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Das Hauptanliegen dieser Arbeit besteht in der Erweiterung des Kenntnisstandes zur Bedeutung des Berufs im Hinblick auf Prävalenz bzw. Risiko einer Psychischen und Verhaltensstörung (PVS) bei Frauen. Es gibt zahlreiche deskriptive Aussagen von Krankenkassen zum Auftreten verschiedener Diagnosegruppen oder Einzeldiagnosen, die sich bezüglich der Berufe jedoch auf die Gesamtheit der PVS beschränken. Die Analysen im Rahmen dieser Arbeit beruhen auf den Daten der weiblichen Versicherten der AOK PLUS für die Jahre 2007 bis 2011 mit insgesamt 2.113.083 Versichertenjahren. Es werden inferenzstatistische Aussagen getroffen, die auf Ergebnissen explorativer Voranalysen beruhen. Den berufsbezogenen Analysen werden zunächst Auswertungen zum Alter vorangestellt (Abschnitt 4). Erwartungsgemäß sind die Unterschiede zwischen den Altersgruppen für jede betrachtete Diagnosegruppe signifikant, jedoch weisen die Diagnosegruppen nicht dieselbe Altersabhängigkeit auf. Mit zunehmendem Alter zeigen sich zudem längere Erkrankungsdauern. Die Berufe im Datenbestand der AOK PLUS sind mittels der Klassifikation KldB 1988 [1] codiert (ca. 330 3-Steller). Für die berufsbezogenen Analysen wird in Abschnitt 5 zunächst die Frage geklärt, ob sich mittels Aggregationen der 3-Steller eine geeignetere Systematik finden lässt. Bis auf die Zusammenfassung einiger weniger 3-Steller ist das nicht der Fall. Basierend auf diesen Ergebnissen wird in Abschnitt 6 ein zweistufiges Vorgehen gewählt. In einem ersten Schritt werden für jede betrachtete PVS-Diagnose (bzw. Diagnosegruppe) die 21 Berufe mit den größten Quoten (AU-Personen pro 1.000 Versichertenjahre) ermittelt. Dabei werden zusätzlich altersstandardisierte Quoten berechnet. In einem zweiten Schritt werden die Ergebnisse des ersten Schrittes mittels Binärer Logistischer Regression (BLR) mathematisch-statistisch abgesichert. Dabei wird die Gesamtheit der nicht ausgewählten Berufe (also alle außer den 21) als Referenzgruppe verwendet. Für alle 21 ausgewählten Berufe werden dann die Odds Ratios gegenüber der Referenzgruppe in Verbindung mit einer Aussage zur Signifikanz ermittelt. Daraus resultiert schließlich eine Rangreihe der „Risikoberufe“, sortiert nach den unteren Grenzen der Konfidenzintervalle. Das Alter wird in diesem Schritt durch Einbezug als potentielle Einflussgröße berücksichtigt. Die Ergebnisse (Abschnitte 6 und 7) zeigen, dass Frauen besonders von PVS betroffen sind, wenn sie als Schienenfahrzeugführer (711), Soldaten, Grenzschützer, Polizisten, Sicherheitskontrolleure (801, 803), Krankenversicherungsfachleute (693), Telefonisten (734) sowie als Fachschul-, Berufsschul- und Werklehrer (874) arbeiten. Für Einzeldiagnosen und Diagnosegruppen ergibt sich ebenfalls ein differenziertes Bild. Bei den Erkrankungsdauern in Abhängigkeit vom Beruf zeigen sich keine substantiellen Auffälligkeiten.:1 Einleitung 7 2 Problemlage und Fragestellungen 8 2.1 LITERATURÜBERSICHT 8 2.1.1 Allgemeine Aussagen und Kosten 8 2.1.2 Aussagen zu Diagnosegruppen und Einzeldiagnosen der PVS 10 2.1.3 Aussagen zum Alter 12 2.1.4 Aussagen zum Beruf 13 2.1.5 Berufe als Risikofaktor für psychische Fehlbelastung 19 2.1.6 Psychischen Gesundheit von Frauen: Der Beruf als Modulator 21 2.1.7 Gesamteinschätzung zum Kenntnisstand 21 2.2 FRAGESTELLUNGEN 23 2.2.1 Zum Alter 24 2.2.2 Zur Systematik der Berufe 25 2.2.3 Zum Beruf 26 2.2.4 Zur Relation der Frage- und Zielstellungen 26 3 Datenbasis und methodische Aspekte 27 3.1 DATENBASIS 27 3.2 INDIKATOREN, DESKRIPTIVE STATISTIKEN 28 3.3 SYSTEMATIK DER BERUFE 29 3.4 MATHEMATISCH-STATISTISCHE VERFAHREN 30 3.4.1 Altersstandardisierung 30 3.4.2 Chi-Quadrat- und MANTEL-HAENSZEL-Test 31 3.4.3 Binäre Logistische Regression (BLR) 31 3.4.4 Mathematisch-statistische Aussagen zu Erkrankungsdauern 33 3.4.5 Signifikanzniveau und Darstellung von Signifikanzaussagen 35 4 F-Diagnosen und Z73 nach Alter 36 4.1 BETROFFENENQUOTEN 36 4.2 ERKRANKUNGSDAUERN 39 5 Systematiken zum Beruf im Vergleich 43 5.1 BERUFSORDNUNG 44 5.2 SYSTEMATIK NACH BLOSSFELD 45 5.3 ZUSAMMENGEFASSTE BERUFSGRUPPEN NACH SUGA 46 5.4 BERUFSGRUPPEN 47 5.5 PARTIELL AGGREGIERTE BERUFE 48 6 F-Diagnosen