Depuis peu, un intérêt croissant est manifesté pour l’étude de la tuberculose pédiatrique ;les enfants constituent, en effet, une grande partie du réservoir des futurs cas de tuberculose active (TBA) maladie. Selon les estimations de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), ce réservoir est constitué par 2 milliards de personnes porteuses d’une forme latente de tuberculose (LTBI). La LTBI est définie par l’existence d’une réponse immunitaire adaptative aux antigènes de Mycobacterium tuberculosis (M.tuberculosis) en l’absence de signes cliniques de maladie. A partir de ce réservoir, 8,7 millions de nouveaux cas de TBA et 1,4 millions de décès liés à ces TBA ont été déclarés par l’OMS en 2011. On estime que la TBA pédiatrique, dont l’ampleur réelle est probablement sous-estimée, représente 9 à 12 % de tous les cas incidents. <p>Une meilleure coordination des efforts et leur augmentation à l’échelle mondiale, au cours de ces dernières années, a permis de réduire l’incidence de la TB en diagnostiquant, traitant rapidement et plus efficacement les TBA. Cette stratégie est insuffisante si l’objectif, comme défini par l’OMS à l’horizon de 2050, est d’éradiquer la TB. Il faudrait, pour cela, développer de nouvelles stratégies vaccinales pour améliorer l’efficacité du bacille Calmette et Guérin (BCG), mais également s’attaquer au réservoir de M. tuberculosis. <p>Le seul vaccin disponible, le BCG, confère une protection variable et souvent faible contre la TB pulmonaire. La stratégie, dans le développement de vaccins contre la tuberculose, est de mimer les réponses immunitaires naturelles développées par les sujets avec une LTBI puisque 90% d’entre eux sont définitivement protégés contre la maladie. Il apparaît donc important de caractériser ces réponses de l’immunité adaptative qui apparaissent lors d’une primo-infection par M. tuberculosis (avant l’état de latence) chez l’homme. L’étude de ces réponses immunitaires primaires est difficilement réalisable chez les adultes car, chez la majorité d’entre eux, les cas de TBA résultent soit d’une réactivation, soit d’une réinfection. Dans un pays à faible prévalence comme la Belgique où, par ailleurs, la vaccination par le BCG n’est pas administrée en routine, l’étude d’un « groupe modèle » constitué d’enfants exposés à M. tuberculosis est une opportunité inespérée pour caractériser la réponse immunitaire primaire spécifique. La comparaison des réponses immunitaires de primo-infection aux réponses immunitaires secondaires (enfants exposés à M. tuberculosis et précédemment vaccinés par le BCG) présente également un intérêt pour l’établissement de nouvelles stratégies vaccinales telles que le « prime-boost ». De plus, les approches vaccinales actuelles incluent préférentiellement les antigènes de la phase réplicative alors que l’ajout d’un antigène de latence pourrait induire une réponse immunitaire plus protectrice et plus complète.<p>Les réponses de l’immunité adaptative primaires ou secondaires des jeunes enfants dirigées contre les antigènes de M. tuberculosis sont relativement peu caractérisées si bien que les facteurs responsables de la grande susceptibilité des enfants à développer une infection sévère sont loin d’être complétement identifiés. Par ailleurs, au vu des difficultés diagnostiques de l’infection par M. tuberculosis chez l’enfant et, en particulier, de différentier les TBA des formes latentes, de nombreuses recherches sont menées pour tenter d’identifier des biomarqueurs qui pourraient aider à séparer ces deux phénotypes. En effet, la TBA pédiatrique est pauci-bacillaire, ce qui rend les moyens diagnostiques classiques comme la microbiologie et/ou la biologie moléculaire, tous deux dépendant de la charge mycobactérienne, peu sensibles. De plus, le diagnostic de la LTBI par le test cutané à la tuberculine (TCT)et les tests in vitro aujourd’hui commercialisés mesurant les sécrétions d’interféron-gamma (IFN-γ), les IGRA, ne sont pas suffisamment sensibles et spécifiques, surtout chez les enfants de moins de 5 ans.<p>L’étude des réponses immunitaires induites par la « Heparin-Binding Haemagglutinin » (HBHA) a été menée dans l’objectif d’améliorer la performance des techniques de laboratoire. La HBHA est une adhésine exprimée par le complexe M. tuberculosis. Elle est impliquée dans la dissémination extrapulmonaire du bacille et constitue donc un facteur de virulence. Par ailleurs, dans un modèle murin, le caractère protecteur d’une vaccination avec la HBHA contre l’infection par M. tuberculosis a également pu être démontré ;l’efficacité était comparable à celle du vaccin BCG. Si l’effet d’une telle vaccination n’a pas encore été évalué chez l’homme, l’immunogénicité de cet antigène a, par contre, pu être établie en clinique humaine. En effet, les lymphocytes circulants, isolés chez des adultes infectés par M. tuberculosis de façon latente, sécrètent plus d’IFN-γ en réponse à la HBHA que les lymphocytes des patients présen-tant une TBA non traitée. La HBHA est donc un antigène de latence puisqu’il induit une réponse immunitaire principalement pendant cette phase. De plus, la HBHA est une protéine méthylée et la méthylation s’avère essentielle pour garantir ses propriétés immuno-protectrices. <p>Nos travaux ont été orientés selon deux axes :d’une part, l’analyse des réponses immunitaires primaires et secondaires dirigées contre la HBHA comparées à celles induites par des antigènes spécifiques