Plusieurs études ont démontré l’impact de divers facteurs sur l’espérance de vie, dont les caractéristiques liées à l’environnement dans l’enfance et à l’âge adulte. L’objectif principal de ce mémoire est de déterminer si l’exposition à une épidémie durant la période fœtale ou pendant la première année de vie a un impact sur la survie après 40 ans pour les Québécois nés entre 1885 et 1901. Durant cette période, nous avons relevé des épidémies de variole et de scarlatine, ainsi qu’une pandémie de grippe, la grippe russe. L’influence d’autres facteurs sur l’âge au décès est également étudiée, celle du sexe, de l’année et de la saison de naissance, du lieu de résidence à la naissance (urbain ou rural) et des régions d’habitation dans l’enfance et à l’âge adulte. Les données sur les Canadiens français nés au Québec à la fin du XIXe siècle, soit l’échantillon de 5% des ménages du recensement canadien de 1901 (Sager 2001) recueilli par le Canadian Families Project, jumelées aux dates de décès à partir de l’index des décès de 1926 à 1996 de l’Institut de la statistique du Québec (ISQ) et de la Société de généalogie du Québec (Pilon-Marien et al. 2009; Gagnon et Bohnert 2012) ont été analysées. Plus spécifiquement, nous avons effectué une analyse descriptive de la population étudiée, puis une analyse multivariée à l’aide de modèles de Cox et de modèles de Gompertz. Il en résulte qu’une exposition à une épidémie avant l’âge d’un an augmente significativement le risque de décéder après l’âge de 40 ans. L’exposition pendant la période fœtale a également un effet négatif sur la longévité, toutefois cet effet n’est pas significatif dans les modèles fournissant le meilleur ajustement aux données. Enfin, une naissance pendant une épidémie, donc une exposition in utero et durant la première année de vie n’a pas d’impact négatif significatif sur l’âge au décès pour ceux qui survivent jusqu’à 40 ans. / Numerous studies have shown the effects on longevity of early life and adult conditions. The purpose of our study is to analyze the impact of exposure to an epidemic disease during the fetal stage or the first year of life on survival after age 40 for people born in Quebec between 1885 and 1901. During this period, we identified epidemics of smallpox and scarlet fever, and the Russian influenza pandemic. The effects on age at death of other environmental conditions have been studied such as the sex, the season of birth and the year of birth, the urban-rural status at birth, the region of residence in early life and the region of residence at death. The dataset used in this study is based on the 5 percent sample of the 1901 Canadian Census, gathered by the Canadian Family Project (Sager 2001). Individuals were matched to their deaths records through the Quebec Consolidated Deaths Index from the Société de Généalogie du Québec and the Index des décès from the Institut de la statistique du Québec (Pilon-Marien and al. 2009). A descriptive analysis of the population studied has been done and a statistical analysis with Cox models and Gompertz models was made. We observe that individuals who were exposed to an epidemic disease during their first year of life had an increased mortality after age 40. In utero exposure to an epidemic hints at an increase of mortality after age 40 but the effect is not significant. Also, a birth during a pandemic, and therefore exposure both in utero and in the first year, apparently has no significant negatives impacts on longevity.