und Z73 nach Beruf und Alter 49 6.1 DIAGNOSEHAUPTGRUPPE F00-99 PSYCHISCHE UND VERHALTENSSTÖRUNGEN 49 6.1.1 AU-Personen 49 6.1.2 Erkrankungsdauern 54 6.2 DIAGNOSEGRUPPEN IM VERGLEICH 55 6.3 DIAGNOSEGRUPPE F10-19 PSYCHISCHE UND VERHALTENSSTÖRUNGEN DURCH PSYCHOTROPE SUBSTANZEN 56 6.3.1 Gesamtgruppe F10-19 – AU-Personen 56 6.3.2 Diagnosen F10 und F17 – AU-Personen 59 6.3.3 AU-Personen – die auffälligsten Berufe 60 6.3.4 Erkrankungsdauern 61 6.4 DIAGNOSEGRUPPE F30-39 AFFEKTIVE STÖRUNGEN 62 6.4.1 Gesamtgruppe F30-39 – AU-Personen 62 6.4.2 Diagnosen F32 und F33 – AU-Personen 64 6.4.3 AU-Personen – die auffälligsten Berufe 66 6.4.4 Erkrankungsdauern 66 6.5 DIAGNOSEGRUPPE F40-48 NEUROTISCHE, BELASTUNGS- UND SOMATOFORME STÖRUNGEN 68 6.5.1 Gesamtgruppe F40-48 – AU-Personen 68 6.5.2 Diagnosen F41, F43, F45, F48 – AU-Personen 70 6.5.3 AU-Personen – die auffälligsten Berufe 73 6.5.4 Erkrankungsdauern 74 6.6 DIAGNOSE Z73 PROBLEME BEI DER LEBENSBEWÄLTIGUNG (BURN-OUT) 75 6.6.1 AU-Personen 75 6.6.2 Erkrankungsdauern 76 6.7 AU-PERSONEN – DIE AUFFÄLLIGSTEN BERUFE IM GESAMTKONTEXT 77 7 Diskussion der Ergebnisse 83 7.1 METHODISCHE ASPEKTE 83 7.1.1 Einordnung der Analysen im Sinne der Epidemiologie 83 7.1.2 Bezugsbasis Versichertenjahre versus Versicherte 85 7.1.3 Zur Altersstandardisierung 86 7.1.4 Zur Binären Logistischen Regression 88 7.1.5 Binäre logistische Regression versus MANTEL-HAENSZEL Test und Anmerkungen zum Signifikanzniveau 89 7.1.6 Zur Auswahl der Zielgrößen AU-Personen und Erkrankungsdauern 89 7.2 INHALTLICHE ASPEKTE 91 7.2.1 Zum Alter 91 7.2.1.1 Betroffenenquoten 91 7.2.1.2 Erkrankungsdauern 92 7.2.2 Zu den Berufen 93 7.2.2.1 Zu F00-99 – Gesamtheit der PVS – Erkrankungsrisiko 93 7.2.2.2 Zu F00-99 – Gesamtheit der PVS – Erkrankungsdauern 98 7.2.2.3 Zu den Diagnosegruppen F30-39 Affektive Störungen und F40-48 Neurotische, Belastungs- und somatoforme Störungen – Erkrankungsrisiko 99 7.2.2.4 Zur Diagnose F10 PVS durch Alkohol – Erkrankungsrisiko 103 7.2.2.5 Zur Diagnose F17 – PVS durch Tabak 106 7.2.2.6 Zu Diagnose Z73 – Burn-out-Syndrom 108 7.2.3 Zusammenfassung 109 7.3 AUSBLICK 110 8 Literatur 112 9 Verzeichnis der Abkürzungen 122 10 Verzeichnis der Abbildungen 124 11 Verzeichnis der Tabellen 126 Anlagen 128

Background Primary radiochemotherapy with photons is the standard treatment for locally advanced-stage non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Acute radiation-induced side effects such as oesophagitis and radiation pneumonitis limit patients’ quality of life, and the latter can be potentially life-threatening. Due to its distinct physical characteristics, proton therapy enables better sparing of normal tissues, which is supposed to translate into a reduction of radiation-induced side effects. Methods/design This is a single-centre, prospective, randomised controlled, phase II clinical trial to compare photon to proton radiotherapy up to 66 Gy (RBE) with concomitant standard chemotherapy in patients with locally advanced-stage NSCLC. Patients will be allocated in a 1:1 ratio to photon or proton therapy, and treatment will be delivered slightly accelerated with six fractions of 2 Gy (RBE) per week. Discussion The overall aim of the study is to show a decrease of early and intermediate radiation-induced toxicity using proton therapy. For the primary endpoint of the study we postulate a decrease of radiation-induced side effects (oesophagitis and pneumonitis grade II or higher) from 39 to 12%. Secondary endpoints are locoregional and distant failure, overall survival and late side effects. Trial registration Registered at ClinicalTrials.gov with Identifier NCT02731001 on 1 April 2016.