de M.tuberculosis connus et, d’autre part, l’exploitation de la réponse immunitaire à la HBHA ainsi qu’à d’autres antigènes spécifiques de M. tuberculosis dans le but de définir des biomarqueurs de susceptibilité et proposer de nouveaux moyens immuno-diagnostiques. <p>L’évaluation de la réponse immunitaire primaire, chez les enfants de moins de 5 ans et non vaccinés par le BCG, aux antigènes mycobactériens spécifiques démontre que la réponse IFN-γ primaire induite par la HBHA est peu élevée quantitativement chez les enfants infectés par M. tuberculosis contrairement aux réponses IFN-γ induites par les antigènes de la phase réplicative, l’ESAT-6 et le CFP-10. Cette faiblesse de la réponse immunitaire, de type TH1, vis–à-vis de la HBHA, n’est pas due à une immaturité du système immunitaire des jeunes enfants ni à un shift des réponses vers un profil cytokinique de type TH2. Elle reflète pro-bablement le phénotype clinique de l’infection affiché par ces jeunes enfants récemment infectés par M. tuberculosis qui ne sont pas encore parvenus au stade de latence. Cette faible réponse pourrait, néanmoins, constituer un biomarqueur de susceptibilité accrue à la TB des jeunes enfants. De plus, si la réponse primaire HBHA-spécifique n’est quantitativement pas différente de celle des enfants présentent une TBA ou une LTBI, elle l’est cependant qualitativement si l’on compare ces deux phénotypes cliniques. En effet, seuls les enfants «protégés» (avec une LTBI ou une TBA traitée) présentent des réponses envers des épitopes protecteurs de la forme méthylée de la HBHA. La mise en évidence de réponses contre ces épitopes de la forme méthylée pourrait donc être évaluée en tant que biomarqueur de protection. Parallèlement, l’absence ou la présence d’une telle réponse dirigée contre les épitopes de cette forme méthylée de la HBHA pourrait également permettre de différentier un enfant avec une TBA d’un enfant avec une LTBI. <p>La caractérisation de la réponse immunitaire se-condaire à la HBHA, chez les enfants infectés par M. tuberculosis et préalablement vaccinés par le BCG, a permis de démontrer que cette réponse est quantitativement plus importante si on la compare aux réponses de type primaire. <p>Puisque le caractère protecteur du BCG adminis-tré à la naissance est bien reconnu, il semblerait logique d’utiliser en priorité la HBHA dans une approche vaccinale «prime-boost », c’est-à-dire une amplification par la HBHA d’une immunité «protectrice» déjà acquise lors de l’administration du vaccin BCG dans l’enfance.<p>L’exploitation de l’analyse des réponses immuni-taires induites par les antigènes spécifiques de M. tuberculosis, l’ESAT-6, le CFP-10 et la HBHA, a ensuite permis d’établir que la réponse IFN-γ induite par la HBHA est faible chez l’enfant et non discriminante entre une TBA et une LTBI, ce qui limite l’intérêt diagnostique de la HBHA chez l’enfant contrairement à ce qui a pu être observé chez les adultes. Par contre, les résultats des tests IGRA à longue durée d’incubation utilisant l’ESAT-6 et surtout le CFP-10 comme antigènes, peuvent apporter des arguments en faveur d’une infection par M. tuberculosis chez l’enfant et être ainsi intégrés dans la triade diagnostique utilisée par les pédiatres. En effet, la mise en évidence d’une réponse IFN-γ induite par le CFP-10 très élevée est plus souvent associée à une TBA et, en combinaison avec le TCT ou la PPD-IGRA, elle a permis d’identifier, au sein du groupe d’enfants que nous avons étudié, ceux qui présentaient une TBA. <p>Les tests immuno-diagnostiques in vitro et in vivo manquent de sensibilité pour le diagnostic des TBA extra-pulmonaires. Dans ces cas particuliers, l’analyse de la réponse IFN-γ par les lymphocytes isolés directement au niveau du site d’infection apparait prometteuse chez l’enfant. Parmi les TB extra-pulmonaires, l’adénite tuberculeuse est une présentation fréquente difficile à différentier cliniquement ou radiologiquement d’une lymphadénopathie causée par une autre mycobactérie non tuberculeuse comme M.avium. Souvent, le recours à une technique d’investigation plus invasive (biopsie) est nécessaire. Nous avons développé au sein du laboratoire des tests in vitro comparant la réponse IFN-γ induite par la PPD-tuberculosis et la PPD-avium. Le ratio entre ces deux réponses permet d’orienter le clinicien dans le diagnostic différentiel entre des infections induites par l’une ou l’autre de ces deux mycobactéries et permettra peut-être à l’avenir de ne pas imposer aux patients la pratique de manœuvres chirurgicales.<p><p>En conclusion, ce travail confirme que la suscepti-bilité des jeunes enfants aux formes sévères de tuberculose n’est pas la conséquence d’un « état d’immunodéficience ». Par ailleurs, ils sont ca-pables de développer une réponse immunitaire contre la HBHA, candidat pour le développement d’un nouveau vaccin ou d’une nouvelle stratégie vaccinale contre la tuberculose. Enfin, nous avons identifié de nouveaux biomarqueurs susceptibles d’aider les pédiatres à diagnostiquer et à différencier les différentes formes que peut prendre l’infection tuberculeuse chez leurs jeunes patients. <p> / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Pour assurer les communications dans un réseau de capteurs sans fil, les capteurs utilisent un modèle simplifié de protocoles en couches inspiré du modèle OSI. Ce modèle comporte cinq couches, chaque couche devant assurer des fonctionnalités indépendantes