Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A cocaÃna à reconhecida por produzir marcantes alteraÃÃes sobre o humor e comportamento humanos. Este trabalho teve como objetivo estudar as alteraÃÃes neuroquÃmicas, comportamentais e histopatolÃgicas promovidos pela administraÃÃo repetida (7 dias) de cocaÃna isoladamente ou em associaÃÃo com imipramina, um antidepressivo tricÃclico, topiramato, um antiepilÃptico, e pentoxifilina, um vasodilatador, em ratos. Ratos Wistar machos (200-250 g) foram tratados diariamente com cocaÃna isoladamente (Coc, 10 e 20 mg/kg, i.p.) ou em associaÃÃo com imipramina (Imi, 12.5 ou 25 mg/kg, v.o.), topiramato (TPM, 50mg/kg, v.o.), pentoxifilina (Pent, 50mg/kg, i.p.) durante 7 dias. CocaÃna causou um aumento significativo da atividade locomotora, e sua combinaÃÃo com Imipramina, topiramato e pentoxifilina bloqueou os efeitos promovidos pela cocaÃna. No teste de esquiva passiva, a cocaÃna reduziu a memÃria de curto e de longo prazo enquanto que a imipramina reverteu parcialmente os efeitos da cocaÃna. Pentoxifilina bloqueou completamente os efeitos da cocaÃna. No labirinto aquÃtico, a cocaÃna aumentou o tempo para encontrar a plataforma, efeito revertido totalmente pela imipramina e pentoxifilina e parcialmente pelo topiramato. No teste de labirinto em cruz elevada, cocaÃna e imipramina diminuÃram o numero de entradas e o tempo de permanÃncia nos braÃos abertos. A combinaÃÃo das duas drogas reverteu parcialmente estes efeitos. No teste de nado forÃado, cocaÃna e imipramina diminuÃram significativamente o tempo de imobilidade do animal. CocaÃna promoveu aumento dos nÃveis de dopamina (DA) e diminuiÃÃo de HVA em corpo estriado, efeitos estes bloqueados por imipramina e topiramato. CocaÃna tambÃm aumentou Noradrenalina (NA), efeito bloqueado pelo topiramato. Contudo, cocaÃna nÃo alterou os nÃveis de serotonina (5-HT). Imipramina aumentou os nÃveis de 5-HT. A exposiÃÃo de cultura primÃria de cÃlulas mesencefÃlicas de ratos a cocaÃna reduziu a morte celular causada pela 6-OHDA (10ÂM). CocaÃna diminuiu o fluxo sanguÃneo cerebral e este efeito foi completamente revertido pelo topiramato. CocaÃna aumentou os nÃveis de nitrito no cÃrebro dos animais e este efeito foi bloqueado pela imipramina e topiramato. Nos estudos histolÃgicos, cocaÃna promoveu um dano significativo no cÃrtex e giro denteado do hipocampo, efeito revertido pela imipramina. Estes resultados sÃo de grande importÃncia, especialmente em relaÃÃo a atenuaÃÃo do prejuÃzo cognitivo, a reduÃÃo do fluxo sanguÃneo cerebral, a formaÃÃo de nitrito e a morte celular induzidos pela cocaÃna.

Orientador: Ney Carter do Carmo Borges / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T15:34:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moreira_RobertoFernandes_D.pdf: 2940817 bytes, checksum: 525d43271d9ecc3f57856c7a4f024a5d (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Na última década, a evolução dos aspectos técnicos da regulamentação brasileira na área de medicamentos, tendo como base princípios científicos, é inquestionável. A implantação das legislações contribuiu para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais como equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência. O teste de bioequivalência é fundamental para garantir que dois medicamentos que comprovaram a equivalência farmacêutica apresentará o mesmo desempenho no organismo em relação à biodisponibilidade, expressa em termos da quantidade absorvida do fármaco, a partir da forma farmacêutica ministrada, e da velocidade do processo de absorção. Os procedimentos analíticos descritos neste trabalho estão em conformidade com os requisitos do FDA e da ANVISA para a quantificação de drogas em estudos farmacocinéticos em humanos. Neste trabalho, descrevemos o primeiro método desenvolvido para a quantificação de clorpromazina em plasma humano utilizando Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência (CLUE) acoplado a um espectrômetro de massa triplo quadrupolo em tandem e electrospray em modo positivo (CLUE-ES(+)-EM/EM). O analito e o padrão interno (IS) foram extraídos do plasma humano pela técnica líquido-líquido com éter dietílico/diclorometano (70/30, V/V). A cromatografia foi conduzida isocraticamente num Aquity UPLC BEH C18 1,7 mm (50 mm x 2,1 mm di) operando a 40°C. A fase móvel foi uma mistura de 65% de água + 1% de ácido fórmico e 35% de acetonitrilo a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min. O limite de quantificação foi de 0,5ng/ml e uma curva de calibração linear 0,5-200ng/ml, mostrando precisão intra-ensaio de 2,4 a 5,8%, e precisão inter-ensaio foi de 3,6 a 9,9%. A exatidão intra-ensaio variou de 96,9 a 102,5%, enquanto a exatidão inter-ensaio variou de 94,1 a 100,3%. Este método de análise foi aplicado em um estudo de biodisponibilidade relativa, a fim de comparar uma formulação teste na dose de 100mg de clorpromazina contra uma formulação referência em 57 voluntários de ambos os sexos. Além disso, descrevemos o método analítico para quantificação de ondansetrona em plasma humano utilizando CLAE-EM/EM, associado ao menor tempo de análise cromatográfica descrita e baixo volume de plasma para extração do ativo. Amostras de plasma humano foram extraídas com éter metil-terc-butílico e analisadas por CLAE-ES-EM/EM. O limite de quantificação foi de 0,2ng/mL e o método foi linear no intervalo de 0,2-60ng/ml. A precisão intra-ensaio ficou entre 1,6 a 7,7%, enquanto que a precisão inter-ensaio variou de 2,1 a 5,1%. As exatidões intra-ensaio variaram de 97,5 a 108,2% e a exatidão inter-ensaio variaram de 97,3 a 107,0%. Este método analítico