Für viele Krankheitsbilder und Indikationen ist ein breites Spektrum an Arzneimitteln und Arzneimittelkombinationen verfügbar. Darüber hinaus stellen Therapieziele oft Kompromisse zwischen medizinischen Zielstellungen und Präferenzen und Erwartungen von Patienten dar, um Zufriedenheit und Adhärenz zu gewährleisten. Die Auswahl der optimalen Therapieoption kann daher eine große Herausforderung für den behandelnden Arzt darstellen. Klinische Entscheidungsunterstützungssysteme, die Wirksamkeit oder Risiken unerwünschter Arzneimittelwirkung für Behandlungsoptionen vorhersagen, können diesen Entscheidungsprozess unterstützen und \linebreak Leitlinien-basierte Empfehlungen ergänzen, wenn Leitlinien oder wissenschaftliche Literatur fehlen oder ungeeignet sind. Bis heute sind keine derartigen Systeme verfügbar. Im Rahmen dieser Arbeit wird die Anwendung von Methoden aus der Domäne der Recommender Systems (RS) und des Maschinellen Lernens (ML) in solchen Unterstützungssystemen untersucht. Aufgrund ihres erfolgreichen Einsatzes in anderen Empfehlungssystemen und der einfachen Interpretierbarkeit werden zum einen Nachbarschafts-basierte Collaborative Filter (CF) an die besonderen Anforderungen und Herausforderungen der Therapieempfehlung angepasst. Zum anderen werden ein Modell-basierter CF-Ansatz (SLIM) und ein ML Algorithmus (GBM) erprobt. Alle genannten Ansätze werden anhand eines exemplarischen Therapieempfehlungssystems evaluiert, das auf die Behandlung der Autoimmunkrankheit Psoriasis abzielt. Um das Risiko der Empfehlung kontraindizierter oder gar gesundheitsgefährdender Medikamente zu reduzieren, werden Regeln aus evidenzbasierten Leitlinien und Expertenempfehlungen implementiert, um solche Therapieoptionen aus den Empfehlungslisten herauszufiltern. Insbesondere die Nachbarschafts-basierten CF-Algorithmen zeigen insgesamt kleine durchschnittliche Abweichungen zwischen geschätztem und tatsächlichem Therapie-Outcome. Auch die aus den Outcome-Schätzungen abgeleiteten Empfehlungen zeigen eine hohe Übereinstimmung mit der tatsächlich angewandten Behandlung. Die Modell-basierten Ansätze sind den Nachbarschafts-basierten Ansätzen insgesamt unterlegen, was auf den begrenzten Umfang der verfügbaren Trainingsdaten zurückzuführen ist und die Generalisierungsfähigkeit der Modelle erschwert. Im Vergleich mit menschlichen Experten sind alle untersuchten Algorithmen jedoch hinsichtlich Übereinstimmung mit der tatsächlich angewandten Therapie unterlegen. Eine objektive und effiziente Bewertung des Behandlungserfolgs kann als Voraussetzung für ein erfolgreiches ``Krankheitsmanagement'' angesehen werden. Daher wird in weiteren Untersuchungen für ausgwählten klinische Anwendungen der Einsatz von ML Methoden zur automatischen Quantifizierung von Gesunheitszustand und Therapie-Outcome erprobt. Zusätzlich, als weitere Quelle für Informationen über Therapiewirksamkeiten, wird der Einsatz von Sentiment Analysis Methoden zur Extraktion solcher Informationen aus Medikamenten-Bewertungen untersucht. / Under most medical conditions and indications, a great variety of pharmaceutical drugs and drug combinations are available. Beyond that, trade-offs need to be found between the medical requirements and the patients' preferences and expectations in order to support patients’ satisfaction and adherence to treatments. As a consequence, the selection of an optimal therapy option for an individual patient poses a challenging task to prescribers. Clinical Decision Support Systems (CDSSs), which predict outcome as effectiveness and risk of adverse effects for available treatment options, can support this decision-making process and complement guideline-based decision-making where evidence from scientific literature is missing or inappropriate. To date, no such systems are available. Within this work, the application of methods from the Recommender Systems (RS) domain and Machine Learning (ML) in such decision support systems is studied. Due to their successful application in other recommender systems and good interpretability, neighborhood-based CF algorithms are transferred to the medical domain and are adapted to meet the requirements and challenges of the therapy recommendation task. Moreover, a model-based CF method (SLIM) and a state of the art ML algorithm (GBM) are employed. All algorithms are evaluated in an exemplary therapy recommender system, targeting the treatment of the autoimmune skin disease Psoriasis. In order to reduce the risk of recommending contraindicated or even health-endangering drugs, rules derived from evidence-based guidelines and expert recommendations are implemented to filter such options from the recommendation lists. Especially the neighborhood-based CF algorithms