et particulières. Nous nous intéressons à deux couches qui sont impliquées directement dans les décisions assurant les communications, la couche Liaison de données dans laquelle le protocole MAC assure la coordination des communications entre voisins directs, et la couche Réseau dans laquelle le protocole de routage est responsable de trouver une route entre un émetteur et un récepteur. Chacune des deux couches vise à améliorer certaines métriques, comme la latence, mais les décisions incohérentes venant de différents protocoles peuvent ne pas le permettre. Par conséquent, les décisions spatiales du protocole de routage et les décisions temporelles du protocole MAC doivent être corrélées pour optimiser la latence des communications. Les protocoles cross-layer résolvent ce problème soit en assurant des communications entre des protocoles des deux couches, soit en combinant les deux couches en une nouvelle couche. Dans ce contexte, cette thèse étudie les protocoles cross-layer existants entre MAC et routage et propose de nouvelles approches ayant comme but de minimiser la latence des communications. Dans un premier temps, nous avons proposé un protocole de routage qui utilise des informations du protocole MAC qu’est un TDMA pour trouver un chemin entre le noeud qui capte les données et la station de base tout en minimisant la latence des communications [1]. Ensuite, nous nous sommes intéressés au cas inverse, i.e. des approches MAC qui utilisent des informations de routage pour établir des ordonnancements TDMA de communication pour les nœuds du réseau, ces ordonnancements visant toujours à optimiser la latence des communications [2, 3, 5].Enfin, dans [4], nous avons proposé une approche qui combine un protocole MAC et un protocole de routage en un seul protocole. / Traditionally, in Wireless Sensor Networks, protocols are designed independently in the layered protocol stack, and metrics involved in several layers can be affected. Communication latency is one metric example, impacted by both the routing protocol in the network layer and the MAC protocol in the data link layer. Cross-layer protocols are known to be more efficient when exploiting the dependencies between these layers.In this context, and aiming to minimize the communication latency, we propose different cross-layer approaches concerning routing trees and TDMA schedules. First, we propose a routing approach using information of the TDMA schedule. Then, we propose different TDMA scheduling approaches which use information of the routing tree. Finally, we propose an approach that combines MAC and routing to produce a routing tree and a TDMA schedule simultaneously. Extensive simulations have shown better results of our contributions compared to the state of the art in terms of latency. Other metrics such as the energy consumption, the duty cycle of the nodes and the number of hops in the routing paths were also considered during the evaluation of our contributions.

Le phénomène du cocktail party fait référence à notre remarquable capacité à nous concentrer sur une seule voix dans des environnements bruyants. Dans cette thèse, nous concevons, implémentons et évaluons une approche computationnelle nommée GCC-NMF pour résoudre ce problème. GCC-NMF combine l’apprentissage automatique non supervisé par la factorisation matricielle non négative (NMF) avec la méthode de localisation spatiale à corrélation croisée généralisée (GCC). Les atomes du dictionnaire NMF sont attribués au locuteur cible ou à l’interférence à chaque instant en fonction de leurs emplacements spatiaux estimés. Nous commençons par étudier GCC-NMF dans le contexte hors ligne, où des mélanges de 10 secondes sont traités à la fois. Nous développons ensuite une variante temps réel de GCC-NMF et réduisons par la suite sa latence algorithmique inhérente de 64 ms à 2 ms avec une méthode asymétrique de transformée de Fourier de courte durée (STFT). Nous montrons que des latences aussi faibles que 6 ms, dans la plage des délais tolérables pour les aides auditives, sont possibles sur les plateformes embarquées actuelles. Nous évaluons la performance de GCC-NMF sur des données publiquement disponibles de la campagne d’évaluation de séparation des signaux SiSEC. La qualité de séparation objective est quantifiée avec les méthodes PEASS, estimant les évaluations subjectives humaines, ainsi que BSS Eval basée sur le rapport signal sur bruit (SNR) traditionnel. Bien que GCC-NMF hors ligne ait moins bien performé que d’autres méthodes du défi SiSEC en termes de métriques SNR, ses scores PEASS sont comparables aux meilleurs résultats. Dans le cas de GCC-NMF en ligne, alors que les métriques basées sur le SNR favorisent à nouveau d’autres méthodes, GCC-NMF surpasse toutes les approches précédentes sauf une en termes de scores PEASS globaux, obtenant des résultats comparables au masque binaire idéale. Nous montrons que GCC-NMF augmente la qualité objective et les métriques d’intelligibilité STOI et ESTOI sur une large gamme de SNR d’entrée de -30 à 20 dB, avec seulement des réductions mineures pour les SNR d’entrée supérieurs à 20 dB. GCC-NMF présente plusieurs caractéristiques souhaitables lorsqu’on le compare aux approches existantes. Contrairement aux méthodes d’analyse de scène auditive computationnelle (CASA), GCC-NMF ne nécessite aucune connaissance préalable sur la nature des signaux d’entrée et pourrait donc convenir aux applications