foi utilizado em um estudo de biodisponibilidade relativa de duas formulações farmacêuticas contendo 8 mg de ondansetrona cada em 25 voluntários saudáveis, usando, o delineamento cruzado em dois períodos. Finalmente, o método analítico para quantificação de imipramina utiliza CLUE-EM/EM, apresentando baixo limite de quantificação associado ao menor tempo de análise cromatográfica em comparação aos trabalhos descritos na literatura. A imipramina e o IS foram extraídos a partir de plasma humano utilizando éter dietílico/diclorometano (60/40, V/V) e analisadas por CLUE-ES+-EM/EM. A cromatografia foi realizada em modo isocrático em um CLUE BEH C18 1.7 Aquity One (100 mm x 2,1 mm di) operando a 40ºC. A fase móvel era composta de uma mistura de 65% de água, 1% de ácido fórmico e 35% de acetonitrilo bombeada a uma taxa de fluxo de 0,5mL/min. O limite de quantificação foi de 0,1ng/ml com linearidade no intervalo de 0,1 a 20ng/mL. O método mostrou precisão intra-ensaio de 0,8 a 5,8% e precisão inter-ensaio de 2,1 a 5,1%. As exatidões intra-ensaio variaram de 95,0 a 105,4%, enquanto a exatidão inter-ensaio variou de 98,2 a 108,2%. Este método de análise foi aplicada em um estudo de biodisponibilidade relativa entre uma formulação teste com 25mg de imipamine contra um comprimido da formulação referência em 35 voluntários de ambos os sexos. Este trabalho descreve três estudos de bioequivalência dos ativos clorpromazina, ondansetrona e imipramina, sendo cada um dos estudos com delineamento aberto, aleatorizado, cruzado de dois períodos. Uma vez que o IC de 90% para as razões de Cmax e ASC ficaram dentro do intervalo de 80-125% em todos os estudos, concluiu-se que as formulações em teste de clorpromazina, ondansetrona e imipramina são bioequivalentes às respectivas formulações de referência no que diz respeito tanto à taxa e extensão como de absorção / Abstract: In the last decade, the evolution of the technical aspects of the Brazilian regulations in the area of medications, based on scientific principles, is unquestionable. The implementation of the specific laws and regulations have contributed to the improvement of manufacturing and quality assurance of medicines in the country, introducing concepts such as pharmaceutical equivalence, bioequivalence and bioavailability. Bioequivalence testing is critical to ensure that the two medications that have proved pharmaceutical equivalence will have the same bioavailability in the body, expressed in terms of the amount of absorbed drug and the speed of absorption using the dosage form provided. Analytical procedures described in this work are in accordance with the requirements of the FDA and ANVISA for the quantitation of drugs in pharmacokinetic studies in humans. Here we describe the first method for the quantitation of chlorpromazine in human plasma using an ultra performance liquid chromatography (UPLC) coupled to an electrospray tandem triple quadrupole mass spectrometer in positive mode (UPLC-ES(+)-MS/MS). The analyte and the internal standard (IS) were extracted from human plasma by a liquid-liquid extraction with diethyl ether/dichloromethane (70/30, v/v) and chromatography was performed isocratically on an Aquity UPLC BEH C18 1.7 ?m (50 mm x 2.1 mm i.d.) operating at 40°C. The mobile phase was a mixture of 65% water+1% formic acid and 35% of acetonitrile at a flow-rate of 0.5 mL/min. The lowest concentration quantified was 0.5ng/mL and a linear calibration curve over the range 0.5-200 ng/mL was obtained, showing intra-assay precisions from 2.4 to 5.8%, and inter-assay precisions from 3.6 to 9.9%. The intra-assay accuracies ranged from 96.9 to 102.5%, while the inter-assay accuracies ranged from 94.1 to 100.3%. This analytical method was applied in a relative bioavailability study in order to compare a test chlorpromazine 100 mg simple dose formulation versus a reference in 57 volunteers of both sexes. The analytical method for quantification of ondansetron in human plasma described here offers advantages over previously reported using HPLC-MS/MS, associated with shorter chromatographic analysis described and low plasma volume for extracting active. Human plasma samples were extracted by liquid-liquid extraction (LLE) using methyl tert-butyl ether and analyzed by LC-ESI-MS/MS. The limit of quantification was 0.2?ng/mL and the method was linear in the range 0.2-60?ng/mL. The intra-assay precisions ranged from 1.6 to 7.7%, while inter-assay precisions ranged from 2.1 to 5.1%. The intra-assay accuracies ranged from 97.5 to 108.2%, and the inter-assay accuracies ranged from 97.3 to 107.0%. The analytical method was applied to evaluate the relative bioavailability of two pharmaceutical formulations containing 8?mg of ondansetron each in 25 healthy volunteers using a randomized, two-period crossover design. In addition, the analytical method for the quantification of imipramine in human plasma described here offers advantages over previously reported using UPLC-MS/MS, HPLC-MS/MS and HPLC-MS, with low limit of quantification associated with shorter chromatographic analysis described in the literature. The analyte and the IS were extracted from human plasma by a liquid¿liquid extraction with diethyl ether/dichloromethane (60/40, V/V) and analyzed by UPLC¿ES+-MS/MS. Chromatography was performed isocratically on an UPLC BEH C18 1.7 Aquity One (100 mm ×2.1 mm i.d.) operating at 40ºC. The mobile phase was a mixture of 65% water + 1% formic acid and 35% of acetonitrile at a flow-rate of 0.5 mL/min. The lowest concentration quantified was 0.1ng/mL and a linear calibration curve over the range 0.1¿20ng/mL