show small average errors between estimated and observed outcome. Also, the recommendations derived from outcome estimates show high agreement with the ground truth. The performance of both model-based approaches is inferior to the neighborhood-based recommender. This is primarily assumed to be due to the limited training data sizes, which renders generalizability of the learned models difficult. Compared with recommendations provided by various experts, all proposed approaches are, however, inferior in terms of agreement with the ground truth. An objective and efficient assessment of treatment response can be regarded a prerequisite for successful ``disease management''. Therefore, the use of ML methods for the automatic quantification of health status and therapy outcome for selected clinical applications is investigated in further experiments. Moreover, as additional source of information about drug effectiveness, the use of Sentiment Analysis, in order to extract such information from drug reviews, is investigated.

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Erstellung einer Übersicht über alle monogenen Erbkrankheiten und -Merkmale bei Hunden, deren molekulargenetische Ursachen bisher (Stand: Oktober 2007) identifiziert werden konnten. Ein besonderer Schwerpunkt lag dabei auf der Darstellung der verfügbaren Genotypisierungsmethoden.Im Vergleich zu anderen Spezies herrscht auf dem Gebiet der Genomanalyse bei Hunden eine auffallend hohe Forschungsaktivität. Die erste Kopplungskarte wurde 1997 veröffentlicht und ist seitdem stetig erweitert worden. Seit 2001 steht eine integrierte Kopplungskarte zu Verfügung. Ein weiterer Meilenstein war die erste Assemblierung der Sequenz des gesamten caninen Genoms CanFam1.0 im Juli 2004. Seit Mai 2005 ist eine überarbeitete Version (CanFam2.0, Mai 2005) verfügbar. Das große Interesse an der Spezies Canis familiaris in diesem Zusammenhang ist vor allem durch die besondere Eignung des Hundes als Modelltier für humane Erbkrankheiten und -merkmale begründet. Die relativ starke Inzucht innerhalb von Rassen führt zum Auftreten zahlreicher monogener Erbkrankheiten, die phänotypisch und, wie die Forschungsergebnisse der letzten Jahre zeigen, häufig auch genotypisch homolog zu Erkrankungen des Menschen sind. Die Zahl der beim Hund im Zusammenhang mit Erbkrankheiten oder bestimmten morphologischen Merkmalen identifizierten Genmutationen ist in den letzten Jahren rapide angestiegen.Die Nutzung der ständig wachsenden Menge an Daten, die sich aus der beschriebenen Entwicklung ergeben, ist nicht nur für die humanmedizinische Forschung von Interesse, sondern bietet Hundezüchtern die Möglichkeit, über den Einsatz molekulargenetischer Genotypisierungsmethoden mit einer hohen Effizienz gegen Erbkrankheiten und unerwünschte morphologische Merkmale zu selektieren.Inzwischen konnten 86 pathogene Mutationen in 64 Genen als Ursache für bestimmte canine Erbkrankheiten identifiziert werden. Für 66 Mutationen sind DNA-Tests etabliert worden. Ein weiterer DNA-Test zum Nachweis einer pathogenen Mutation beruht auf der Assoziation eines Haplotyps mit der nachzuweisenden Erkrankung. Außerdem sind neun Polymorphismen in fünf Genen beschrieben worden, die mit bestimmten Farbvarianten des Fells und der Nase assoziiert sind. Für sieben dieser Polymorphismen sind DNA-Tests entwickelt worden. (Stand: Oktober 2007)Trotz zahlreicher Quellen (OMIA, Liste der Universität Bern: Gentests beim Hund , Internetseiten verschiedener Firmen und Einrichtungen, die Gentests anbieten und Patentschriften) sind die wesentlichen Detailinformationen oft erst nach längerem Suchen auffindbar. Die vorliegende Arbeit bietet die Grundlage für die Erstellung eines Handbuches, um Tierärzten und Hundezüchtern den Zugang zu verfügbaren DNA-Tests bei Hunden zu erleichtern.

