento e seu mecanismo de ação parece envolver a potencialização da transmissão catecolaminérgica no córtex pré-frontal. Estudos farmacogenéticos têm investigado o papel de diversas variantes genéticas, principalmente em sistemas de neurotransmissão, na resposta ao tratamento com MPH. No entanto, esses estudos têm focado quase que exclusivamente no tratamento de crianças com TDAH. No presente trabalho foi investigada a associação entre 17 polimorfismos genéticos, em nove genes candidatos (DAT1, ADRA2A, 5-HTT, HTR1B, TPH2, DBH, DRD4, COMT e SNAP25), e a resposta ao tratamento com MPH. A amostra foi composta de 165 adultos com TDAH, diagnosticados de acordo com os critérios do DSM-IV. A gravidade dos sintomas dos pacientes foi avaliada antes e após um mês de uso de MPH através da aplicação das subescalas SNAP-IV e da escala CGI-S. Também avaliamos uma amostra de 136 dependentes de álcool e 237 controles, em um estudo de associação envolvendo o gene HTR1B. A resposta ao MPH foi analisada através de avaliações categórica e dimensional da redução nos sintomas após o uso de MPH. Foi observada uma redução significativa nos escores de gravidade total dos sintomas após o tratamento, sendo que 83% dos pacientes foram classificados como respondedores e 17% como não respondedores. Interpretamos a dificuldade de identificar variantes genéticas envolvidas na resposta ao tratamento como o reflexo da complexidade clínica e etiológica do TDAH. Exemplo disso é o fato de que o gene HTR1B, que apresenta resultados positivos para associação com o TDAH em meta-análises e em um estudo com crianças da nossa população, não se mostrou associado com o TDAH em adultos ou com a resposta ao MPH, mas sim com o alcoolismo nesse estudo. Novas investigações, em amostras maiores, serão necessárias para que seja alcançado maior sucesso nos estudos farmacogenéticos envolvendo o MPH ou outros fármacos no tratamento do TDAH. / Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) has a high prevalence in adults and it is characterized by pervasive symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. Clinically, ADHD is a very heterogeneous disorder frequently associated with other psychiatric conditions. The genetic contribution in ADHD is substantial and several genes of small effect have been associated with ADHD susceptibility. Methylphenidate (MPH) is the primary agent used in pharmacological intervention for ADHD. Its mechanism of action is believed to potentiate catecholamine transmission in the pre-frontal cortex. Pharmacogenetic studies have been investigating the role of genetic variants in the response to the treatment with MPH. However, previous studies have focused almost exclusively in the treatment of children with ADHD. In this study, we investigated the association between 17 polymorphisms, in 9 candidate genes (DAT1, ADRA2A, 5- HTT, HTR1B, TPH2, DBH, DRD4, COMT and SNAP25), and the response to MPH. The sample comprised 165 adults with ADHD diagnosed according to DSMIV criteria. We also evaluated a sample of 136 alcohol dependents and 237 control subjects, in an association study involving the HTR1B gene. The response to MPH was assessed by both categorical and dimensional approaches through the SNAP-IV sub-scales and the CGI-S scale, applied at the beginning and after the 30th day of treatment. We detected a significant reduction in SNAP-IV total scores during the follow-up period. According to the categorical definition of MPH response, 83% of the patients were classified as responders and 17% were classified as non-responders. Our results indicated that none of the investigated variants showed significant effects on the MPH response. We interpret the difficulty of identifying genetic variants involved in response to treatment as a reflection of the clinical and etiological complexity of ADHD. For example, we did not find association of the HTR1B gene with ADHD nor with treatment response to MPH in our adult sample, but it was in fact associated with alcohol dependence. However, this gene has previously shown positive results for association with children ADHD in meta-analysis and also in a study with children of the same population of the current work. More investigations with larger sample sizes will be need to achieve greater success in pharmacogenetic studies involving the MPH or other drugs used in the treatment of ADHD.