was obtained, showing intra-assay precisions from 0.8 to 5.8%, and inter-assay precisions from 2.1 to 5.1%. The intra-assay accuracies ranged from 95.0 to 105.4%, while the inter-assay accuracies ranged from 98.2 to 108.2%. This analytical method was applied in a relative bioavailability study in order to compare a test imipamine 25 mg simple dose formulation versus a reference tablet in 35 volunteers of both sexes. The study was conducted in an open randomized two-period crossover design and with a fourteen days washout period. Since the 90% CI for ASC and Cmax ratios were within the range of 80-125% for all studies, it was concluded that the test formulations of chlorpromazine, imipramine and ondansetron are bioequivalent to the respective reference formulations with respect to both rate and extent of absorption / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Ciências

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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação Multicêntrico em Ciências Fisiológicas, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T00:42:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 291429.pdf: 1061906 bytes, checksum: d31c765fc655b6852643ce697d9a555d (MD5) / A imipramina é um fármaco antidepressivo que promove alterações comportamentais e aumenta a neurogênese hipocampal (formação de novos neurônios) após o tratamento crônico. Em contraste com o tratamento crônico, os mecanismos responsáveis pelos efeitos agudos desse fármaco são pouco estudados. Este trabalho teve por objetivo avaliar os efeitos agudos deste fármaco sobre a neurogênese no giro denteado do hipocampo do cérebro de camundongos adultos. Foram utilizados camundongos Suíços machos, em idade reprodutiva (~60 dias), alojados em ambiente padrão ou em ambiente enriquecido por 30 dias. No 30º dia foi realizada cirurgia estereotáxica para inserção de uma cânula no ventrículo lateral direito. No 7º dia de recuperação os animais receberam intracerebroventricularmente (icv) salina (sal, 1 µl) ou imipramina (imi, 0,2; 0,06 nmol/µl; 1 µl) e foram submetidos ao teste de campo aberto imediatamente após a injeção e sacrificados 24 h ou 2h após o teste por perfusão cardíaca. Os cérebros foram retirados e seccionados (50 µm) em micrótomo de congelamento. Foi empregada imunoistoquímica para detecção das proteínas Ki-67 ou doublecortina (DCX) para revelar a presença de células proliferativas (Ki-67+) ou de células imaturas comprometidas com o fenótipo neuronal no GD (DCX+), respectivamente. As secções foram fotografadas (mínimo de 5/animal) em microscópio óptico de campo claro (objetiva de 20x) e o número de células Ki-67+ e DCX+ foi contado com auxilio do programa ImageJ® (NIH). A análise estatística foi feita com teste ANOVA não paramétrico Kruskal-Wallis seguido do teste pos hoc Mann-Whitney. Os resultados mostram uma redução no número de células Ki-67+ na dose de 0,06 nmol/µl e um aumento das células DCX+ na dose de 0,2 nmol/µl nos animais do ambiente padrão. Não houve alterações comportamentais no teste de campo aberto, em nenhum dos grupos avaliados. Concluindo, o tratamento agudo icv com imipramina afeta a neurogênese hipocampal de forma dose-, ambiente- e tempo entre tratamento e sacrifício- dependente. O ambiente enriquecido não alterou os parâmetros avaliados, no entanto reverteu os efeitos da imipramina que ocorreram no ambiente padrão. / Imipramine is an antidepressant drug which induces behavioral alterations and increased adult hippocampal neurogenesis (generation of newborn neurons) after chronic treatment. In contrast to chronic treatment, the mechanisms underlying the acute effects of this drug are not well studied. This work aimed to assess the effect of acute treatment with this drug on the neurogenesis in the dentate gyrus (DG) of hippocampus of the adult mice brain. Male Swiss mice, on reproductive age (~60 days), were housed on a standard environment (SE) or an enriched environment (EE) for 30 days. At the 30th day, a stereotactic surgery was performed to insert a cannula into the right lateral ventricle. On the 7th recovery day, mice received an intracerebroventricular (icv) injection of saline (sal, 1µl) or imipramine (Imi, 0.2 or 0.06 nmol/µl, 1 µl) and were tested in an open field immediately after the injection. They were sacrificed by cardiac perfusion, at 24 or 2 h after icv injections. The brains were collected and sectioned by a freezing microtome into 50µm sections. Immunohistochemical detection to Ki-67 protein and doublecortin were used to reveal the presence of proliferative cells (Ki-67+) and immature cells committed to neuronal phenotype on DG (DCX+), respectively. The sections were photographed (minimum of 5/animal) in bright field optical microscope (objective lens of 20x) and the number of Ki-67+ or DCX+ cells in the DG were counted using the ImageJ® software (NIH). Non-parametric Kruskal-Wallis ANOVA test followed by Mann-Whitney´s test or Mann-Whitney´s test alone were used in the statistical analysis. Results showed that, in the animals housed in SE and sacrificed 24 h after treatment, imi 0.06 nmol/µl decreased counts of Ki-67+ cells in DG, while Imi 0.2 nmol/µl increased significantly the scores of DCX+ cells in this region. No significant alteration was observed on open field test after any treatment. In conclusion, acute icv treatment with imipramine affects hippocampal neurogenesis in a dose-, environment- and time-dependent fashion. Moreover, the enriched environment did not alter the evaluated parameters per se, however reverted the effects of acute imipramine on hippocampal neurogenesis.

