PRADO, S.M.C. Efeitos da naringenina em modelos animais de convulsão e depressão: aspectos comportamentais, envolvimento do adrenorreceptor alfa-1 e estresse oxidativo. 2016. 123f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) - Campus de Sobral, Universidade Federal do Ceará, Sobral. 2016. / Submitted by Mestrado Biotecnologia (biotecnologiasobral@gmail.com) on 2017-01-24T12:22:52Z No. of bitstreams: 1 2016_dis_smcprado.pdf: 2170917 bytes, checksum: 19387c61d2e3eb83898d63066b8b111b (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Márcia Sousa (marciasousa@ufc.br) on 2017-01-24T12:53:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_dis_smcprado.pdf: 2170917 bytes, checksum: 19387c61d2e3eb83898d63066b8b111b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-24T12:53:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_dis_smcprado.pdf: 2170917 bytes, checksum: 19387c61d2e3eb83898d63066b8b111b (MD5) Previous issue date: 2016-07-14 / Epilepsy has a high prevalence and severity in the world. Beyond the severity of the epileptic disorder per se, this disorder is usually accompanied by psychiatric comorbidities, and depression is the most prevalent. Thus, the treatment of epilepsy should not be restricted only to seizures, but should also include the treatment of depression, since both conditions directly affect the quality of life of patients. Accordingly, the effects of naringenin in classical models of anxiety, depression and seizure were studied. In this work, we investigated the involvement of the α1-adrenoceptor in the effects of naringenin in the models aforementioned, as well as the effects of naringenin treatment on oxidative stress by means of lipid peroxidation and concentration of nitrite/nitrate in brain areas. Naringenin was administered in mice, in acute and chronic (15 days) forms, at doses of 10, 20 and 50 mg / kg (p.o.) to perform the open field test, elevated plus maze (EPM), tail suspension and pilocarpine-induced seizure. Results showed that the acute and chronic treatments with naringenin did not affect the number of crossings, rearing and grooming of the animals. They also did not show anxiolytic effect on the EPM test but showed anti-immobility effect in the tail suspension test at all doses of the acute treatment, and in doses of 10 and 20 mg / kg in the chronic treatment. In the test of seizure induced by pilocarpine, acute treatment with three doses of naringenin did not affect the latency of seizure onset nor death of animals, however chronic treatment with naringenin at doses of 20 and 50 mg / kg reduced the seizure latency, reducing also, death latency in the treatment at the highest dose (50 mg / kg). Research on engagement of the α1-adrenoceptor showed that this receptor seems to mediate the antidepressant effects of acute and chronic treatments with naringenin at a dose of 20 mg / kg. Likewise, it appears to be responsible for the reduction of the seizure onset latency observed in acute and chronic naringenin treatments in doses of 20 and 50 mg / kg, also reducing latency of death observed in chronic treatment at the highest dose. The evaluation of oxidative stress showed that acute treatment with three doses of naringenin had no effect on this parameter. However, chronic treatment with naringenin at a dose of 10 mg / kg reversed the increased levels of lipid peroxidation, without interfering with the concentration of nitrite/nitrate in brain areas. Chronic treatment at a dose of 20 mg / kg did not interfere with peroxidation lipid concentration nor nitrite/nitrate and chronic treatment in the highest dose (50 mg / kg) increased the levels of lipid peroxidation in the hippocampus, without interfering with other brain areas and in the concentration of nitrite/nitrate. In conclusion, this study suggests that the dose of 10 mg / kg proved to be the safest in relation to the treatment of comorbid depression in epilepsy, and that the effects of naringenin on the antidepressant activity and on the latency of seizure and death appears to be mediated by α1-adrenoceptor. / A epilepsia apresenta alta prevalência e severidade no mundo. Além da gravidade do transtorno epiléptico per se, esse distúrbio está normalmente acompanhado de comorbidades psiquiátricas, sendo a depressão a mais prevalente. Assim, o tratamento da epilepsia não deve se restringir apenas às crises convulsivas, mas deve incluir também o tratamento da depressão, uma vez que ambas as condições interferem diretamente na qualidade de vida dos pacientes. Nesse sentido, foram estudados os efeitos da naringenina em modelos clássicos para ansiedade, depressão e convulsão. Foi investigado o envolvimento do adrenorreceptor α1 nos efeitos da naringenina nos modelos supracitados e os efeitos do tratamento com a naringenina sobre o estresse oxidativo por meio do índice de peroxidação lipídica e concentração de nitrito/nitrato nas áreas cerebrais. A naringenina foi administrada em camundongos, de forma aguda e crônica (15 dias), nas doses de 10, 20 e 50 mg/Kg (v.o.) para realização dos testes do campo aberto, labirinto em cruz elevado (LCE), suspensão da cauda e convulsão induzida por pilocarpina. Os resultados mostraram que os tratamentos agudo e crônico com naringenina não interferiram na atividade locomotora espontânea, rearing e grooming dos animais, não apresentaram efeito ansiolítico no teste de LCE, mas mostraram efeito anti-imobilidade no teste