Fin avril 2009, un nouveau virus grippal A/H1N1 d'origine porcine émerge dans le monde causant la première pandémie grippale du XXIème siècle. Les différents travaux présentés dans cette thèse retracent la gestion de cette situation au laboratoire de virologie des hôpitaux publics de Marseille. D'avril 2009 à avril 2010, nous avons analysé plus de 13 000 prélèvements issus de cas suspects. Nous avons dû adapter continuellement les moyens mis en œuvre pour effectuer le diagnostic et la mise en place d'une stratégie 'Point of Care' s'est avérée très utile. Nos résultats montrent que l'usage des tests rapides en complément de la RT-PCR en temps réel permet de réduire significativement le délai de rendu des résultats pour les patients infectés. Les données épidémiologiques sur les nombreux cas suspects dépistés ont également permis d'obtenir en temps réel des informations précieuses sur l'épidémiologie de cette pandémie comme l'estimation de l'incidence par classe d'âge, la proportion de patients hospitalisés et la mortalité. Enfin, nous avons réalisé une étude de séroprévalence qui montre qu'environ 12% de la population française a été infectée par ce nouveau virus en 2009-2010 et que les taux d'attaque les plus élevés ont été observés chez les enfants et les jeunes adultes. / In late April 2009, a new swine-origin A/H1N1 Influenza virus emerged and spread rapidly worldwide causing the first influenza pandemic of the 21st century. This work describes how we coped with this emergency situation in the virology laboratory of Marseille public hospitals. From April 2009 to April 2010, we analyzed more than 13,000 samples from suspected cases. We needed to adapt continuously the organization to maintain diagnostic capacity and the implementation of a point of care strategy revealed very useful to achieve this goal. Our results support the use of rapid Influenza detection tests in combination with real-time RT-PCR because it reduces significantly the delay from sample to result for positive cases, thus giving the opportunity to improve patient management. Epidemiological data from all suspected cases tested allowed us to obtain timely precious information about the epidemiology of this pandemic as the estimation of (i) the incidence by age group, (ii) the rate of hospitalization and (iii) the mortality rate among tested patients. Finally, we set up a serological study and showed that around 12% of the French population had been infected by this new virus in 2009-2010 with higher attack rates observed in children and young adults.

Les virus respiratoires induisent de nombreuses et fréquentes pathologies en pédiatrie avec une morbidité importante. Ces virus sont bien connus car étudiés depuis longtemps mais ils sont en évolution constante. L’apparition des antibiotiques, des antiviraux, des soins intensifs, de la vaccination, les connaissances sur l’hygiène ont transformé l’impact de ces virus sur les populations humaines. Nos modes de vie principalement citadins favorisent la diffusion virale locale par le regroupement de presque tous les enfants dans des crèches ou des écoles. De même l’explosion récente des moyens de transport en particulier aérien qui ont reliés physiquement tous les pays du monde entre eux et qui accentuent la diffusion virale mondiale. Faut-il appliquer les mêmes raisonnements dans tous les pays du monde pour lutter contre ces infections ? Cette thèse apporte de nouvelles connaissances sur ce sujet en se focalisant sur les virus influenza et le virus respiratoire syncytial :1) Pendant la pandémie H1N1 au Canada, la mise en évidence de l’augmentation des hospitalisations des enfants asthmatiques, paradoxalement moins souvent ventilés durant leurs séjours en réanimation pédiatrique.2) L’intérêt de la vaccination contre le virus pandémique H1N1 pour diminuer le recours à la ventilation assistée chez les enfants hospitalisés en réanimation pédiatrique.3) Le Canada n’a pas connu de 3ème vague pandémique en raison d’une campagne vaccinale massive qui bien que tardive, a été efficace même 1 an plus tard.(4) La saisonnalité de la bronchiolite dans les régions tropicales est très différente de celle retrouvée dans les pays tempérés et nécessite de réajuster les recommandations de prise en charge à l’aune des données localesEn décrivant la cinétique et l’impact de la pandémie grippale de 2009 sur les enfants hospitalisés en soins intensifs pédiatriques au Canada d’Octobre 2009 à Mars 2011, en comparant cette cohorte à une cohorte similaire en France Hexagonale, et en décrivant 2 épidémies de VRS en Martinique en 2007 et 2008 pour confronter ces données avec celles décrites dans les pays tempérés, ce travail illustre combien nos connaissances doivent toujours être remises en question du fait de l’évolution du climat, de l’évolution de la société et de l’évolution des connaissances médicales / Respiratory viruses are responsible for much pediatric pathology with significant morbidity. These viruses are well known for a long time but are subject to constant changes. The development of antibiotics, antivirals, intensive care, vaccination, knowledge on hygiene has modified the impact of these viruses on human populations. Our predominantly urban lifestyles support local viral spread by bringing almost all children together in nurseries or schools. In the same way, the large use of modern transport facilities especially air transport (which connect all continents between them) facilitate the world viral spread. In this new environment, should we apply the same medical reasoning all over the world to fight against these infections? This thesis brings new knowledge on this topic, focusing on influenza virus and syncytial respiratory virus:1) During Influenza A(H1N1)pdm09, hospitalizations of children with asthma increase, but they were least often to be ventilated during their pediatric intensive care stay.2) The value of vaccination against the pandemic virus to reduce the use of assisted ventilation in children hospitalized in Pediatric Intensive Care Unit.3) Canada did not experience a third pandemic wave in 2010 because of a massive vaccination campaign that, even late, was effective one year later.4) The bronchiolitis season in the tropics is different from what we know in temperate countries. It is mandatory to adjust management recommendations in the light of regional data.By describing the kinetics and impact of the 2009 influenza pandemic on children in pediatric intensive care in Canada from October 2009 to March 2011, comparing this cohort to a similar cohort in France, and comparing 2 epidemics of VRS in Martinique (French West Indies) in 2007 and 2008 with those that have been carried out in temperate countries, this thesis is an example why we have to constantly question our knowledge because of climate change, change in society and medical knowledge evolution.