Though a major illness in modern society, depression is still not completely understood. A number of empirical observations point to the importance of basic cognitive processes as well as personality variables as antecedents of a depressive disorder. In this work it is argued that “state orientation”, a personality style characterized by the inability to actively influence one’s focus of thought, plays an important role in the development of at least some forms of major depressive disorder. In the present work, it is suggested that (1) state-oriented cognitions are equivalent to sustained information processing, that (2) depressed individuals are characterized in particular by state-oriented cognitions related to prior failure experiences, that (3) sustained processing of affective information will interfere with normal executive cognitive functioning in depressed individuals resulting in impairments of normal behavior, and that (4) both sustained information processing and “affective interference” will be associated with specific dysfunctional patterns of brain activity in depressed individuals. In the first chapter of this thesis, theorizing pertaining to “action control” and the relationship between action control and state orientation are reviewed. After having established the potential functional significance of state-oriented cognitions, their possible link to depression is developed by introducing the “degenerated-intention hypothesis”. Afterwards, the role of state orientation in the advent of the depressive state is discussed against the background of the “functional helplessness” model of depression. Next, recent empirical findings related to executive dysfunction associated with state-oriented cognitions in major depressive disorder and related dysfunctional patterns of brain activity are reviewed. By considering evidence from studies on executive functioning, brain imaging, and neurophysiological studies, support is found for a possible frontocingulate dysfunction associated with a state-oriented cognitive style underlying a major depressive disorder. Consistent with the proposed link between depression and state orientation, in the second chapter of the thesis, Studies 1a – 1c demonstrate that subclinically and clinically depressed individuals are specifically characterized by failure-related state orientation. Moreover, the results of Study 2, described in Chapter 3, reveal that sustained processing of affectively valenced information may indeed interfere with subsequent executive cognitive functioning, especially in individuals demonstrating relatively high levels of depression. Finally, in line with the idea that sustained information processing and affective interference will be related to an individual’s level of state orientation and will be reflected in specific patterns of neural activity, Study 3, presented in Chapter 4, provides considerable evidence for disturbed brain function in clinically depressed individuals during processing of affective information as well as subsequent executive cognitive functioning and its relation to state-oriented thought. The current research supports the idea that state orientation, in particular its failure-focused form, is a crucial process involved in the development and maintenance of a depressive disorder. Specifically, the present findings suggest that certain forms of major depressive disorder are associated with sustained processing of affective information and with the resulting affective interference with executive cognitive functioning. Findings further suggest that sustained information processing is experienced by affected individuals as ruminative, state-oriented thought on past aversive experiences, and that both sustained information processing and affective interference are associated with distinct patterns of brain activity, which are related to early stimulus evaluation, conflict monitoring, and conflict resolution. The processes possibly underlying some forms of depression, as proposed in this thesis, comprise what may be called “the spinning mind”, whose important functional significance is to hinder an individual from adaptive behavior by impairing the ability to direct thought. Although state orientation may therefore appear to be maladaptive per se, it may be argued instead that this mode of action control is also an adaptive process as long as critical limits of certain parameters are met and the spinning mind is prevented. These and similar considerations are addressed in the concluding discussion in Chapter 5.