da suspensão da cauda em todas as doses no tratamento agudo, e nas doses de 10 e 20 mg/kg no tratamento crônico. No teste da convulsão induzida por pilocarpina, o tratamento agudo com as três doses de naringenina não interferiu na latência de convulsão e morte dos animais, enquanto tratamento crônico com naringenina nas doses de 20 e 50 mg/kg reduziu a latência de convulsão, com redução da latência de morte no tratamento com a maior dose (50 mg/kg). A investigação do envolvimento do adrenorreceptor α1 mostrou que esse receptor parece mediar os efeitos antidepressivos do tratamento agudo e crônico com naringenina na dose de 20 mg/kg, assim como parece ser responsável pela redução da latência de convulsão observada nos tratamentos agudo e crônico com naringenina nas doses de 20 e 50 mg/kg e pela redução da latência de morte observada no tratamento crônico com a maior dose. A avaliação do estresse oxidativo mostrou que o tratamento agudo com as três doses de naringenina não interferiu nesse parâmetro. Entretanto, o tratamento crônico com naringenina na dose de 10 mg/kg reverteu o aumento dos níveis de peroxidação lipídica, sem interferir na concentração de nitrito/nitrato nas áreas cerebrais, o tratamento crônico com a dose de 20 mg/kg não interferiu na peroxidação lipídica e na concentração nitrito/nitrato, e o tratamento crônico com a maior dose (50 mg/kg) aumentou os níveis de peroxidação lipídica no hipocampo, sem interferir nas outras áreas cerebrais, bem como na concentração de nitrito/nitrato. Em conclusão, o estudo sugere que a dose de 10 mg/kg se mostrou a mais segura em relação ao tratamento da depressão comórbida da epilepsia, e que os efeitos da naringenina sobre a atividade antidepressiva e sobre a latência de convulsão e morte parecem ser mediados pelo adrenorreceptor α1.

Orientador: Rubens Monti / Resumo: ---- / Mestre

Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2016-05-12T08:55:32Z No. of bitstreams: 2 texto completo - parte 01.pdf: 10384773 bytes, checksum: 082e66b0f6e00a1e2c2b001df24a8f91 (MD5) texto completo - parte 02.pdf: 8778784 bytes, checksum: 1703999dfe3989253ef9aadae25e13a9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-12T08:55:32Z (GMT). No. of bitstreams: 2 texto completo - parte 01.pdf: 10384773 bytes, checksum: 082e66b0f6e00a1e2c2b001df24a8f91 (MD5) texto completo - parte 02.pdf: 8778784 bytes, checksum: 1703999dfe3989253ef9aadae25e13a9 (MD5) Previous issue date: 1998-12-04 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / As propriedades biologicas dos flavonoides estao sendo muito exploradas, por possulrem aplicaooes em diversas areas, tais como: Bioqulmica, Quimica, lndflstria de Alimentos, Ecologia, Entomologia, Fitopatologia, Fisiologia Vegetal e Microbiologia. Alguns cientistas tém concentrado suas pesquisas na area médica, visando a uma infinidade de acées nos diversos sistemas, sejam eles cardiovasculares, imunolégioo, reprodutor, hormonal ou muscular. Desenvolveram-se quatro experimentos, tendo sido as substancias administradas por via intraperitoneal ou via oral a ratos machos Wistar hiperlipidémicos (induzida por triton), usando-se os flavonoides (morina, quercetina, naringenina, rutina); e 05 medicamentos (acido nicotinico, colestiramina) e os oorantes naturais (antocianina, Monascus) na dose 5,0 mg/kg de peso corporal. No experimento 5, as substancias foram administradas por via oral, na raoao, nas seguintes doses: colestiramina, 10 mg; flavonoides, 30 mg; hiperlipidemia, induzida por colesterol, 1%; e acido célico, 0,1%. Foram determinados colesterol, colesterol-HDL e triacilglicerois em todos os experimentos. Nos experimentos em que se administraram duas doses das substancias, por via intraperitoneal, encontraram-se melhores efeitos, quando comparados aos experimentos em que foi administrada uma dose das substéncias pela mesma via. Quando os flavonéides foram administrados isoladamente ou associados a corantes naturais, foram observados efeitos hipolipidémico e sinérgico. No experimento em que a, hiperlipidemia foi induzida por dieta, contendo colesterol e acido célico, os flavonéides, a colestiramina e as suas associagées foram administrados por via oral (misturados a ragao), constatando-se efeito hipolipidémico e sinérgico em todos os tratamentos. Por fim, nas analises de figado dos mesmos animais, onde foi determinado o colesterol, constatou-se um decréscimo acentuado Para os experimentos realizados. Concluiu-se, dessa forma, que as substéncias testadas (flavonéides, medicamentos e corantes) possuem efeito hipolipidémico e sinérgico, quando administradas por via intraperitoneal e oral em ratos machos Wistar. / The biological properties of flavonoids have been largely explored for they can be applied on several areas such as: Biochemistry, Chemistry, Food Industry, Ecology, Entomology, Phytopathology, Vegetal Physiology and Microbiology. Some scientists’ researches have been focused on medical area involving an infinity of actions upon several systems (cardiovascular, immune, reproducer, hormone or muscular). Four experiments were carried out with substances administered by either intraperitoneal or oral via to male hyperlipidemic Wistar mice (triton-induced), and the flavonoids (morin, Cluercetin, naringenin, rutin), medicines (nicotinic acid, cholestyramine) and natural dyes (anthocyanin, Monascus) being added at 5.0 mg/kg of body weight. In experiment 5, the substances were