L'objectif de cette thèse est de développer des outils de modélisation mathématique afin d'étudier la dynamique de transmission des souches de pneumocoque dans la communauté. La dynamique d'émergence et de diffusion de bactéries résistantes dans la population est difficile à anticiper : les phénomènes se produisent à différentes échelles (bactérie, hôte et population) et les bactéries circulent dans des environnements humains complexes (nombreux antibiotiques et vaccins). Dans ce cadre, la formalisation mathématique et la simulation peuvent contribuer à mieux comprendre et anticiper les phénomènes en jeu. Trois questions principales sont posées dans ce travail. Elles portent sur : l'effet d'une modification de l'exposition antibiotique sur la distribution des résistances du pneumocoque ; les conséquences de l'usage de vaccins conjugués sur les distributions de souches ; et l'étude de la dynamique d'incidence des méningites à pneumocoque. Pour y répondre, 4 modèles mathématiques compartimentaux spécifiques sont construits. Les résultats des simulations renforcent l'idée que l'exposition antibiotique est un facteur environnemental majeur pour la sélection des pneumocoques résistants aux antibiotiques. En particulier, ils mettent en évidence l'importance du choix des molécules antibiotiques utilisées et des doses prescrites sur la distribution des résistances dans la population. Ils suggèrent de plus que les virus hivernaux, la consommation antibiotique et l'épidémicité différenciée en fonction de la résistance pourraient expliquer en partie la dynamique des méningites à pneumocoque dans la population.

Cette thèse évalue le risque d’émergence d’un pathogène via l’avifaune sauvage dans une région indemne en combinant deux approches :(1) L’étude de pathogènes partageant des caractéristiques éco-épidémiologiques communes avec le pathogène émergeant ;et (2) L’utilisation de données écologiques disponibles dans la région indemne.<p>\ / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le développement de médicaments efficaces contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est l'une des plus grandes réussites dans l'histoire médicale récente: lorsque la thérapie combinée est devenu la norme des soins en 1996, une maladie mortelle a été progressivement transformée en une maladie chronique gérable. Les décennies suivantes ont été consacrées à l'élaboration des schémas thérapeutiques consolidés pour les adultes et les enfants, à la prévention de la transmission mère-enfant et à élargir l'accès à la thérapie antirétrovirale dans les pays en développement. La réussite d'un traitement antiviral de l'infection par le VIH est devenue un modèle pour l'élaboration de stratégies de traitement efficaces pour d'autres maladies virales, telles que les hépatites, les infections à herpesviridae, enteroviridae, et la grippe A et B. Cette thèse vise à tracer une ligne continue depuis : (1) de nouveaux modèles in vitro pour simuler un traitement combiné contre un VIH-1 multirésistant afin de promouvoir la sélection du régime le plus/ durable chez les patients en sauvetage thérapeutique, à (2) la meilleure approche e11 termes de coût-bénéfice pour la surveillance de la pharmacorésistance dans les cohortes de patients traités dans des milieux à faibles ressources, et enfin jusqu'à (3) une approche translationnelle vers la gestion du traitement de la grippe et la prédiction du développement- de virus résistants aux médicaments chez les enfants. Elle vise à fournir une synthèse des leçons apprises dans l'optimisation de stratégies de traitements antiviraux et de la prévention des résistances contre le VIH et le virus de fa grippe chez les adultes et les enfants. / The development or efficacious drugs against the human immunodeficiency virus is one of the greatest success stories in the recent medical history: when combination therapy became standard of care after the Vancouver Conference in 1996, a deadly disease was gradually turned into a manageable chronic condition. The following decades have been dedicated to developing consolidated treatment regimens for both adults and children, to the prevention of mother-to-child transmission and to expanding access to antiretroviral therapy (AR1) in developing countries. Subsequently, the success story of antiviral treatment of Hl V infection has become a model for tl1e development of successful treatment