A Síndrome da Bexiga Hiperativa (SBH) é caracterizada por urgência urinária com ou sem incontinência, acompanhada de freqüência e noctúria. O tratamento é inicialmente clínico, visando o relaxamento do musculo detrusor com uso de anticolinérgicos e antidepressivos tricíclinos. Os anticolinérgicos reduzem a atividade contrátil do detrusor por bloquear os receptores muscarínicos na junção neuromuscular. A Imipramina é um antidepressivo tricíclico que possui ação anticolinérgica e alfa-adrenérgica indireta, relaxando o detrusor e aumentando a pressão intrauretral, diminuindo os episódios de perda urinária, sendo uma boa alternativa para a Incontinência Urinária Urgência (IUU) e Incontinência Urinária Mista (IUM). OBJETIVOS: Validar a Imipramina como opção para paciente com SBH e verificar a ocorrência e a freqüência dos efeitos adversos. MATERIAIS E MÉTODOS: Ensaio clínico randomizado cruzado com mulheres com mais de 18 anos com queixa de IUU ou IUM atendidas no Ambulatório de Uroginecologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Para uma melhora de 71% no grupo da imipramina e 16% do grupo dos exercícios perineais, com “p” de 0,05 e um poder de 80%, são necessários 19 pacientes em cada grupo (Epi-Info). Totalizamos um “n” de 38 pacientes, estimando 20% de perdas. RESULTADOS e CONCLUSÕES: 38 mulheres foram randomizadas, sendo 6 pacientes excluídas. 32 pacientes foram submetidas à três meses de tratamento conservador e três meses de uso de Imipramina. Ao final de 6 meses foi realizada a análise estatística. 24 pacientes mantiveram o uso da medicação após o término do estudo. Não houve diferença entre os grupos em relação aos dados demográficos, comorbidades, uso de medicações, cirurgias, distopias genitais, presença de efeitos colaterais com uso da medicação, tempo de suspensão da medicação e Pressão de Perda Urinária (VLPP). Houve diferença estatística em relação à presença de Contrações Não Inibidas (CNI) durante a Avaliação Urodinâmica. Em relação aos questionários, o uso imipramina mostrou uma melhora de 16,8 vezes em relação à alocação quando comparadas com uma melhora de 2,1 vezes do tratamento conservador. Em relação à Percepção Geral da Saúde (PGS), não houve diferença estatística, mas em relação à avaliação do Impacto da Incontinência (II), houve diferença significativa no grupo de realizou tratamento com Imipramina. Demostrou-se uma melhora da perda urinária de 16, 3 vezes quando comparadas ao início da alocação. A análise do escore final mostrou uma significância estatística na interação do grupo com o tipo de tratamento utilizado em determinado momento do tempo. Em conclusão, como única medicação disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar essa patologia podemos passar a utilizá-la, com cautela, como opção terapêutica ao anticolinérgico hoje mais usado, a oxibutinina, uma vez que se mostrou segura em relação aos efeitos colaterais e apresentou significância estatística em relação ao tratamento conservador. Entretanto, acredita-se que mais ensaios clínicos devem ser realizados com um “n” maior de pacientes e, talvez, comparando a imipramina com a oxibutinina, uma vez que é medicação de referência para tal patologia. / Overactive Bladder Syndrome (SBH) is characterized by urinary urgency with or without incontinence, accompanied by frequency and nocturia. Treatment is initially clinical, aimed at relaxing the detrusor muscle with the use of anticholinergics, antispasmodics and antidepressants tricíclinos. Anticholinergics reduce the contractile activity of the detrusor muscle by blocking muscarinic receptors at the neuromuscular junction. Imipramine is a tricyclic antidepressant that has anticholinergic action and alpha-adrenergic indirect, relaxing muscles and increasing detrusor pressure intrauretral, reducing the frequency of urinary leakage, being a good alternative for Urgency Urinary Incontinence (IUU) and mixed urinary incontinence (IUM). OBJECTIVES: To validate Imipramine as an option for patients with SBH and to verify the occurrence and frequency of adverse effects. METHODS: A randomized crossover clinical trial, with women over 18 years with complaints of IUU or IUM treated at the Urogynecology Clinic of Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA). For an improvement of 71% in the imipramine group and 16% of perineal exercises, with "p" of 0.05 and a power of 80%, 19 patients are needed in each group (Epi-Info). Totaled an "n" of 38 patients, an estimated 20% loss. RESULTS AND CONCLUSIONS: 38 women were randomized, with 6 patients excluded. 