orally administered through ration at the following doses: 10 mg of cholestyramine; 30 mg of flavonoids; hyperlipidemy induced by 1% cholesterol; and 0.1% cholic acid. Cholesterol, HDL-cholesterol and triacylglycerols were determined for all experiments. The experiments in which two doses of each substance were administered through intraperitoneal via showed better effects when compared to those in which just one dose of each substance was added through the same via. Synergic and hypolipidemic effects were observed when administering the flavonoids isolated or associated to natural dyes. In the experiment where hyperlipidemy was induced by diet containing both cholesterol and cholic acid, the flavonoids, cholestyramine and their associations were administered through oral via (mixed with ration), with synergic and hypolipidemic effects being observed for all treatments. The results from animals’ liver analyses showed a pronounced decrease in cholesterol for all experiments. So, it was concluded that the tested substances (flavonoids, medicines and dyes) have both synergic and hypolipidemic effects when administered by intraperitoneal and oral via to male Wistar mice. / Dissertação antiga

Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2016-09-26T18:39:07Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 802816 bytes, checksum: 10866709d3f58803d87ed3c58d0fd097 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-26T18:39:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 802816 bytes, checksum: 10866709d3f58803d87ed3c58d0fd097 (MD5) Previous issue date: 2001-02-20 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / Foi avaliado em coelhos e ratos diabéticos, durante 28 dias, o efeito do flavonóide naringenina no peso e constituintes sangüíneos. Foi ainda avaliado o efeito da farinha da fruta- de-lobo (Solanum lycocarpum A.F.C.P. Saint-Hilaire) em coelhos. Diabetes foi induzida através de administração intravenosa de aloxano. A determinação do peso, consumo alimentar e da concentração plasmática de glicose, colesterol, triacilgliceróis, creatinina e albumina foi realizada semanalmente. Nos coelhos, as amostras de sangue foram retiradas do plexo capilar ocular e nos ratos, da extremidade final da cauda. Visando determinar a dose ideal de aloxano para indução de diabetes em coelhos adultos, machos, da raça Albino Nova Zelândia, realizou-se um experimento, onde os -1 tratamentos constituíram-se de 5 doses de aloxano (90, 105, 120, 135 e 150 mg.kg de peso vivo) e a testemunha (normal), com 8 repetições. Em todos os coelhos, injetou-se 10 mL de glicose, 4, 8 e 12 horas após a administração do aloxano, para evitar hipoglicemia. Aos 4 dias -1 após a aplicação do aloxano, observou-se que as doses de 90 e 105 mg.kg de aloxano causaram menor número de mortes nos animais tratados e propiciaram maior número de sobreviventes diabéticos, sendo então recomendadas para a indução de diabetes em coelhos. Coelhos foram considerados diabéticos quando o nível de glicose sangüínea foi igual ou -1 superior a 180 mg.dL . Não houve relação linear entre as doses de aloxano e os níveis sangüíneos de glicose, triacilgliceróis e colesterol, devido a grande variabilidade da resposta dos coelhos a cada dose de aloxano. Coelhos diabéticos receberam diariamente uma cápsula de 20 mg de naringenina ou de 40 mg de farinha de fruta-de-lobo. Não foi observada diferença significativa, entre os tratamentos aplicados aos coelhos diabéticos. Em ratos, o diabetes foi induzido com 60 mg.kg -1 de aloxano. Utilizaram-se ratos albinos, machos da raça Wistar, pesando entre 200 e 300 gramas. Estudou-se o efeito de dietas e de flavonóides no peso e constituintes sangüíneos. O delineamento experimental foi o inteiramente casualisado. Foram conduzidos 3 experimentos, nos quais ratos diabéticos receberam dieta básica (AIN-93G) ou modificada contendo 47,95% de sacarose, com ou sem 20 mg de naringenina diariamente. Não houve variação no peso, glicemia e nem em outros constituintes sangüíneos avaliados, nos ratos diabéticos, recebendo dieta básica ou modificada, acrescida ou não de naringenina. Os ratos normais que receberam apenas dieta modificada apresentaram maiores ganhos de peso e da glicemia em relação aos que receberam apenas dieta básica, evidenciado apenas em um experimento devido à alta variabilidade das características avaliadas. Cerca de quarenta dias após o início da administração das dietas, 12 ratos diabéticos que haviam recebido dieta básica sem naringenina, e outros 12 que receberam dieta rica em sacarose foram submetidos à inversão de dietas por 14 dias. Os ratos que passaram a receber dieta básica apresentaram redução do nível de triacilglicerol. Já os ratos que passaram a receber dieta rica em sacarose apresentaram aumento do peso final e do consumo alimentar. Concluindo, embora as diferenças não tenham sido estatisticamente significativas, nos ratos diabéticos recebendo dieta básica acrescida de naringenina, houve uma tendência a reduzir os níveis de glicose sangüínea e a aumentar o peso comparado a ratos diabéticos sem naringenina. / It was evaluated the effect of the flavonoid naringenin in body weight and blood constituents in diabetic rabbits and rats, for 28 days. In rabbits it was also evaluated the effect of the wolf-fruit (Solanum lycocarpum A.F.C.P. Saint-Hilaire). Diabetes were induced by intravenous administration of alloxan. The measurements of the