de séparation et de débruitage de source dans un grand nombre de domaines. Dans le cas de GCC-NMF en ligne, seule une petite quantité de données non étiquetées est nécessaire pour apprendre le dictionnaire NMF. Cela se traduit par une plus grande flexibilité et un apprentissage beaucoup plus rapide par rapport aux approches supervisées, y compris les solutions basées sur NMF et les réseaux neuronaux profonds qui reposent sur de grands ensembles de données étiquetées. Enfin, contrairement aux méthodes de séparation de source aveugle (BSS) qui reposent sur des statistiques de signal accumulées, GCC-NMF fonctionne indépendamment pour chaque trame, ce qui permet des applications en temps réel à faible latence. / Abstract: The cocktail party phenomenon refers to our remarkable ability to focus on a single voice in noisy environments. In this thesis, we design, implement, and evaluate a computational approach to solving this problem named GCC-NMF. GCC-NMF combines unsupervised machine learning via non-negative matrix factorization (NMF) with the generalized cross-correlation (GCC) spatial localization method. Individual NMF dictionary atoms are attributed to the target speaker or background interference at each point in time based on their estimated spatial locations. We begin by studying GCC-NMF in the offline context, where entire 10-second mixtures are treated at once. We then develop an online, instantaneous variant of GCC-NMF and subsequently reduce its inherent algorithmic latency from 64 ms to 2 ms with an asymmetric short-time Fourier transform (STFT) windowing method. We show that latencies as low as 6 ms, within the range of tolerable delays for hearing aids, are possible on current hardware platforms. We evaluate the performance of GCC-NMF on publicly available data from the Signal Separation Evaluation Campaign (SiSEC), where objective separation quality is quantified using the signal-to-noise ratio (SNR)-based BSS Eval and perceptually-motivated PEASS toolboxes. Though offline GCC-NMF underperformed other methods from the SiSEC challenge in terms of the SNR-based metrics, its PEASS scores were comparable with the best results. In the case of online GCC-NMF, while SNR-based metrics again favoured other methods, GCC-NMF outperformed all but one of the previous approaches in terms of overall PEASS scores, achieving comparable results to the ideal binary mask (IBM) baseline. Furthermore, we show that GCC-NMF increases objective speech quality and the STOI and ETOI speech intelligibility metrics over a wide range of input SNRs from -30 dB to 20 dB, with only minor reductions for input SNRs greater than 20 dB. GCC-NMF exhibits a number of desirable characteristics when compared existing approaches. Unlike computational auditory scene analysis (CASA) methods, GCC-NMF requires no prior knowledge about the nature of the input signals, and may thus be suitable for source separation and denoising applications in a wide range of fields. In the case of online GCC-NMF, only a small amount of unlabeled data is required to pre-train the NMF dictionary. This results in much greater flexibility and significantly faster training when compared to supervised approaches including NMF and deep neural network-based solutions that rely on large, supervised datasets. Finally, in contrast with blind source separation (BSS) methods that rely on accumulated signal statistics, GCC-NMF operates independently for each time frame, allowing for low latency, real-time applications.

Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est un herpesvirus dont la séroprévalence est d’environ 90 % de la population adulte mondiale. EBV est associé à de nombreuses pathologies tumorales. La primo infection conduit à l’établissement du virus sous forme latente dans les lymphocytes B mémoires. Au sein de ces cellules B, le génome viral est sous la forme d’un épisome, un ADN circulaire double brin, et une fraction restreinte de gènes viraux est exprimée. Afin de se maintenir aux cours des divisions cellulaires, le génome viral est répliqué en phase S par la machinerie cellulaire et ségrégé lors de la mitose dans chaque cellules filles. La réplication et la ségrégation du génome viral nécessitent 2 facteurs viraux que sont la protéine virale EBNA1 (Epstein-Barr Nuclear Antigen 1) et la région oriP sur le génome viral. En phase S, EBNA1 interagit directement avec l’oriP et y recrute le complexe de pré-réplication de l’ADN. En mitose, EBNA1 ancre l’épisome à la chromatine ce qui permet une ségrégation efficace. Les mécanismes d’interaction entre EBNA1 et la chromatine reste encore flou. Au cours de notre travail, nous avons identifié la protéine RCC1 comme un partenaire potentiel pour la protéine EBNA1 pouvant être impliqué dans l’ancrage d’EBNA1 à la chromatine. Nous avons validé cette interaction et caractérisé les régions d’interactions pour ces deux protéines. Par ailleurs nous avons démontré que RCC1 est recrutée sur l’oriP en présence d’EBNA1 et que ces deux protéines interagissent en mitose. À la lumière de nos résultats et des données de la littérature, nous proposons que l’interaction d’EBNA1 avec la chromatine est dynamique et implique à la fois des interactions directes (AT-Hook, interaction avec les nucléosomes) mais aussi des facteurs cellulaires (RCC1, EBP2 et HMGB2). / Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous herpesvirus associated with several human