strategies for other viral diseases, such as hepatitis and infections with herpesviridae, enteroviridae and influenza A and B. This thesis aims to draw a continuous line from: (1) new in vitro models to simulate comhination therapy against multidrug-resistant HIV-1 promoting the selection of the most sustainable regimen in salvage patients, to (2) a cost-effective approach to monitoring drug resistance in treatment cohorts in low-resource settings, and finally to (3) a translational approach to managing influenza therapy and predicting the development of drug resistant influenza in children. The work presented herein aims to provide a comprehensive view of the lessons learned in optimizing antiviral treatment strategies against HIV and influenza virus in adults and children

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Les données d’expression génique sont reconnues comme étant de grande dimension, etnécessitant l’emploi de méthodes statistiques adaptées. Mais dans le contexte des essaisvaccinaux, d’autres mesures, comme par exemple les mesures de cytométrie en flux, sontégalement de grande dimension. De plus, ces données sont souvent mesurées de manièrelongitudinale. Ce travail est bâti sur l’idée que l’utilisation d’un maximum d’informationdisponible, en modélisant les connaissances a priori ainsi qu’en intégrant l’ensembledes différentes données disponibles, améliore l’inférence et l’interprétabilité des résultatsd’analyses statistiques en grande dimension. Tout d’abord, nous présentons une méthoded’analyse par groupe de gènes pour des données d’expression génique longitudinales. Ensuite,nous décrivons deux analyses intégratives dans deux études vaccinales. La premièremet en évidence une sous-expression des voies biologiques d’inflammation chez les patientsayant un rebond viral moins élevé à la suite d’un vaccin thérapeutique contre le VIH. Ladeuxième étude identifie un groupe de gènes lié au métabolisme lipidique dont l’impactsur la réponse à un vaccin contre la grippe semble régulé par la testostérone, et donc liéau sexe. Enfin, nous introduisons un nouveau modèle de mélange de distributions skew t àprocessus de Dirichlet pour l’identification de populations cellulaires à partir de donnéesde cytométrie en flux disponible notamment dans les essais vaccinaux. En outre, nousproposons une stratégie d’approximation séquentielle de la partition a posteriori dans lecas de mesures répétées. Ainsi, la reconnaissance automatique des populations cellulairespourrait permettre à la fois une avancée pratique pour le quotidien des immunologistesainsi qu’une interprétation plus précise des résultats d’expression génique après la priseen compte de l’ensemble des populations cellulaires. / Gene expression data is recognized as high-dimensional data that needs specific statisticaltools for its analysis. But in the context of vaccine trials, other measures, such asflow-cytometry measurements are also high-dimensional. In addition, such measurementsare often repeated over time. This work is built on the idea that using the maximum ofavailable information, by modeling prior knowledge and integrating all data at hand, willimprove the inference and the interpretation of biological results from high-dimensionaldata. First, we present an original methodological development, Time-course Gene SetAnalysis (TcGSA), for the analysis of longitudinal gene expression data, taking into accountprior biological knowledge in the form of predefined gene sets. Second, we describetwo integrative analyses of two different vaccine studies. The first study reveals lowerexpression of inflammatory pathways consistently associated with lower viral rebound followinga HIV therapeutic vaccine. The second study highlights the role of a testosteronemediated group of genes linked to lipid metabolism in sex differences in immunologicalresponse to a flu vaccine. Finally, we introduce a new model-based clustering approach forthe automated treatment of cell populations from flow-cytometry data, namely a Dirichletprocess mixture of skew t-distributions, with a sequential posterior approximation strategyfor dealing with repeated measurements. Hence, the automatic recognition of thecell populations could allow a practical improvement of the daily work of immunologistsas well as a better interpretation of gene expression data after taking into account thefrequency of all cell populations.