body weight, food consumption and the concentration of plasma glucose, cholesterol, triacylglycerol, creatinin and albumin were measured at weekly intervals. In rabbits, blood was collected from the ocular capillary plexus and in rats, from the end of the tail. In order to determine the ideal dose of alloxan for diabetes induction in adult male -1 rabbits, Albino New Zealand, 6 alloxan doses of alloxan (0, 90, 105, 120, 135 and 150 mg.kg of live weight, with 8 animals per group) were administred. In all rabbits, 10 mL of glucose was injected, 4, 8 and 12 hours after the administration of the alloxan, to avoid hypoglycemia. Four -1 days later, it was observed that the doses of 90 and 105 mg. kg caused smaller number of deaths in the treated animals and resulted in larger number of diabetic survivors. Therefore, these doses were recommended for induction of diabetes in rabbits, in future experiments. Rabbits were considered diabetics when the levels of blood glucose were equal or greater than -1 180 mg.dL . There was no linear relationship among the alloxan doses and the blood levels of glucose, triacylglycerol and cholesterol, due to great variability of the response of the rabbits to each alloxan dose. Diabetic rabbits received a daily dose of 20 mg of naringenin or 40 mg of fruit-of-wolf flour. No significant difference was observed among the treatments applied to the diabetic rabbits. -1 Diabetes was induced using 60 mg.kg alloxan in albino Wistar males rats weighing between 200 and 300 g. It was studied the effect of diets and of flavonoids in body weight and blood constituents. The experimental design was entirely randomized. Three experiments were carried out, in which, diabetic rats, received basal (AIN-93G) or modified diet with 47.95% of sucrose, with or without 20 mg of naringenin daily. No difference was observed in body weight, glycemia and other blood constituents in diabetic rats, receiving basal or modified diet, with or without added naringenin. The normal rats that received modified diet showed body higher weight gain and glycemia in relation to those that received basal diet, however, it was evidenced in only one experiment due to the high variability of the characteristics evaluated. After 40 days in their diets, 12 diabetic rats that received basal diet without naringenin and 12 that received diet rich in sucrose were crossed over and maintained in their diets for another 14 days period. The rats that changed to basal diet presented reduction on triacylglycerol levels. The rats that changed to rich in sucrose diet presented an increase on final body weight and food consumption. In conclusion, althougt no significant difference has been observed among treatments, diabetic rats receiving basal diet with added naringenin showed a trend lowering blood levels of glucose and incresed body weight compared to diabetic rats without naringenin. / Não foi localizado o cpf do autor.

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-20T12:34:53Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_CarlaFontouraFerrreira.pdf: 19008440 bytes, checksum: b5b118a8e2abb810388a00dc8e27ac80 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-20T12:34:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_CarlaFontouraFerrreira.pdf: 19008440 bytes, checksum: b5b118a8e2abb810388a00dc8e27ac80 (MD5) Previous issue date: 2017-03-30 / Reactive species (ERs) and oxidative stress contribute to the pathophysiology of several diseases including dementia. An innovative alternative for protecting organs such as the brain is the use of antioxidant-like flavonoids such as naringin and naringenin. However, these two compounds have low bioavailability when administered orally. An alternative to overcome this limitation is the use of nanocarriers, such as nanocapsules (NC). Therefore, the present study aimed to evaluate the neuroprotective effect of naringin and naringenin in a model of streptozotocin (STZ) -induced dementia in mice. The profile of drug release from in vitro suspensions was evaluated as well as the effects of nanoencapsulated drugs on cell viability with Vero cell line. In addition, the involvement of oxidative stress in the brain tissue of mice was verified. Naringin and naringenin NC had acid pH, particle diameter less than 95 nm, polydispersity index (IPD) of less than 0.2. The zeta potential was negative, between -12.46 and -17.6 mV, and the encapsulation efficiency was 93% for naringin and 95% for naringenin. For the study of the release profile, the dialysis technique was used, with 46.5% of naringin and 6.9% of naringenin being released in the medium, in a period of 9h. The results of the cell viability assay showed that the NC suspensions caused a reduction in cell viability of Vero cells at concentrations of 5, 50 and 500 μg / ml when compared to the control at the 24 and 72h incubation periods. For in vivo evaluation of neuroprotection the mice were pretreated for 15 days by oral (vo) with the suspension of white nanocapsules (NB), NC containing the mixture naringin and naringenin (N-NANG), suspension of naringin and naringenin in the form Free (NANG) and vehicle (Sham) at dose 10 mg / kg body weight. Subsequently, stereotactic surgery was performed for intracerebroventricular (i.c.v) infusion of STZ or FAC (cerebral artificial fluid). Behavioral tasks were then initiated. In the open field task the locomotor activity differed in