cancers. In proliferating latently-infected cells, the EBV genome persists as a circular plasmid that is replicated once per cell cycle and partitioned at mitosis. Both of these processes require a single viral protein, Epstein Barr nuclear antigen 1 (EBNA1), which binds to two clusters of cognate binding sites within the origin of plasmid replication (oriP). EBNA1 plays an essential role both in viral episome replication, by recruiting the cellular complex of DNA replication onto the oriP, and in the efficient segregation of the viral episomes, by tethering the viral DNA onto the mitotic chromosomes. Whereas the mechanisms of viral DNA replication have been well documented, the mechanisms involved in tethering EBNA1 to the cellular chromatin are far from being understood. Here we have identified Regulator of Chromosome Condensation 1 (RCC1) as a novel EBNA1 cellular partner. RCC1 is the only known nuclear guanine nucleotide exchange factor (RanGEF) for the small GTPase Ran enzyme. RCC1, associated with chromatin, is involved in the formation of RanGTP gradients critical for nucleo-cytoplasmic transport, mitotic spindle formation, and nuclear envelope reassembly after mitosis. We have used several approaches to demonstrate a direct interaction between these two proteins and to identify the regions. involved Moreover, by using Chromatin ImmunoPrecipitation assay (ChIP) we have shown that RCC1 is enriched in the oriP region of mini viral replicons in a manner dependent on EBNA1. Finally, by using a combination of confocal microscopy and FRET analysis to follow the dynamics of interaction between the two proteins throughout the cell cycle, we have demonstrated that EBNA1 and RCC1 closely associate on the chromosomes during metaphase. Taken together, our data strongly suggest an essential role for RCC1 in tethering EBNA1 - linked to the viral episome - to the metaphasic chromosomes. Our results and those of others lead us to the idea that the interaction between EBNA1 with the cellular chromosomes requires several factors such as direct interactions or cellular proteins and these interactions are complementary and / or redundant.

Cette recherche trouve son origine dans une pratique clinique quotidienne auprès d'enfants en âge de latence accompagnés pour leurs difficultés d'apprentissage. L'âge de latence est pour l'enfant une étape importante de réaménagement cognitif et de désintrication pulsionnelle. Si les troubles des apprentissages et l'échec scolaire peuvent trouver leur origine dans des temps plus anciens du développement psycho-cognitif du sujet, la période de latence est cruciale pour le déploiement de la curiosité intellectuelle et la réalisation de "conquêtes" importantes de la symbolisation. Ne pas savoir lire, écrire, compter, ne constitue bien souvent que la partie émergée de difficultés plus profondes qui touchent chez certains sujets tous les modes de figurabilités et différents niveaux de symbolisation. Cette thèse explore les différentes significations des conduites anti-apprentissages que développent ces enfants dans leurs expériences d'appropriation, d'exploration et de manipulation de l'environnement. Enfin, ce travail présente un outil de repérage clinique et d'évaluation qualitative des groupes à médiation thérapeutique qui sont proposés pour accompagner cette clinique des apprentissages. L'intérêt thérapeutique de ces dispositifs sera questionné et illustré au travers de trois expériences de groupe : un atelier à médiation sensorielle, un atelier peinture et un groupe à médiation théâtrale. / This research finds its origin in a daily clinical practice with children in latence period in treatment for their learning disabilities. The latence period is an important stage of cognitive reorganization and drive defusion. If the learning disabilities and the academic failure can find their origin in older times of the psychic and cognitive development of the subject, the time of latence period is crucial for the growth of the intellectual curiosity and achieve important symbolic “conquests”. Deep, unresolved psychic issues can perturb all modes of abstraction and symbolic understanding as well as causing difficulties in the acquisition of reading and writing. This dissertation explore the various meanings of the anti-learnings conducts which develop these children in their experiences of appropriation, exploration and manipulation of the environment. Finally, this work presents a tool of clinical analysis and qualitative evaluation of the groups of therapeutic mediation which are proposed to treat these context of learning disorder. The therapeutic interest of these settings will be questioned and illustrated through three experiences of group : a workshop with sensory mediation, a painting group experience and a therapeutic group with the medium of theater.

Cílem bylo navrhnout dva simulační scénáře v prostředí NS-3. První scénář obsahuje ARQ (Automatic Repeat Request) metody v TCP (Transmission Control Protocol). Je v něm porovnání Stop-and-Wait, Go-Back-N a Selective-Repeat metod. Teoretická část obsahuje TCP a ARQ. Druhý scénář je o způsobech přenosu zpráv. Vytvořený scénář převážně s komutací paketů a buněk a teoretické základy jsou obsaženy v práci. Je v něm porovnání metod komutací s různou velikostí paketu/buňky, počtem uzlů a důsledek zpoždění v každé metodě. Scénáře jsou ve formě laboratorní úlohy s instrukcemi k vypracování.