32 patients underwent three months of conservative treatment and three months of use of imipramine. At the end of 6 months was performed statistical analysis. 24 patients maintained their use of medication after the study. There was no difference between groups regarding demographics, comorbidities, medication use, surgery, genital dystopias, presence of side effects with the medication, time of drug discontinuation and urinary loss pressure (VLPP). There was statistical difference in relation to the presence of uninhibited contractions (CNI) during urodynamic evaluation. Regarding the questionnaires, the use of imipramine showed an improvement of 16.8 times over the allocation when compared to a 2.1 times improvement in the conservative treatment. Regarding the General Health Perception (PGS), there was no statistical difference, but in relation to assessing the impact of incontinence (II), there was significant difference in the group treated with imipramine performed. Demonstrated to an improvement in urinary loss of 16, 3 times when compared to the beginning of the allocation. The analysis of the final score showed a statistical significance in the group's interaction with the type of treatment used in a given moment in time. In conclusion, as the only medication available in the Brazilian Public Health System (SUS) to treat this disease that affects a substantial number of women, since it proved to be safe in relation to the side and made statistically significant compared to conservative treatment, we can move to use it with caution, as a therapeutic option for today's most commonly used anticholinergic, oxybutynin. However, it is believed that more trials should be conducted with more patients and perhaps comparing imipramine with oxybutynin, because it is a reference for this pathology.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2013-07-16T02:43:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 214259.pdf: 1452978 bytes, checksum: dff7392148314df92892cdae7f4f7504 (MD5) / As linhagens de ratos LEW e SHR foram propostas como ferramentas potencialmente úteis para o estudo da ansiedade por suas respostas contrastantes em modelos animais de ansiedade. Com o mesmo objetivo, um modelo genético alternativo foi proposto, as linhagens de ratos Floripa H e L, selecionadas para a locomoção central no campo aberto. Este estudo teve como principal objetivo, a análise comportamental dos dois modelos genéticos acima citados, em testes comportamentais de depressão, o TNF e o TSC para avaliar sua possível utilidade para o estudo da comorbidade entre ansiedade e depressão. Animais de ambos os sexos e das quatro linhagens foram submetidos a quatro testes comportamentais: LCE, TCA, TNF e TSC. Nos dois modelos genéticos, as diferenças comportamentais verificadas em estudos anteriores, semelhantes à ansiedade, foram mantidas. O TNF evidenciou diferenças entre linhagens, o que não ocorreu com o TSC. Foi feita uma análise estatística multifatorial para avaliar a correlação entre as variáveis obtidas nos quatro testes comportamentais. Da análise emergiram os fatores 1 e 2, relacionados a medidas do LCE e TCA, respectivamente, e os fatores 3 e 4, relacionados a variáveis de testes comportamentais de ansiedade e de depressão. Com as linhagens LEW e SHR, realizou-se a análise de sua atividade em gaiolas de residência, onde sete variáveis foram registradas, entre elas locomoção e repouso. Constatou-se que não havia diferenças marcantes entre os grupos para estas variáveis. Além disso, ratos LEW e SHR tiveram avaliadas suas respostas ao antidepressivo tricíclico imipramina no TNF por tratamento agudo, onde se observou uma redução significativa no tempo de imobilidade apenas em LEW. Com os dados obtidos, as sublinhagens brasileiras LEW e SHR consolidam-se como um excelente modelo genético para o estudo da comorbidade entre a ansiedade e a depressão, já que o TNF revelou diferenças entre linhagens, anteriormente observadas em testes de ansiedade. As respostas à imipramina e a análise do comportamento espontâneo apóiam a hipótese de que devem existir diferenças intrínsecas nessas linhagens no que diz respeito à emocionalidade, sendo, portanto, interessante ampliar os estudos com estas. As linhagens Floripa H e Floripa L, demonstraram ser contrastantes no TNF, tornando também importante o aprofundamento de pesquisas a seu respeito.