the test section in the NB + STZ group evidenced by a hyperlocomotion between the mice of this experimental group. For exploratory activity there was no significant difference between groups. In the evaluation of the short-term memory in the task of object recognition the animals treated with N-NANG did not recognize the new object. For the long-term memory there was learning only for the mice treated with NB. The mice treated with NB + STZ had memory impairment assessed in the task of inhibitory avoidance, and pre-treatment with N-NANG prevented this effect. In the evaluation of the anti-depressive and anxiolytic-type effects, it was observed that the NNANG + STZ induced greater body activity in the twist parameter in the tail suspension task and in the high "zero" labyrinth there was an increase in the number of spies Relative to the free drug. Regarding the levels of brain antioxidants, there were no changes in the levels of reduced glutathione (GSH) and catalase activity (CAT). The NB + STZ group significantly increased levels of brain lipid peroxidation of thiobarbituric acid reactive species (TBA). N-NANG administration reduced the peroxidation induced by STZ. Thus, it can be concluded that the CNs present characteristics suitable for oral administration. In vivo studies demonstrate that pre-treatment with naringin and naringenin NC was preventative and able to reverse memory deficits, type-depressive and anxiolytic behavior caused by STZ in mice. However, this preventive effect was not observed with the flavonoids in the free form. / As espécies reativas (ERs) e o estresse oxidativo contribuem para a fisiopatologia de diversas doenças entre elas a demência. Uma alternativa inovadora de proteção aos órgãos como o cérebro é o uso de flavonoides com ação antioxidante como a naringina e naringenina. No entanto, esses dois compostos apresentam baixa biodisponibilidade quando administrados pela via oral. Uma alternativa para contornar esta limitação é o uso de nanocarreadores, como as nanocápsulas (NC). Diante disso, o presente estudo teve por objetivo avaliar o efeito neuroprotetor de NC contendo naringina e naringenina em modelo de demência induzida por estreptozotocina (STZ) em camundongos. Foram avaliados o perfil de liberação dos fármacos a partir das suspensões in vitro assim como determinados os efeitos dos fármacos nanoencapsulados na viabilidade celular com linhagem de células Vero. Além disso, foi verificado o envolvimento do estresse oxidativo no tecido cerebral dos camundongos. As NC de naringina e naringenina apresentaram pH ácido, diâmetro de partícula inferior a 95 nm, índice de polidispersão (IPD) menor que 0,2. O potencial zeta foi negativo, entre -12,46 e -17,6 mV e a eficiência de encapsulação foi de 93% para naringina e 95% para a naringenina. Para o estudo do perfil de liberação, foi empregada a técnica de diálise, sendo que 46,5% da naringina e 6,9% da naringenina foram liberadas no meio, em um período de 9h. Os resultados do ensaio de viabilidade celular mostraram que as suspensões de NC causaram redução da viabilidade celular das células Vero nas concentrações de 5, 50 e 500 μg/mL quando comparadas ao controle nos períodos de 24 e 72h de incubação. Para avaliação in vivo da neuroproteção os camundongos foram pré-tratados durante 15 dias via oral (v.o) com a suspensão de nanocápsulas brancas (NB), NC contendo a mistura naringina e naringenina (N-NANG), suspensão de naringina e naringenina na forma livre (NANG) e veículo (Sham) na dose 10 mg/kg corporal. Subsequentemente foi realizada a cirurgia estereotáxica para a infusão via intracerebroventricular (i.c.v) de STZ ou FAC (fluido artificial cerebral). Posteriormente foram iniciadas as tarefas comportamentais. Na tarefa do campo aberto a atividade locomotora diferiu na seção teste no grupo NB+STZ evidenciada por uma hiperlocomoção entre os camundongos deste grupo experimental. Para atividade exploratória não houve diferença significativa entre os grupos. Na avaliação da memória de curto prazo na tarefa de reconhecimento de objetos os animais tratados com N-NANG não reconheceram o objeto novo. Para a memória de longo prazo houve aprendizagem somente para os camundongos tratados com NB. Os camundongos tratados com NB+STZ tiveram prejuízo de memória avaliado na tarefa da esquiva inibitória, e o pré-tratamento com N-NANG preveniu esse efeito. Na avaliação do efeito tipo anti-depressivo e tipo-ansiolítico observa-se que as N-NANG+STZ induziram maior atividade corporal no parâmetro torções na tarefa da suspensão da cauda e no labirinto em “zero” elevado houve um aumento do número de espiadas em relação ao fármaco livre. Com relação aos níveis de antioxidantes cerebrais não houve alterações nos níveis de Glutationa reduzida (GSH) e na atividade da catalase (CAT). O grupo NB+STZ aumentou significativamente os níveis de peroxidação lipídica cerebral de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBA). Já administração de N-NANG reduziu a peroxidação induzida pela STZ. Com isso pode-se concluir que as NC apresentam características adequadas para administração via oral. Os estudos in vivo demonstram que o pré- tratamento com as NC de naringina e naringenina foi preventivo e capaz de reverter os déficits de memória, comportamento tipo-depressivo e ansiolítico causado pela STZ nos camundongos. Contudo, esse efeito preventivo não foi observado com os flavonoides na forma livre.

