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Regioselektive Synthese oxygenierter Carbazole / Regioselective Synthesis of Oxygenated CarbazolesKrahl, Micha P. 05 January 2007 (has links) (PDF)
In der heutigen Wirkstoffforschung stellen vor allem multiresistente Krankheitserreger eine große Herausforderung an die Wissenschaft dar. Noch sterben z.B. an der Tuberkulose jährlich etwa 1.7 Millionen Menschen, davon 69000 allein in Europa (WHO-Angaben, 2004). Die Tuberkulose verursacht neben AIDS die meisten Todesfälle unter den Infektionskrankheiten. Ein großes Problem sind die zahlreichen Neuerkrankungen, die mit herkömmlichen Mitteln nicht mehr behandelt werden können, sowie zunehmende Medikamentenallergien. Somit ist ein wichtiges Gebiet der Wirkstoff-forschung, neben der Weiterentwicklung bekannter Medikamente, deren Neuentwicklung. Dabei leistet die Natur eine unentbehrliche Orientierungshilfe. So konnte aus asiatischen Medizinalpflanzen in letzter Zeit eine Reihe von Carbazolalkaloiden isoliert werden, die zweifelsfrei gegen das HI-Virus oder das Mycobakterium tuberculose, dem Erreger der Tuberkulose, aktiv sind.[1] Ziel der vorliegenden Arbeit war die regioselektive Synthese oxygenierter Carbazole. Dabei wurde das Konzept der eisenvermittelten Carbazolsynthese angewendet und darüber hinaus als Alternative die palladiumvermittelte Carbazolsynthese weiterentwickelt. Die für den Palladiumweg benötigten N,N-Diarylamine konnten über die BUCHWALD-HARTWIG-Aminierung, die Eisensalzkomplexe über eine katalytische Komplexierung ausgehend von Cyclohexadienen mit Pentacarbonyleisen hergestellt werden. Beide Methoden wurden gegenübergestellt und besonders hinsichtlich ihrer Ausbeuten und Syntheseeffizienz verglichen.
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Exploration moléculaire en série imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]thiadiazole : applications à la synthèse d'inhibiteurs de kinases impliqués dans les maladies neurodégénératives / Molecular exploration on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole : applications toward synthesis of kinases inhibitors involved in neurodegenerative diseasesCopin, Chloé 19 December 2013 (has links)
Depuis plus d’un siècle, la chimie hétérocyclique représente l’un des plus vastes domaines de recherche en chimie organique. En particulier, les hétérocycles bicycliques fusionnés à 5 chaînons, contenant à la fois des atomes de soufre et d’azote, présentent, de par leur rareté et leur potentiel biologique, un champ d’intérêt croissant pour les équipes de recherche et développement académiques ou des entreprises pharmaceutiques. Parmi les nombreux composés bicycliques [5-5], notre étude s’est focalisée sur le noyau imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole décrit sporadiquement dans la littérature et pour lequel les voies d’accès actuelles ne se limitent qu’à une seule méthode faisant intervenir une étape de cyclisation et des conditions drastiques. Ce verrou entraine inéluctablement une faible diversité fonctionnelle autour de cet hétérocycle, restreignant ainsi les domaines d’applications notamment biologiques. Afin de pallier à cette problématique, nous avons initié une étude de la réactivité de chacune des trois positions fonctionnalisables du bicycle imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, développant ainsi diverses réactions pallado-catalysées (Suzuki-Miyaura, CH-arylation, Buchwald-Hartwig), de substitution nucléophile aromatique et de Pictet-Spengler. L’étude des propriétés biologiques des différents composés synthétisés et hautement valorisables durant ces travaux a abouti à la découverte de deux séries de molécules inhibant sélectivement les kinases DYRK-1A et CLK-1, deux protéines d’intérêt dans le traitement des affections du système nerveux central (neuropathies, Alzheimer…). / For more than a century, heterocyclic chemistry is one of the largest area in organic chemistry research. In particular, because of their rarity and their biological potential, [5-5] fused ring heterocycles containing both sulfur and nitrogen atoms are a large area of interest for both academic and industrial research and development teams. Among these numerous [5-5] bicycles, our study is focused on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole scaffold, which is quite few described in the literature and whose pathways are limited to almost one method involving a cyclisation step and drastic conditions. This lock leads inevitably to low functional diversity around this heterocycle, thus restricting its applications, including biological. In order to overcome this problematic, we then initiated the reactivity study of each three positions of the bicycle imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, developing thereby several palladium couplings (Suzuki-Miyaura, direct arylation, Buchwald-Hartwig), as well as aromatic nucleophilic substitution and Pictet-Spengler reaction. The study of the biological properties of the different compounds synthesized in this work and highly valuable led to the discovery of two series of molecules, inhibiting selectively DYRK-1A and CLK-1, two kinases of interest in the treatment of dysfunction of central nervous system (neuropathies, Alzheimer…).