Orientador: Frederico Ozanam Papa / Resumo: RESUMO A indução farmacológica da ejaculação é uma alternativa utilizada para aumentar a função ejaculatória de garanhões incapazes de ejacularem pelos métodos tradicionais de coleta de sêmen. No entanto, os protocolos desenvolvidos até o presente momento apresentam baixas taxas de sucesso na indução da ejaculação, alta variabilidade de doses, vias de administração e efeitos adversos. A ocitocina é um hormônio que participa ativamente no desencadeamento da ejaculação, no entanto, não existem estudos avaliando sua atuação em protocolos de indução farmacológica da ejaculação. Nesse sentido, o presente estudo teve por objetivos: 1) Comparar a eficiência de diferentes protocolos na indução da ejaculação; 2) A IX - Imipramina (3/mg/kg/v.o) + xilazina (0,66/mg/kg/i.v); IXO - Imipramina (3/mg/kg/v.o) + xilazina (0,66/mg/kg/i.v) + ocitocina (20UI/i.v); D- detomidina (0,02/mg/kg/i.v); DO - detomidina (0,02/mg/kg/i.v) + ocitocina (20 UI/i.v); ID-Imipramina (3mg/kg/ v.o) + detomidina (0,02mg/kg/i.v); IDO-Imipramina (3mg/kg/v.o) + detomidina (0,02mg/kg/i.v) + ocitocina (20 UI/i.v); IO- Imipramina (3mg/kg/v.o) + ocitocina (20 UI/i.v). xiv ocitocina quando adicionada aos protocolos; 3) Comparar os parâmetros seminais de ejaculados coletados em vagina artificial e por indução farmacológica da ejaculação. Foram avaliados os protocolos X - Xilazina (0,66/ valiar a eficiência da mg/kg/i.v); XO - xilazina (0,66/mg/kg/i.v) + ocitocina (20UI/i.v); Nenhum... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The pharmacological induction of ejaculation has been an alternative used to increase ejaculatory function of stallions incapable of ejaculating by the traditional methods of semen collection. However, the protocols developed to date are available in high rate of dose variation, routes of administration, adverse effects and ejaculation rates. In general, pharmacological protocols have shown low success rates in inducing ejaculation. Thus, the aims of the study were: 1) Compare the efficiency of different protocols to induce ex copula ejaculation when detomidine and oxytocin was added to the protocols; 2) Compare seminal parameters between in copula and ex copula ejaculates; We evaluated the nine protocols to ex copula ejaculation: X - xylazine (0.66mg/kg/ i.v); XO - xylazine + oxytocin (20UI/i.v); IX - imipramine (3mg/kg/v.o) + xylazine (0.66mg/kg/i.v); IXO - imipramine (3mg/kg/v.o) + xylazine (0.66 mg/kg/i.v) + oxytocin (20UI); D - detomidine (0.02mg/kg/i.v); DO - detomidine (0.02mg/kg/i.v) + oxytocin (20UI/i.v); ID - imipramine (3mg/kg/v.o) + detomidine (0.02mg/kg/i.v); IDO- imipramine (3mg/kg/v.o) + detomidine (0.02mg/kg/i.v) + oxytocin (20 UI/ i.v); IO- imipramine (3mg/kg/v.o) + oxytocin (20 UI/i.v). Four young stallions (2-3 y old) and 12 sexually mature stallions (6 to 26 y old) were each submitted to 2 treatment trials conducted at 3-day intervals. Induced ejaculates were collected into a plastic bag and compared with in copula ejaculates. None of the 4 young stallions... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:28Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-01-30. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:46Z : No. of bitstreams: 1 Publico-10854.pdf: 788256 bytes, checksum: c174c1e17712345ac3019f1561d77074 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) / O papel fisiológico das hipocretinas no ciclo sono-vigília e principalmente na manutenção da vigília é bem estabelecido, assim como o seu envolvimento na fisiopatologia da narcolepsia. Pacientes narcolépticos com baixos níveis de hipocretina exibem depressão clínica e os pacientes com depressão maior apresentam diversas alterações na arquitetura do sono. Devido a essas evidências clínicas e ao possível efeito antidepressivo desses neuropeptídeos em ratos privados de sono REM, o objetivo desse estudo foi observar se há alterações nos níveis de hipocretina-1 no estado depressivo induzido num modelo animal e após o tratamento com drogas antidepressivas. Foram usados ratos da linhagem Wistar com 3 meses de idade e realizados dois experimentos: no primeiro, os animais foram tratados durante 21 dias com drogas antidepressivas (fluoxetina e imipramina) e no segundo os animais foram submetidos a um protocolo de estresse brando crônico utilizado como modelo animal de depressão e tratados com o antidepressivo tricíclico imipramina. No primeiro experimento observamos que somente os animais tratados com imipramina tiveram os níveis de hipocretina-1 aumentados. No segundo experimento, os animais submetidos ao modelo animal de depressão apresentaram níveis mais baixos de hipocretina, os quais aumentaram após tratamento com imipramina. Esses resultados sugerem que o sistema hipocretinérgico pode ser um dos fatores envolvidos na fisiopatologia da depressão e que drogas agonistas de hipocretina podem ter efeito antidepressivo. / FAPESP: 05/58078-9 / CEPID: 98/143003-3 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A Síndrome da Bexiga Hiperativa (SBH) é caracterizada por urgência urinária com ou sem incontinência, acompanhada de freqüência e noctúria. O tratamento é inicialmente clínico, visando o relaxamento do musculo detrusor com uso de anticolinérgicos e antidepressivos tricíclinos. Os anticolinérgicos reduzem a atividade contrátil do detrusor por bloquear os receptores muscarínicos na junção neuromuscular. A Imipramina é um antidepressivo tricíclico que possui ação anticolinérgica e alfa-adrenérgica indireta, relaxando o detrusor e aumentando a pressão intrauretral, diminuindo os episódios de perda urinária, sendo uma boa alternativa para a Incontinência Urinária Urgência (IUU) e Incontinência Urinária Mista (IUM). OBJETIVOS: Validar a Imipramina como opção para paciente com SBH e verificar a ocorrência e a freqüência dos efeitos adversos. MATERIAIS E MÉTODOS: Ensaio clínico randomizado cruzado com mulheres com mais de 18 anos com queixa de IUU ou IUM atendidas no Ambulatório de Uroginecologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Para uma melhora de 71% no grupo da imipramina e 16% do grupo dos exercícios perineais, com “p” de 0,05 e um poder de 80%, são necessários 19 pacientes em cada grupo (Epi-Info). Totalizamos um “n” de 38 pacientes, estimando 20% de perdas. RESULTADOS e CONCLUSÕES: 38 mulheres foram randomizadas, sendo 6 pacientes excluídas. 