Submitted by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-10-05T13:19:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-10-05T13:19:46Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-05T13:19:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Reprodução Não Autorizada.pdf: 47716 bytes, checksum: 0353d988c60b584cfc9978721c498a11 (MD5) Previous issue date: 2017-06-27 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Investing in the development of new preventive therapies against the progression of chronic diseases is essential, since these diseases share common aetiologies such as inflammation and oxidative stress. Flavonoids such as naringenin have been the subject of several studies in the prevention, control and treatment of chronic diseases. The objective of this work was to synthesize a new chemical entity and, from this, to explore its chemical and physicochemical characteristics and its biological activities. ACD41 was synthesized from the condensation reaction between naringenin and aminoguanidine. Its chemical structure was elucidated using ESI-MS, MS-MS, NMR and FTIR techniques, and physicochemical aspects studied using TG, DSC, DTA and XRD. The biological activities explored included the trials related to oxidative stress, glycation and inflammation. ACD41 was presented as a crystalline solid, with 81% yield, 328.33 g / mol molecular mass, retention time of 12.1 minutes in HPLC analysis and with lower thermal resistance compared to naringenin. ACD41 showed low cytotoxicity with IC50 greater than 1000 μg / mL in human macrophages (THP-1) and 767.4 ± 18.71 μg / mL in human fibroblasts (MRC-5). It presented sequestering activity against the radicals ABTS+ • (IC 50 = 5.26 ± 0.10 μg / mL) and DPPH• (IC 50 = 8.33 ± 0.49 μg / mL). It reversed ROS levels and preserved mitochondrial membrane integrity in THP1. In the in vitro glycation assays, ACD41 inhibited the formation of AGEs by oxidative (IC 50 = 2.58 ± 1.67 μg / mL) and non-oxidative (IC 50 = 72.23 ± 2.28 μg / mL). In LPS-activated macrophages, it inhibited the production of TNF-α at concentrations of 5 and 10 μg / mL. ACD41 inhibited the production of hydroperoxide by 87.95% by LOX and in the in silico studies it interacted with the COX-2 enzyme, presenting a binding energy equal to -10.3 kcal / mol. The present study describes for the first time the molecule (2E) -2- [5,7-dihydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -2,3-dihydro-4H-chromen-4-ylidene] hydrazine carboxymidinedide And demonstrates the antioxidant, anti-inflammatory and anti-inflammatory potential of this new chemical entity, which may be promising in the development of new therapies for chronic diseases. / Investir no desenvolvimento de novas terapias preventivas contra a progressão de doenças crônicas é essencial, visto que essas enfermidades compartilham etiologias comuns como a inflamação e estresse oxidativo. Flavonoides como a naringenina tem sido objeto de vários estudos na prevenção, controle e tratamento de doenças crônicas. O objetivo deste trabalho foi sintetizar uma nova entidade química e, a partir desta, explorar suas características químicas e físico-químicas e suas atividades biológicas. A ACD41 foi sintetizada a partir da reação de condensação entre a naringenina e aminoguanidina. Sua estrutura química foi elucidada por meio das técnicas de ESI-MS, MS-MS, RMN e FTIR e aspectos físico-químicos estudados utilizando TG, DSC, DTA e DRX. As atividades biológicas exploradas contemplaram os ensaios relacionados ao estresse oxidativo, glicação e inflamação. A ACD41 apresentou-se como um sólido cristalino, com rendimento de 81%, massa molecular de 328,33 g/mol, tempo de retenção de 12,1 minutos na analise por CLAE e com menor resistência térmica comparada à naringenina. A ACD41 apresentou baixa citotoxicidade com CI50 superior a 1000 μg/mL em macrófagos humanos (THP-1) e 767,4 ± 18,71 μg/mL em fibroblastos humanos (MRC-5). Apresentou atividade sequestrante contra os radicais ABTS+ (CI50 = 5,26 ± 0,10 μg/mL) e DPPH (CI50 = 8,33 ± 0,49 μg/mL). Reverteu os níveis de ROS e preservou a integridade da membrana mitocondrial em THP-1. Nos ensaios de glicação in vitro, a ACD41 inibiu a formação de AGEs pelas vias oxidativa (CI50 = 2,58 ± 1,67 μg/mL) e não oxidativa (CI50 = 72,23 ± 2,28 μg/mL). Em macrófagos ativados por LPS, inibiu a produção de TNF-α nas concentrações de 5 e 10 μg/mL. A ACD41 inibiu em 87,95% a produção de hidroperóxido pela LOX e nos estudos in silico interagiu com a enzima COX-2, apresentando uma energia de ligação igual a -10.3 kcal/mol. O presente estudo, pela primeira vez, descreve a molécula (2E)-2-[5,7-diidroxi-2-(4-hidroxifenil)-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ilideno]hidrazina carboximi- damida e demonstra o potencial antioxidante, antiglicante e anti-inflamatório desta nova entidade química, a qual pode ser promissora no desenvolvimento de novas terapias para doenças crônicas.

El presente trabajo de tesis doctoral se basa en la síntesis, caracterización y determinación de las actividades biológicas de distintos complejos de coordinación. Por un lado se estudió la familia de los sartanes, principalmente candesartán, telmisartán e irbesartán y sus complejos de coordinación con cobre(II). Mientras que por otro lado se estudió un complejo del flavonoide naringenina con el catión óxidovanadio(IV) y complejos de zinc(II) con el ácido 3-cumarín carboxílico. Las caracterizaciones se realizaron por métodos espectrofotométricos, entre los que se destacan UV-visible, FTIR, Raman, EPR. Dentro de las actividades biológicas estudiadas se realizó la evaluación de la capacidad antioxidante frente a diferentes radicales como DPPH., ABTS.+, ROO., OH., actividad SOD símil e inhibición de la actividad de la fosfatasa alcalina. Se realizaron también estudios en sistemas celulares para evaluación de la capacidad antitumoral y antihipertensiva. Además se evaluó el efecto de todos los complejos como agentes antimicrobianos frente a distintas cepas de hongos y bacterias.