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Conception, développement et synthèse de ligands du TSPO dans le but de traiter les maladies neurodégénératives / Conception, development and synthesis of TSPO ligands to treat neurodegenerative diseasesHallé, François 03 December 2015 (has links)
Les neurostéroïdes sont des composés endogènes qui peuvent moduler la transmission synaptique et avoir un effet neuroprotecteur dans les maladies neurodégénératives. Les systèmes régulant leur biosynthèse ne sont pas connus mais la première étape de celle-ci peut être régulée par la protéine TSPO. Cette protéine mitochondriale facilite le transport du cholestérol vers l’intérieur de la mitochondrie pour y être métabolisé en prégnénolone. Ce stéroïde est le précurseur principal de la biosynthèse des neurostéroïdes et l’utilisation in vitro de ligands du TSPO permet d’augmenter sa sécrétion. Dans ce travail de thèse, nous avons ainsi cherché à développer de nouvelles familles de ligands solubles du TSPO augmentant la sécrétion de prégnénolone. Le développement de ces nouvelles familles a nécessité la réalisation d’une méthodologie de synthèse faisant intervenir une réaction de cyclisation pallado-catalysée de type Buchwald-Hartwig. Une étude de solubilité des composés synthétisés a été effectuée expérimentalement, leur activité a été évaluée par des méthodes fonctionnelles et leur effet neuroprotecteur a été testé sur un modèle cellulaire de la maladie d’Alzheimer. / Neurosteroids are endogenous compounds which can alter the synaptic transmission and enhance neuroprotection in neurodegenerative diseases. The systems that regulates their biosynthesis are not described but its first step ca be regulated by the TSPO. This mitochondrial protein facilitates the transport of cholesterol to the mitochondrial matrix to be metabolized in pregnenolone. This steroid is the precursor of neurosteroid biosynthesis and in vitro use of TSPO ligands induces its secretion. For this project, we looked forward to develop new families of soluble TSPO ligands that can increase pregnenolone production. The access to 3-amino-3,4-dihydroquinolin-2-ones required the establishment of a synthesis methodology of a palladium-catalyzed cyclization following Buchwald-Hartwig amination. A solubility study of synthesized compound was performed, their activity was established based on functional assays and their neuroprotective effect was evaluated on a cellular model of Alzheimer disease.
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Regioselektive Synthese oxygenierter CarbazoleKrahl, Micha P. 20 December 2006 (has links)
In der heutigen Wirkstoffforschung stellen vor allem multiresistente Krankheitserreger eine große Herausforderung an die Wissenschaft dar. Noch sterben z.B. an der Tuberkulose jährlich etwa 1.7 Millionen Menschen, davon 69000 allein in Europa (WHO-Angaben, 2004). Die Tuberkulose verursacht neben AIDS die meisten Todesfälle unter den Infektionskrankheiten. Ein großes Problem sind die zahlreichen Neuerkrankungen, die mit herkömmlichen Mitteln nicht mehr behandelt werden können, sowie zunehmende Medikamentenallergien. Somit ist ein wichtiges Gebiet der Wirkstoff-forschung, neben der Weiterentwicklung bekannter Medikamente, deren Neuentwicklung. Dabei leistet die Natur eine unentbehrliche Orientierungshilfe. So konnte aus asiatischen Medizinalpflanzen in letzter Zeit eine Reihe von Carbazolalkaloiden isoliert werden, die zweifelsfrei gegen das HI-Virus oder das Mycobakterium tuberculose, dem Erreger der Tuberkulose, aktiv sind.[1] Ziel der vorliegenden Arbeit war die regioselektive Synthese oxygenierter Carbazole. Dabei wurde das Konzept der eisenvermittelten Carbazolsynthese angewendet und darüber hinaus als Alternative die palladiumvermittelte Carbazolsynthese weiterentwickelt. Die für den Palladiumweg benötigten N,N-Diarylamine konnten über die BUCHWALD-HARTWIG-Aminierung, die Eisensalzkomplexe über eine katalytische Komplexierung ausgehend von Cyclohexadienen mit Pentacarbonyleisen hergestellt werden. Beide Methoden wurden gegenübergestellt und besonders hinsichtlich ihrer Ausbeuten und Syntheseeffizienz verglichen.
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The synthesis of novel profluorescent nitroxide probesKeddie, Daniel Joseph January 2008 (has links)
A number of novel isoindoline nitroxides have been synthesised using a variety of synthetic techniques. Several carbon-carbon bond forming methodologies, including the first examples of Heck and Sonogashira coupling applied to the isoindoline nitroxide class, were utilised to give novel robust aromatic frameworks. Palladium-catalysed Heck coupling of brominated nitroxides and ester-substituted olefins generates novel nitroxides possessing extended conjugation. Hydrolysis of the nitroxide esters gave the corresponding carboxylic acids, which showed enhanced water solubility. Sonogashira coupling of an iodo-isoindoline nitroxide gave several novel alkynesubstituted nitroxides in high yield. Subsequent coupling of a deprotected ethynyl nitroxide with aromatic iodides gave acetylene-linked nitroxides and an acetylene linked nitroxide dimer. A butadiyne linked dinitroxide was successfully synthesised via Eglinton oxidative coupling of two ethynyl nitroxides. The synthesis of a novel water-soluble dicarboxy nitroxide was achieved by base hydrolysis of a dinitrile. Functional group interconversion furnished anhydride and imide substituted nitroxides from the diacid. Subjecting the imide to the Hofmann rearrangement gave an unexpected brominated amino-carboxy nitroxide. The dicarboxy nitroxide and the brominated amino-carboxy nitroxide were both shown to have a protective effect on Ataxia-Telangiectasia cells, indicating a possible role as antioxidants in the treatment of this disease. A fluorescein nitroxide was successfully synthesised through the condensation of the anhydride substituted nitroxide and resorcinol. After limited success using a variety of other techniques, Buchwald-Hartwig amination was able to furnish a rhodamine nitroxide, via a triflate-fluorescein nitroxide. The extended aromatic nitroxides possess suppressed fluorescence and we have described these systems as profluorescent. The profluorescent nitroxides were found to have significantly lower quantum yields than the non-radical analogues and displayed a substantial increase in fluorescence intensity upon radical trapping, making them useful probes for free radical reactions.
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Johann Friedrich von Uffenbach. Sammler – Stifter – Wissenschaftler / Johann Friedrich von Uffenbach. Collector - Donor - ScientistMeyerhöfer, Dietrich 28 January 2020 (has links)
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