32 pacientes foram submetidas à três meses de tratamento conservador e três meses de uso de Imipramina. Ao final de 6 meses foi realizada a análise estatística. 24 pacientes mantiveram o uso da medicação após o término do estudo. Não houve diferença entre os grupos em relação aos dados demográficos, comorbidades, uso de medicações, cirurgias, distopias genitais, presença de efeitos colaterais com uso da medicação, tempo de suspensão da medicação e Pressão de Perda Urinária (VLPP). Houve diferença estatística em relação à presença de Contrações Não Inibidas (CNI) durante a Avaliação Urodinâmica. Em relação aos questionários, o uso imipramina mostrou uma melhora de 16,8 vezes em relação à alocação quando comparadas com uma melhora de 2,1 vezes do tratamento conservador. Em relação à Percepção Geral da Saúde (PGS), não houve diferença estatística, mas em relação à avaliação do Impacto da Incontinência (II), houve diferença significativa no grupo de realizou tratamento com Imipramina. Demostrou-se uma melhora da perda urinária de 16, 3 vezes quando comparadas ao início da alocação. A análise do escore final mostrou uma significância estatística na interação do grupo com o tipo de tratamento utilizado em determinado momento do tempo. Em conclusão, como única medicação disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar essa patologia podemos passar a utilizá-la, com cautela, como opção terapêutica ao anticolinérgico hoje mais usado, a oxibutinina, uma vez que se mostrou segura em relação aos efeitos colaterais e apresentou significância estatística em relação ao tratamento conservador. Entretanto, acredita-se que mais ensaios clínicos devem ser realizados com um “n” maior de pacientes e, talvez, comparando a imipramina com a oxibutinina, uma vez que é medicação de referência para tal patologia. / Overactive Bladder Syndrome (SBH) is characterized by urinary urgency with or without incontinence, accompanied by frequency and nocturia. Treatment is initially clinical, aimed at relaxing the detrusor muscle with the use of anticholinergics, antispasmodics and antidepressants tricíclinos. Anticholinergics reduce the contractile activity of the detrusor muscle by blocking muscarinic receptors at the neuromuscular junction. Imipramine is a tricyclic antidepressant that has anticholinergic action and alpha-adrenergic indirect, relaxing muscles and increasing detrusor pressure intrauretral, reducing the frequency of urinary leakage, being a good alternative for Urgency Urinary Incontinence (IUU) and mixed urinary incontinence (IUM). OBJECTIVES: To validate Imipramine as an option for patients with SBH and to verify the occurrence and frequency of adverse effects. METHODS: A randomized crossover clinical trial, with women over 18 years with complaints of IUU or IUM treated at the Urogynecology Clinic of Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA). For an improvement of 71% in the imipramine group and 16% of perineal exercises, with "p" of 0.05 and a power of 80%, 19 patients are needed in each group (Epi-Info). Totaled an "n" of 38 patients, an estimated 20% loss. RESULTS AND CONCLUSIONS: 38 women were randomized, with 6 patients excluded. 32 patients underwent three months of conservative treatment and three months of use of imipramine. At the end of 6 months was performed statistical analysis. 24 patients maintained their use of medication after the study. There was no difference between groups regarding demographics, comorbidities, medication use, surgery, genital dystopias, presence of side effects with the medication, time of drug discontinuation and urinary loss pressure (VLPP). There was statistical difference in relation to the presence of uninhibited contractions (CNI) during urodynamic evaluation. Regarding the questionnaires, the use of imipramine showed an improvement of 16.8 times over the allocation when compared to a 2.1 times improvement in the conservative treatment. Regarding the General Health Perception (PGS), there was no statistical difference, but in relation to assessing the impact of incontinence (II), there was significant difference in the group treated with imipramine performed. Demonstrated to an improvement in urinary loss of 16, 3 times when compared to the beginning of the allocation. The analysis of the final score showed a statistical significance in the group's interaction with the type of treatment used in a given moment in time. In conclusion, as the only medication available in the Brazilian Public Health System (SUS) to treat this disease that affects a substantial number of women, since it proved to be safe in relation to the side and made statistically significant compared to conservative treatment, we can move to use it with caution, as a therapeutic option for today's most commonly used anticholinergic, oxybutynin. However, it is believed that more trials should be conducted with more patients and perhaps comparing imipramine with oxybutynin, because it is a reference for this pathology.