Atualmente, devido ao conhecimento dos danos causados pela exposição da pele à radiação UV, existe uma tendência em utilizar, além dos filtros solares convencionais, substâncias naturais com potencial antioxidante. Entretanto, o uso de associações fotoinstáveis, pode, além de comprometer a capacidade fotoprotetora, levar à formação de intermediários reativos que podem ocasionar dermatites de contato e reações fototóxicas na pele. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar a fotoestabilidade e fototoxicidade de formulações fotoprotetoras contendo diferentes associações de filtros solares acrescidas ou não dos polifenóis mangiferina e naringenina. Para o estudo de fotoestabilidade, amostras das formulações foram aplicadas em lâminas de vidro e expostas à radiação UVA e, a seguir, foram feitas análises por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), para dosagem do teor de filtros solares e antioxidantes, e por espectrofotometria, para determinação da razão UVA/UVB. A fototoxicidade foi avaliada por meio do uso de cultura de fibroblastos 3T3, submetida ou não à radiação UVA, para determinação da viabilidade celular. Os resultados de fotoestabilidade por CLAE demonstraram que a naringenina, o metoxicinamato de etilexila e avobenzona foram considerados fotoinstáveis. Além disso, foi demonstrado que a adição de mangiferina à associação contendo avobenzona e naringenina, proporcionou um aumento da fotoestabilidade das mesmas. A presença do dietilamino hidroxibenzoil hexil benzoato (DHHB) na formulação contendo avobenzona e naringenina promoveu melhora da fotoestabilidade da naringenina, no entanto não houve melhora da fotoestabilidade da avobenzona. As análises espectrofotométricas demonstraram que as formulações contendo a associação de avobenzona e DHHB (associação 3) apresentaram uma proteção no UVA superior às demais associações, ou seja, que continham avobenzona e DHHB isoladamente. O estudo de fototoxicidade mostrou que a avobenzona e o DHHB apresentaram potencial fototóxico. Quando as associações de filtros solares e antioxidantes foram analisadas, foi observado que a associação de avobenzona e naringenina, combinada ou não ao DHHB, apresentou potencial fototóxico. Dessa forma, esta não é recomendada para o desenvolvimento de formulações fotoprotetoras. A associação DHHB / avobenzona, por apresentar elevada proteção UVA, pode ser vantajosa para o desenvolvimento de fotoprotetores, entretanto a sua associação com antioxidantes deve ser utilizada com cautela e analisada caso a caso. A naringenina não é indicada para fotoprotetores contendo avobenzona, uma vez que esta associação foi considerada fotoinstável e fototóxica. Já a utilização da mangiferina pode ser considerada mais segura, e, além disso, a sua elevada atividade antioxidante pode complementar a eficácia de fotoprotetores. / Nowadays, due to the knowledge of UV-induced skin damage, there is a tendency to use natural substances with antioxidant potential, beyond conventional UV-filters. However, the use of photounstable combinations can compromise the photoprotective capacity and lead to formation of reactive intermediates that can cause contact dermatitis and phototoxic skin reactions. Thus, the objective of this study was to evaluate the photostability and phototoxicity of sunscreen formulations containing different UV-filter combinations supplemented or not with the polyphenols mangiferin and naringenin. For photostability studies, samples of the formulations were spread onto glass plates, exposed to UVA radiation and then analyzed by HPLC to determine the UV-filters and antioxidants concentrations, and also by spectrophotometry to determine the UVA/UVB ratio. Phototoxicity was evaluated by using the 3T3 fibroblast cultures, which was exposed to UVA radiation for the determination of cell viability. The results of photostability by HPLC analysis showed that naringenin, ethylhexyl methoxycinnamate and avobenzone were considered photounstable. Furthermore, it was demonstrated that the addition of mangiferin combined with avobenzone and naringenin, provided an increase in their photostability. The presence of DHHB in the formulation containing avobenzone and naringenin promoted an improvement in naringenin photostability, what was not observed for avobenzone. The spectrophotometric analysis showed that the formulations containing the combination of avobenzone and DHHB (combination 3) presented higher protection against UVA than the other combinations, i.e. the combinations containing avobenzone and DHHB, separately. The phototoxicity study showed that avobenzone and DHHB presented phototoxic potential. When UV-filters and antioxidants combinations were analyzed, it was observed that the combination of avobenzone and naringenin, combined or not with DHHB, presented phototoxic potential. Therefore, this is not recommended for the development of sunscreens. The combination DHHB / avobenzone, due to its high UVA protection, may be suitable on the development of sunscreens, however its combination with antioxidants should be used with caution and analyzed case-by-case. Naringenin is not indicated for sunscreens containing avobenzone, since this combination was considered photounstable and phototoxic. Moreover, the use of mangiferin can be considered safer than naringenin and, besides that, its high antioxidant activity can improve the photoprotective effects of sunscreens.