Tato diplomová práce se zabývá návrhem sekvenčních digitálních obvodů s ohledem na optimalizaci zpoždění. V práci je popsána problematika dvou technik, které jsou běžně používané při optimalizaci – stručně je popsána technika tzv. synchronizace registrů (angl. retiming), větší pozornost je však věnována technice tzv. zřetězení (angl. pipelining). V rámci praktické části byla vypracována forma abstrakce sekvenčních digitálních obvodů pomocí acyklických orientovaných grafů. Obvod je tak přenesen do roviny, ve které je jednodušší jej transformovat. Zároveň je představen nástroj pro polo-automatickou optimalizaci digitálních obvodů vyvíjených v prostředí Xilinx ISE Design Suite využitím techniky zřetězení.

This master thesis is focused on the delays incurred in data transmitting over IP networks. The top of the paper is devoted to points, where delay is invoked and causes of the latency. For individual sources of delay are are described the parameters that affect the usual size of latency. The next section describes the types of networks and their typical delay. In the paper are also discussed tools for measuring delay and determining the number of intermediate devices. The thesis contains results of measurements delay time in the real network. For these results are listed conclusions about the delay for one intermediate device. There is also said general ratio of crow-fly distance and calculated distance. The last part deals the simulation of delay in the NS2 program. The results of thesis are scripts that shows the relation of delay and the number of switches, routers, and the length of the path.

Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est le premier virus transformant à avoir été identifié chez l’Homme. Il infecte plus de 90% de la population adulte mondiale, persistant sous forme épisomale dans le compartiment B mémoire tout au long de la vie de l’hôte. Lors de la primo-infection et lors de phases de réactivation du virus, les cellules B immortalisées sont en programme de latence III, aussi appelée phase de prolifération, où l’ensemble des protéines de latence sont exprimées. Lorsque les hôtes sont immunocompétents, un équilibre entre hôte et virus s’établit et la plupart des cellules B infectées sont éliminées par le système immunitaire de l’hôte, principalement par les lymphocytes T cytotoxiques. En cas de déficit immunitaire, il peut y avoir émergence de lymphomes, tels que les désordres lymphoprolifératifs des patients immunodéprimés (PTLDs), les lymphomes non-Hodgkiniens (LNH) et Hodgkiniens (LH). Les travaux antérieurs du laboratoire ont permis de révéler que l’immuno-inhibiteur PD-L1/B7-H1/CD274 est surexprimé à la surface des lymphocytes B en latence III de l’EBV. L’interleukine-10 (IL-10) est également sécrétée par ces cellules. Ces caractéristiques sont communes aux cellules B régulatrices (Bregs). Le but de ma thèse était d’interroger les caractéristiques immuno-modulatrices des cellules B en latence III de l’EBV, dans le cadre des propriétés des Bregs. Nous montrons que les cellules B en latence III de l’EBV possèdent les déterminants antigéniques communs aux Bregs immatures (CD24High CD38High PD-L1High), associée à une surexpression des cytokines immunosuppressives cardinales des Bregs (IL-10, TGF-β1 et IL-35). Nous montrons que les cellules B en latence III de l’EBV peuvent conduire à la mort des cellules T CD4 autologues, ainsi qu’à l’inhibition de la prolifération des lymphocytes T CD4 et CD8, au profit de l’expansion de lymphocytes T régulateurs (Tregs). Nous avons trouvé que cette expansion est médiée par l’axe PD-1/PD-L1. Ces travaux mettent en évidence un nouveau mécanisme de l’EBV concernant le détournement du système immunitaire de l’hôte, augmentant ses capacités oncogéniques. / The Epstein-Barr virus (EBV) is the first transforming virus discovered in humans. It infects more than 90% of the global adult population, persisting in an episomal form in the memory B-cell compartment throughout the life of the host. During primo-infection and during phases of viral reactivation, immortalized B-cells are in latency III, also called the proliferation program, in which the full range of latency proteins are expressed. In immunocompetent subjects, a balance between virus and host is established, and most infected B-cells are eliminated by the host’s immune system, mainly by cytotoxic T lymphocytes. Deficit of the immune system may lead to lymphomagenesis, such as post-transplantation lymphoproliferative disorders (PTLDs), non-Hodgkin’s (NHL) or Hodgkin’s lymphomas (HL). Previous studies in the lab revealed that the immuno-inhibitor PD-L1/B7-H1/CD274 was overexpressed on the surface of EBV latency III B-cells. Interleukin-10 (IL-10was also secreted by these cells. These features are shared with regulatory B-cells (Bregs). Our objective was to examine the immunomodulatory features of EBV latency III B-cells, in the frame of Bregproperties. We found that EBV latency III B-cells possessed the antigenic determinants common to immature Bregs (CD24High CD38High PD-L1High), associated with overexpression of Breg immunosuppressive cytokines (IL-10, TGF-β1 and IL-35). EBV latency III B-cells led to death of autologous CD4 T-cells, as well as inhibition of CD4 and CD8 T-lymphocyte proliferation, favoring regulatory T-cell (Treg) expansion. We found that this expansion was mediated by the PD-1/PD-L1 axis. This study highlights a new mechanism of EBV for t diversion of the host immune system thereby increasing its oncogenic properties.