Sehnenverletzungen machen ca. 30 % der muskuloskelettalen Beschwerden aus. Repetitive Überlastung wird häufig als Ursache diskutiert. Dabei entstehende strukturelle Schäden können die Kapazität der Sehne, mechanische Belastung zu tolerieren, reduzieren. Das exzentrische Protokoll nach Alfredson sowie das „heavy slow resistance training“ sind häufig genutzte Formen der Trainingstherapie. Jedoch zeigen diese Protokolle bisher kaum Nachweise für strukturelle Anpassung. Eine trainingsinduzierte Zunahme der Sehnensteifigkeit könnte die Sehne widerstandsfähiger machen und vor Überlastung schützen, da die Beanspruchung (Sehnendehnung) bei gegebener Belastung reduziert wird. Bei gesunden Probanden führte das „high-loading“ Protokoll, das mit einer hohen Dehnungsmagnitude arbeitet, ausgelöst durch ca. 90 % der maximal willkürlichen Kontraktionskraft der Plantarflexoren, sowie einer Dauer von 3 Sek., zu positiven strukturellen Anpassungen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals, dass sich tendinopathische Achillessehnen bei ausreichend hohem mechanischen Stimulus ähnlich gesunden Sehnen anpassen. Im Vergleich zum exzentrischen Training sowie passiver Therapie führte nur das high-loading Protokoll zu einer Hypertrophie der Sehne sowie einer Zunahme der Sehnensteifigkeit, während es in allen drei Gruppen gleichermaßen zu klinisch-funktionellen Verbesserungen kam. Das dabei angewandte mobile Trainingsgerät bewies in einer separaten Studie exzellente Reliabilität sowie Effektivität (Kraft/Sprunghöhe). Weiters wurden Asymmetrien zwischen der betroffenen/nicht-betroffenen Seite untersucht. Größtenteils zeigten sich im Vergleich zu Gesunden ähnlich ausgeprägte Asymmetrien. Die Effekte auf diese Asymmetrien durch Training waren eher gering. Eine Reduzierung der Asymmetrien ging nicht notwendigerweise einher mit einer klinisch-funktionellen Verbesserung. Insgesamt liefern die Ergebnisse wichtige Erkenntnisse bezüglich einer neuartigen Behandlungsmethode der Achillestendinopathie, die durch die hervorgerufene Verbesserung von Sehneneigenschaften sowohl für die Rehabilitation als auch Prävention zu empfehlen ist. / Tendon injuries account for approximately 30 % of musculoskeletal consultations. Repetitive overload is identified commonly as initial cause implicating structural impairments. Hence, the capacity of the tendon to tolerate mechanical load might be attenuated. In Achilles tendinopathy, Alfredsons ´eccentric exercise protocol and heavy slow resistance training are frequently applied exercise interventions both leading to clinical and functional improvements. However, evidence for eliciting structural adaptation is lacking. An exercise-induced increase in tendon stiffness might improve the tendon `s capacity to tolerate loading and thus reduce future damage as tendon strain at a given force is reduced. In healthy subjects, the high-loading protocol applying high tendon strain induced by highly intensive muscle contractions (i.e., at 90 % of maximum voluntary isometric contraction) with 3 seconds time-under-tension has led to positive adaptations (i.e., increased cross-sectional area and stiffness). This thesis first provides evidence that tendinopathic Achilles tendons do adapt comparable to healthy tendons given that an adequate mechanical stimulus was applied. High-loading led to tendon hypertrophy and an increase in tendon stiffness compared to eccentric exercise or passive therapy, while clinical/functional improvements have been detected in all the three groups. In a separate trial, the applied mobile training device showed excellent reliability and effectiveness (strength/jump height). Further, inter-limb asymmetries have been investigated showing comparable levels except for vascularization compared to healthy subjects. Therapeutic interventions had only small effects regarding pronounced asymmetry reductions whereas a reduction in asymmetry did not necessarily correlate with an improvement in tendon health. In conclusion, the findings of the present thesis provide valuable evidence for high-loading as a novel exercise treatment in Achilles tendinopathy.