A Síndrome da Bexiga Hiperativa (SBH) é caracterizada por urgência urinária com ou sem incontinência, acompanhada de freqüência e noctúria. O tratamento é inicialmente clínico, visando o relaxamento do musculo detrusor com uso de anticolinérgicos e antidepressivos tricíclinos. Os anticolinérgicos reduzem a atividade contrátil do detrusor por bloquear os receptores muscarínicos na junção neuromuscular. A Imipramina é um antidepressivo tricíclico que possui ação anticolinérgica e alfa-adrenérgica indireta, relaxando o detrusor e aumentando a pressão intrauretral, diminuindo os episódios de perda urinária, sendo uma boa alternativa para a Incontinência Urinária Urgência (IUU) e Incontinência Urinária Mista (IUM). OBJETIVOS: Validar a Imipramina como opção para paciente com SBH e verificar a ocorrência e a freqüência dos efeitos adversos. MATERIAIS E MÉTODOS: Ensaio clínico randomizado cruzado com mulheres com mais de 18 anos com queixa de IUU ou IUM atendidas no Ambulatório de Uroginecologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Para uma melhora de 71% no grupo da imipramina e 16% do grupo dos exercícios perineais, com “p” de 0,05 e um poder de 80%, são necessários 19 pacientes em cada grupo (Epi-Info). Totalizamos um “n” de 38 pacientes, estimando 20% de perdas. RESULTADOS e CONCLUSÕES: 38 mulheres foram randomizadas, sendo 6 pacientes excluídas. 32 pacientes foram submetidas à três meses de tratamento conservador e três meses de uso de Imipramina. Ao final de 6 meses foi realizada a análise estatística. 24 pacientes mantiveram o uso da medicação após o término do estudo. Não houve diferença entre os grupos em relação aos dados demográficos, comorbidades, uso de medicações, cirurgias, distopias genitais, presença de efeitos colaterais com uso da medicação, tempo de suspensão da medicação e Pressão de Perda Urinária (VLPP). Houve diferença estatística em relação à presença de Contrações Não Inibidas (CNI) durante a Avaliação Urodinâmica. Em relação aos questionários, o uso imipramina mostrou uma melhora de 16,8 vezes em relação à alocação quando comparadas com uma melhora de 2,1 vezes do tratamento conservador. Em relação à Percepção Geral da Saúde (PGS), não houve diferença estatística, mas em relação à avaliação do Impacto da Incontinência (II), houve diferença significativa no grupo de realizou tratamento com Imipramina. Demostrou-se uma melhora da perda urinária de 16, 3 vezes quando comparadas ao início da alocação. A análise do escore final mostrou uma significância estatística na interação do grupo com o tipo de tratamento utilizado em determinado momento do tempo. Em conclusão, como única medicação disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar essa patologia podemos passar a utilizá-la, com cautela, como opção terapêutica ao anticolinérgico hoje mais usado, a oxibutinina, uma vez que se mostrou segura em relação aos efeitos colaterais e apresentou significância estatística em relação ao tratamento conservador. Entretanto, acredita-se que mais ensaios clínicos devem ser realizados com um “n” maior de pacientes e, talvez, comparando a imipramina com a oxibutinina, uma vez que é medicação de referência para tal patologia. / Overactive Bladder Syndrome (SBH) is characterized by urinary urgency with or without incontinence, accompanied by frequency and nocturia. Treatment is initially clinical, aimed at relaxing the detrusor muscle with the use of anticholinergics, antispasmodics and antidepressants tricíclinos. Anticholinergics reduce the contractile activity of the detrusor muscle by blocking muscarinic receptors at the neuromuscular junction. Imipramine is a tricyclic antidepressant that has anticholinergic action and alpha-adrenergic indirect, relaxing muscles and increasing detrusor pressure intrauretral, reducing the frequency of urinary leakage, being a good alternative for Urgency Urinary Incontinence (IUU) and mixed urinary incontinence (IUM). OBJECTIVES: To validate Imipramine as an option for patients with SBH and to verify the occurrence and frequency of adverse effects. METHODS: A randomized crossover clinical trial, with women over 18 years with complaints of IUU or IUM treated at the Urogynecology Clinic of Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA). For an improvement of 71% in the imipramine group and 16% of perineal exercises, with "p" of 0.05 and a power of 80%, 19 patients are needed in each group (Epi-Info). Totaled an "n" of 38 patients, an estimated 20% loss. RESULTS AND CONCLUSIONS: 38 women were randomized, with 6 patients excluded. 32 patients underwent three months of conservative treatment and three months of use of imipramine. At the end of 6 months was performed statistical analysis. 24 patients maintained their use of medication after the study. There was no difference between groups regarding demographics, comorbidities, medication use, surgery, genital dystopias, presence of side effects with the medication, time of drug discontinuation and urinary loss pressure (VLPP). There was statistical difference in relation to the presence of uninhibited contractions (CNI) during urodynamic evaluation. Regarding the questionnaires, the use of imipramine showed an improvement of 16.8 times over the allocation when compared to a 2.1 times improvement in the conservative treatment. Regarding the General Health Perception (PGS), there was no statistical difference, but in relation to assessing the impact of incontinence (II), there was significant difference in the group treated with imipramine performed. Demonstrated to an improvement in urinary loss of 16, 3 times when compared to the beginning of the allocation. The analysis of the final score showed a statistical significance in the group's interaction with the type of treatment used in a given moment in time. In conclusion, as the only medication available in the Brazilian Public Health System (SUS) to treat this disease that affects a substantial number of women, since it proved to be safe in relation to the side and made statistically significant compared to conservative treatment, we can move to use it with caution, as a therapeutic option for today's most commonly used anticholinergic, oxybutynin. However, it is believed that more trials should be conducted with more patients and perhaps comparing imipramine with oxybutynin, because it is a reference for this pathology.