Notre recherche porte sur l'identité narrative chez des enfants âgés de 6 à 12 ans accueillis en ITEP. Psychologue auprès d'«enfants violents» durant cinq ans, notre thèse est le fruit d'une démarche originale, qui s'appuie à la fois sur la psychopathologie, la psychanalyse, la philosophie et différentes sources culturelles. Pour Paul Ricœur, philosophe, l'homme est un être résolument narratif, un être pour qui l'impérieuse nécessité de raconter le monde et de se raconter fonde son essence même. Il s'agit de considérer ce qui demeure de la singularité d'un être au fil du temps, la façon dont il se vit et se raconte. Au travers de ce concept se fait jour une dialectique entre soi et l'autre, entre soi et l'étranger en soi (la mêmeté et l'ipséité). L'identité narrative, c'est la possibilité d'un écart réflexif face à l'évènement, c'est la fondation de l'expérience au regard de la temporalité. C'est donc un aspect de la conscience de soi, une expérience de l'intime, l'expression de la subjectivité telle qu'elle peut être partagée et transformée. Or, dans la clinique des enfants violents, nous observons que tous ont en commun d'échouer à se constituer un récit de vie, à se forger une expérience. Tout se passe comme si le sentiment de continuité dans l'existence (Winnicott) était un canevas troué, sans cesse remis sur le métier. La psychopathologie des enfants dits « violents » est complexe, elle se compose d'une symptomatologie très hétérogène, ancrée bien que possiblement labile, qui s'origine dans les liens précoces. On note la prévalence des difficultés d'apprentissage en lecture et écriture, des agirs violents plutôt qu'une mise en mots, un vécu émaillé de ruptures et d'évènements traumatiques, un difficile ancrage identitaire et filial et des identifications en souffrance. Au début de notre recherche, notre travail s'est orienté par ce que nous avons repéré comme les difficultés éprouvées par l'enfant violent à raconter une histoire et a fortiori à mettre en récit la sienne propre. Mais cette démarche se prolonge en ce qu'il s'agit de se demander en quoi l'identité narrative est un concept clé pour apporter une contribution à la compréhension des processus psychiques en jeu. Nous suivons ainsi la piste des processus de pensée obérés sur un fond temporel non constitué en tant que période de latence. En outre, il s'agit d'interroger la pertinence et les limites d'un tel abord psychothérapeutique, questions que nous posons à partir de 12 vignettes et de 8 cas d'enfants suivis en psychothérapie analytique 1 à 3 fois par semaine durant 1 à 4 années. Notre méthodologie de recherche repose sur des retranscriptions de séances de psychothérapie par le jeu, le dessin, les dialogues imaginaires et la parole. Nous avons pensé notre pratique clinique comme un espace pour mettre en mouvement les processus de subjectivation, choisissant ainsi de faire feu de tout bois à partir du matériau apporté par l'enfant. Nous portons notre attention sur les processus de symbolisation et leurs entraves, perceptibles dans le transfert. Le maniement de celui-ci permet de rejouer des enjeux présents, trop présents mais non psychisés, dans le lien aux objets premiers de ces enfants. Nous nous écartons résolument d'une logique évaluative et comportementale pour affirmer la valeur et l'actualité de la clinique du transfert dans ce champ, que l'on peut dénommer clinique de l'extrême. Nous nous appuyons principalement, à partir de la métapsychologie freudienne, sur les apports de Winnicott, de Ferenczi et de l'École lyonnaise. Nous précisons en quoi la philosophie ricœurienne constitue une figure d'altérité pour la psychanalyse et dégageons les lignes de tension épistémologiques entre l'un et l'autre champ. Enfin, notre recherche est animée par une visée politique : nous souhaitons témoigner de l'urgence humanitaire que constitue la situation de ces enfants en même temps que la nécessité, l'intérêt et la fécondité du travail thérapeutique auprès d'eux. / Our research focuses on the narrative identity of children aged 6 to 12 who are living with ITEP. Psychologist with "violent children" for five years, our thesis is the fruit of an original approach, which is based on both psychopathology, psychoanalysis, philosophy and different cultural sources. For Paul Ricoeur, philosopher, the man is a resolutely narrative being, a being for whom the imperious need to tell the world and to tell stories is the basis of its very essence. It is a question of considering what remains of the singularity of a being over time, the way he lives and tells himself. Through this concept comes a dialectic between oneself and the other, between oneself and the stranger in oneself (sameness and ipseity). The narrative identity is the possibility of a reflexive difference with the event, it is the foundation of the experience with regard to temporality. It is therefore an aspect of self-awareness, an experience of intimacy, the expression of subjectivity as it can be shared and transformed. However, in the clinic of violent children, we observe that all have in common to fail to constitute a story of life, to forge an experience. Everything happens as if the sense of continuity in existence (Winnicott) was a perforated canvas, constantly put back on the job. The psychopathology of so-called "violent" children is complex, it is composed of a very heterogeneous symptomatology, anchored although possibly labile, which originates in the early links. We note the prevalence of learning difficulties in reading and writing, violent acts rather than a putting into words, a lived enamelled ruptures and traumatic events, a difficult identity and filial anchorage and identifications in pain. At the beginning of our research, our work was guided by what we saw as