Vorhofflimmern ist die häufigste behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung. Die Erhöhung des Schlaganfallrisikos, die Einschränkung der Herzleistung und nicht zuletzt ein Verlust an Lebensqualität sind bedeutsame Folgen dieser Erkrankung. Bisherige pharmakologische Therapieansätze sind insbesondere beim paroxysmalem Vorhofflimmern nur von unzureichender Wirkung, so dass in letzter Zeit nicht-pharmakologische Therapieoptionen untersucht werden. Elektrophysiologische und klinische Untersuchungen legen nahe, dass bifokale rechtsatriale Schrittmacherstimulation die Rezidivhäufigkeit von paroxysmalem Vorhofflimmern senken kann. In der DUSTI-Studie (DUal-site STImulation for prevention of paroxysmal atrial fibrillation) wurde untersucht, ob bifokale atriale Überstimulation die Rezidivhäufigkeit gegenüber unifokaler Überstimulation und lediglich antibradykarder Stimulation senken kann. Hierzu wurden 19 Patienten (61 ± 12 Jahre, 13 männlich) mit paroxysmalem Vorhofflimmern und einer Indikation zur Schrittmacherimplantation in eine prospektive, einfach-blinde, randomisierte Cross-over-Studie eingeschlossen. Ein herkömmlicher Zwei-Kammer-Schrittmacher, eine ventrikuläre Sonde und zwei über einen Y-Konnektor verbundene rechtsatriale Sonden, eine septal, die andere lateral wurden implantiert. Alle Patienten wurden zunächst 12 Wochen durch Programmierung einer Interventionsfrequenz von 50/min möglichst wenig atrial stimuliert. Danach wurden alle Patienten möglichst immer atrial stimuliert (Überstimulation mit 10/min über der Eigenfrequenz), in zufälliger Reihenfolge 12 Wochen bifokal (septal und lateral) und 12 Wochen unifokal (septal oder lateral). Unter bifokaler Stimulation war die Vorhofflimmerlast ebenso groß wie unter unifokaler Stimulation (6,20% ± 9,91% vs. 6,15% ± 11,09%, Intention-to-treat-Analyse) In den Überstimulationsphasen zeigte sich ein Trend zur Abnahme der Vorhofflimmerlast gegenüber der Phase mit geringen atrialen Stimulationsraten (6,15% ± 10,32% vs. 8,84% ± 11,34%, p=0,09, Intention-to-treat-Analyse). Hinsichtlich der Anzahl der Vorhofflimmerepisoden, der Zeit bis zum Vorhofflimmerrezidiv und der Symptomatik fanden sich signifikante Unterschiede weder zwischen uni- und bifokaler Stimulation, noch zwischen Überstimulation und geringer atrialer Stimulation. Die verwendeten Methoden waren gut durchführbar und sicher. Die schrittmacherbasierte Vorhofflimmerdiagnostik erwies sich, vor allem durch die zusätzliche atriale Elektrode, als technisch kompliziert und teilweise fehlerbehaftet. In einem nicht selektierten Patientenkollektiv ist die bifokale rechtsatriale Schrittmacherstimulation zur Rezidivprophylaxe des paroxysmalen Vorhofflimmerns nicht besser geeignet als unifokale Stimulation. Der höhere Aufwand der Implantation einer zweiten atrialen Sonde scheint nicht gerechtfertigt. Andere Studien müssen zeigen, ob bestimmte Patienten-Subgruppen von der bifokalen rechtsatrialen Stimulation profitieren / Atrial fibrillation is the most common sustained cardiac arrhythmia. It substantially increases the risk of stroke, impairs cardiac output and may lower the quality of life. Because pharmacotherapeutic approaches often yield unsatisfactory results - especially with paroxysmal atrial fibrillation, various non-pharmacological therapies have been studied. Electrophysiological and clinical research suggests, that dual-site atrial stimulation may suppress paroxysms of atrial fibrillation. The DUSTI trial was designed to test the hypothesis that dual-site stimulation prevents atrial fibrillation better than single-site stimulation or support pacing. Nineteen patients (61 ± 12 years, 13 male) with paroxysmal atrial fibrillation and a standard indication for pacemaker implantation were included in a prospective, single-blinded, randomized cross-over-trial. A conventional dual-chamber pacemaker with one ventricular and two atrial leads was implanted. Atrial leads were placed at the atrial septum and at the right atrial wall, and connected via a Y-connector to the atrial port. For the first twelve weeks patients only received support pacing (at 50 bpm). Afterwards patients received continuous atrial pacing (at 10 bpm above the intrinsic heart rate), 12 weeks dual-site pacing (septal and lateral) and 12 weeks single-site pacing (septal or lateral) in random order. Atrial fibrillation burden was the same between dual-site pacing and single-site pacing (6.20% ± 9.91% vs. 6.15% ± 11.09%, intention-to-treat-analysis). A trend towards less atrial fibrillation with continuous pacing compared to support pacing was observed (6.15% ± 10.32% vs. 8.84% ± 11.34%, p=0.09, intention-to-treat-analysis). There was no significant difference in number of atrial fibrillation episodes, time to recurrence and symptoms, neither between dual- and single-site pacing, nor between continuous and support pacing. Dual-site pacing proved to be feasible and safe. The detection of atrial fibrillation by the pacemaker''s diagnostic algorithms was, however, troubled by the additional atrial lead. Dual-site pacing offers no further advantage to single-site pacing for prevention of atrial fibrillation recurrences in unselected patients. The implantation of an additional atrial lead in patients with paroxysmal atrial fibrillation, requiring a pacemaker, seems to be not justified. Future trials will investigate whether certain subgroups of patients will benefit from dual-site atrial pacing.