Orientador: Ana Angélica Henrique Fernandes / Resumo: Introdução: A dieta ocidental rica em carboidrato e lipídio promove o desenvolvimento da síndrome metabólica. Alterações do metabolismo energético provocadas por um desbalanço redox em virtude de dieta hipercalórica, gera danos oxidativos e deficiência no sistema enzimático antioxidante, intensificando fatores de risco e eventos que levam à doença cardiovascular. Os flavonoides são compostos de origem vegetal com propriedades antioxidante e antiaterogênico. O objetivo do estudo foi avaliar as alterações metabólicas séricas e cardíacas em ratos submetidos a dieta hipercalórica e tratados com naringenina. Material e Métodos: Foram utilizados 32 ratos Wistar machos, distribuídos em 4 grupos: (C) Controle, (N) naringenina, (H) hipercalórico, (HN) hipercalórico tratado com naringenina. Os grupos (C e N, n=16) receberam dieta padrão enquanto que os grupos (H e HN, n=16) receberam dieta hipercalórica durante 30 dias. Após este período iniciou-se o tratamento com naringenina 50mg/kg (grupos N e HN) durante 43 dias à intervalos de 7 dias via intra gástrica. Ao final do experimento, os animais foram anestesiados para eutanásia. Foram coletadas duas porções de tecido cardíaco e amostra sérica para análise de perfil lipídico, glicemia, metabolismo energético, estresse oxidativo e glicogênio cardíaco. Resultados: O grupo (HN) tiveram uma diminuição na ingestão hídrica e ingestão alimentar, peso final, ganho de peso e glicemia. Não houve diferença significativa no peso inicial entre os gru... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Western diet rich in carbohydrates and lipids is an important role in metabolic syndrome development. Energy metabolism alterations caused by redox unbalance due to high fat diet, generated oxidative damage and deficiency in the antioxidant enzyme system, increasing risk factors and events that lead to cardiovascular disease. Flavonoids are natural compounds with antioxidant and antiatherogenic properties. This study assessed serum and cardiac metabolic alterations in rats fed with high fat diet and treated with naringenin. Material and Methods: We used 32 male Wistar rats, divided into 4 groups: (C) control, (N) naringenin, (H) high fat diet, (HN) high fat diet treated with naringenin. Groups (C and N, n=16) received standard diet whereas the groups (H and HN, n=16) received high fat diet during 30 days. After this period, the rats were treated with naringenin 50mg/kg (groups N and HN) during 43 days and at 7 days interval by gavage. Animals were anesthetized and led to euthanasia. Two cardiac tissue portions were collected as well as blood serum to evaluate lipid profile, glycemia, energy metabolism, oxidative stress and cardiac glycogen. Results: Group (HN) showed a decreased in water and food intake, final body weight, body weight gain and glycemia. There wasn’t significant difference in initial body weight between the groups. There was an improvement in group (HN) on lipid profile, energy metabolism and oxidative stress. There wasn’t significant difference ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao de Mestrado Juliana Penso.pdf: 783619 bytes, checksum: 6925a5dd78fd8cb85ac7d524f68cfe5b (MD5) Previous issue date: 2012-03-23 / A bioconversão utiliza o arsenal enzimático presente em sistemas biológicos para modificar quimicamente compostos orgânicos. Este trabalho descreve a utilização de cepas do fungo filamentoso Beauveria bassiana spp. na produção de derivados da naringenina, flavonóide de elevado interesse farmacoterapêutico, e a avaliação das suas potenciais atividades vasodilatadora e antiproliferativa. Realizou-se uma seleção que incluiu, além da cepa de Beauveria bassiana ATCC 7149, diversas cepas de Beauveria bassiana spp. isoladas de amostras de solo do cerrado brasileiro e denominadas: IP3a, IP6, IP8, IP11, IP94, IP98, IP127, IP132, IP147 e IP153. A cepa da coleção ATCC mostrou melhor perfil de produção de derivados e foi utilizada para ensaio em escala semipreparativa. O meio de cultura líquido Peptone Dextrose Soy Meal (PDSM) foi utilizado para a bioconversão de naringenina na concentração de 0,5 mg/mL, a 27ºC e 200 r.p.m. Após 96 horas da adição do substrato, o micélio foi removido por filtração, o sobrenadante extraído com acetato de etila e o micélio com acetona. A cromatografia em coluna das frações resultantes empregou sílica gel como fase estacionária e acetato de etila e metanol, na proporção 95:5, como fase móvel. Foi possível purificar um derivado com rendimento de 38%, que foi identificado por infravermelho, espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear de 1H e 13C como naringenina-7-β-O-glicosídeo. O derivado foi avaliado quanto ao seu potencial vasodilatador utilizando o modelo de aorta de rato isolada e mostrou capacidade vasodilatadora menor que a apresentada pela naringenina. Entretanto, a naringenina e seu derivado glicosilado parecem exercer seu efeito vasodilatador por mecanismos diferentes. O potencial antiproliferativo do derivado 7-β-O-glicosilado e da naringenina também foi avaliado, in vitro, pelo método de exclusão do azul de tripano em células Jurkat, derivadas de leucemia linfoide humana aguda. O derivado não apresentou vantagem em relação ao composto inicial quanto à atividade antiproliferativa. O método de bioconversão apresentado é útil na bioconversão de naringenina a naringenina-7-β-O-glicosídeo em bons rendimentos. O derivado apresenta potencial antiproliferativo e vasodilatador, embora tais potenciais não sejam maiores do que o apresentado pelo composto inicial.