the difficulties experienced by the abusive child in telling a story, let alone in narrating his own story. But this approach is prolonged in that it is a question of wondering why the narrative identity is a key concept to make a contribution to the understanding of the psychic processes at stake. We thus follow the path of the processes of thought obsessed on an unincorporated timebase as a latency period. In addition, it is questioning the relevance and the limits of such a psychotherapeutic approach, questions that we ask from 12 vignettes and 8 cases of children followed in analytical psychotherapy 1 to 3 times per week during 1 at 4 years old. Our research methodology is based on retranscriptions of psychotherapy sessions through play, drawing, imaginary dialogues and speech. We have thought of our clinical practice as a space to set in motion the processes of subjectivation, thus choosing to fire any wood from the material brought by the child. We focus our attention on symbolization processes and their hindrances, perceptible in the transfer. The handling of this one allows to replay present issues, too present but not psychised, in the link to the first objects of these children. We deviate resolutely from an evaluative and behavioral logic to assert the value and timeliness of the transfer clinic in this field, which can be called clinical extreme. We mainly rely, from Freudian metapsychology, on the contributions of Winnicott, Ferenczi and the Lyons school. We specify in what Ricerc philosophy constitutes a figure of otherness for the psychoanalysis and release the epistemological lines of tension between the one and the other field. Finally, our research is driven by a political aim: we wish to testify to the humanitarian urgency that is the situation of these children at the same time as the necessity, the interest and the fertility of the therapeutic work with them. / La nostra ricerca si concentra sull'identità narrativa dei bambini dai 6 ai 12 anni che vivono con ITEP. Psicologa con "bambini violenti" per cinque anni, la nostra tesi è il frutto di un approccio originale, che si basa sia su psicopatologia, psicoanalisi, filosofia e diverse fonti culturali. Per Paul Ricoeur, filosofo, l'uomo è un essere risolutamente narrativo, un essere per il quale l'imperioso bisogno di dire al mondo e di raccontare storie è la base della sua stessa essenza. Si tratta di considerare ciò che rimane della singolarità di un essere nel tempo, il modo in cui vive e si racconta. Attraverso questo concetto nasce una dialettica tra sé e l'altro, tra se stessi e lo straniero in se stessi (identità e ipseità). L'identità narrativa è la possibilità di una differenza riflessiva con l'evento, è il fondamento dell'esperienza in relazione alla temporalità. È quindi un aspetto dell'auto-consapevolezza, un'esperienza di intimità, l'espressione della soggettività come può essere condivisa e trasformata. Tuttavia, nella clinica dei bambini violenti, osserviamo che tutti hanno in comune il non riuscire a costituire una storia di vita, a forgiare un'esperienza. Tutto accade come se il senso di continuità dell'esistenza (Winnicott) fosse una tela perforata, costantemente rimessa sul lavoro. La psicopatologia dei cosiddetti bambini "violenti" è complessa, è composta da una sintomatologia molto eterogenea, ancorata sebbene possibilmente labili, che ha origine nei primi legami. Notiamo la prevalenza di difficoltà di apprendimento nella lettura e nella scrittura, atti violenti piuttosto che una messa in parole, una rottura smaltata vissuta e eventi traumatici, un'identità difficile e ancoraggio filiale e identificazioni nel dolore. All'inizio della nostra ricerca, il nostro lavoro è stato guidato da quelle che abbiamo visto come le difficoltà incontrate dal bambino violento nel raccontare una storia, per non parlare della sua storia. Ma questo approccio si prolunga nel fatto che si tratta di chiedersi perché l'identità narrativa sia un concetto chiave per dare un contributo alla comprensione dei processi psichici in gioco, quindi seguiamo il percorso dei processi di pensiero ossessionati da una base dei tempi non incorporata come periodo di latenza. Inoltre, mette in discussione la rilevanza e i limiti di un tale approccio psicoterapeutico, domande che chiediamo da 12 vignette e 8 casi di bambini seguiti in psicoterapia analitica 1-3 volte a settimana durante 1 a 4 anni. La nostra metodologia di ricerca si basa sulla ritrasmissione di sedute di psicoterapia attraverso il gioco, il disegno, i dialoghi immaginari e il parlato. Abbiamo pensato alla nostra pratica clinica come a uno spazio per mettere in moto i processi di soggettivazione, scegliendo così di licenziare qualsiasi legno dal materiale portato dal bambino. Concentriamo la nostra attenzione sui processi di simbolizzazione e sui loro ostacoli, percepibili nel trasferimento. La gestione di questo permette di riprodurre i problemi presenti, troppo presenti ma non psicizzati, nel collegamento ai primi oggetti di questi bambini. Ci scostiamo risolutamente da una logica valutativa e comportamentale per affermare il valore e la tempestività della clinica di trasferimento in questo campo, che può essere definito clinicamente estremo. Principalmente ci affidiamo, dalla metapsicologia freudiana, ai contributi di Winnicott, di Ferenczi e della scuola di Lione. Specifichiamo in che cosa la filosofia Ricœuriana costituisce una figura di alterità per la psicoanalisi e libera le linee di tensione epistemologica tra l'una e l'altra materia. Infine, la nostra ricerca è guidata da un obiettivo politico: desideriamo testimoniare l'urgenza umanitaria che è la situazione di questi bambini nello stesso momento della necessità, l'interesse e la fertilità del lavoro terapeutico con loro.