1. Unterschiedliche Definitionen der Gesundheit mit verschiedenen Betrachtungsweisen (WHO: Der Mensch eine biopsychosoziale Einheit. Schulmedizin: ohne klinischen und paraklinischen Befund mit Orientierung an kritikbedürftigen Referenzmittelwerten) führt bei Fachleuten, Behörden und Laien zu Verwirrungen, wenn es um die Beurteilung gesundheitlicher Schäden geht. 2. Es wurde die Aufgabe gestellt zu prüfen, welche der beiden Definitionen der Realität näher kommt. 3. Mittels der chronopsychobiologischen Regulationsdiagnostik, des Dreiphasenentspannungstests (Hecht und Balzer 2001), wurden unter dem Aspekt der beiden Gesundheitsdefinitionen drei Gruppen untersucht (je 40 Probanden). - klinisch Gesunde (klinisch Gesunde nach Schulmedizin ) - Gesunde nach Definition der WHO - Probanden mit nichtorganische Insomnie (ohne pathologische klinische und paraklinische Befunde) 4. Die mit den verwendeten Methoden gewonnenen Daten wiesen aus, dass zwischen den klinisch Gesunden und den Probanden mit nichtorganischer Insomnie weitgehend größere Ähnlichkeiten bestehen. Beide Gruppen zeigten aber zu der Gruppe der Gesunden nach WHO-Definition, welche die biopsychosoziale Einheit des Menschen berücksichtigt, noch hochsignifikante Unterschiede. Die Gruppe der klinisch Gesunden kann daher auf Grund unserer Ergebnisse nicht den Anspruch erheben, real gesund zu sein. 5. Mit der Bezugnahme auf die Internationale Klassifikation der Krankheiten (ICD 10F) haben die von uns untersuchten klinisch Gesunden und die nichtorganischen Insomniker eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Symptomatik von psychischen Störungen. Dies müsste bei der Beurteilung von Schadstoff-, Lärm-, und EMF-Wirkungen auf den Menschen, wie auch bei den klinisch-pharmakoloischen Untersuchungen beachtet werden. Die in der Arbeit erzielten Ergebnisse bedürfen durch weitere Untersuchungen eine Fundierung. Sie signalisieren aber sowohl unter praktischen als auch unter theoretischen Aspekten einen dringenden Forschungsbedarf. / 1. Differing definitions of health using different criterea (WHO: The human being as a bio- psycho-social unit versus classical medicine: without clinical and paraclinical results based on suspect reference values) bring confusion to experts, authorities and laymen when assessing health damages. 2. The given task was to check which of the two definitions is closer to reality. 3. Using the chrono-psycho-biological diagnostic of regulation, the three-phase-relaxation test (Hecht and Balzer 2001), three groups were examined considering the aspects of the two health definitions (40 test subjects in the study group). - clinically healthy (clinically healthy per classical medicine definition) - healthy per definition of the WHO - test persons with non organic insomnia (i.e. no pathological or paraclinical findings) 4. The data gained from the employed methods revealed bigger similarities between clinically healthy persons and those with non organic insomnia. Both groups still showed highly significant differences to the group which fulfils the definition of the WHO regarding a human as a bio-psycho-social unit. As a result of this study, persons, though classified as "clinically healthy" might nevertheless not absolutely be healthy in reality. 5. In reference to the international classification of illnesses (ICD 10 F) the groups examined, both of clinically healthy and those with non organic insomnia, have more or less severe psychological symptoms. This should be taken into account when assessing the effects of pollution, noise, and EMF as well as clinical pharmacological studies. These present findings still need broader confirmation by further investigations. However, they clearly indicate, for practical and theoretical considerations, an urgent need for further research.