Contexte. Au cours du siècle, les expositions aux champs électromagnétiques se sont multipliées avec l'électricité et les moyens de télécommunications. En 2002, les champs électromagnétiques d'extrêmement basse fréquence (CEM-EBF) ont été classés comme possiblement cancérogène pour l'homme, suivis des radiofréquences en 2011. A ce jour, ce rôle cancérigène reste controversé. L'association entre les tumeurs cérébrales (TC) et l'exposition aux champs électromagnétiques a été étudiée dans une étude cas-témoins, CERENAT. Méthodes. Les sujets de plus de 16 ans, résidant dans quatre départements français, avec un diagnostic de TC posé en 2004-2006 ont été inclus, ainsi que 2 témoins appariés par cas. Le calendrier professionnel détaillé et l'utilisation du téléphone portable (TP) ont été recueillis dans un questionnaire standardisé lors d'un entretien en face-à-face afin d'estimer l'exposition aux CEM-EBF (par l'application d'une matrice emploi-exposition), et aux radiofréquences. Résultats. L'étude a inclus 596 cas et 1192 témoins. Aucune association n'a été observée entre l'exposition aux CEM-EBF et les gliomes ou les méningiomes. Pour les neurinomes, le risque augmentait avec l'exposition, non significativement, atteignant un rapport de cotes (RC)=2,7 [0,8-9,0] pour une exposition moyenne sur la vie ≥ 0,2μT. Par ailleurs, l'usage régulier du TP (O/N) n'était pas associé aux TC (RC=1,1 [0,8-1,4]). Cependant, une association significative était observée pour les gliomes chez les plus grands utilisateurs pour une durée cumulée des appels ≥ 896 heures (RC=2,3 [1,4-3,8]). Les risques étaient plus élevés pour les tumeurs temporales, l'utilisation professionnelle et l'utilisation urbaine du téléphone. Conclusion. Nos résultats vont dans le sens des études antérieures, montrant une association entre les tumeurs cérébrales et l'utilisation importante du TP; et l'absence d'association avec l'exposition aux CEM-EBF. Cependant, le lien entre CEM-EBF et neurinomes reste à explorer, de même que le suivi à plus long terme des effets du TP. / Context. During the century, exposure to electromagnetic fields have increased with electricity and telecommunications facilities. In 2002, extremely low frequency electromagnetic fields (ELF-EMF) have been classified as possibly carcinogenic to humans, followed by radiofrequencies in 2011. To date, this carcinogenic role remains controversial. We investigated the association between brain tumors and exposure to electromagnetic fields in a case-control study, CERENAT. Methods. Subjects over 16 years, living in four French areas, with a diagnosis of brain tumor in 2004-2006 were included, with 2 matched controls per case. The detailed occupational history and mobile telephone use were collected in a standardized questionnaire during a face- to-face interview to estimate exposure to ELF-EMF (using job-exposure matrix) and to radiofrequencies. Results. The study included 596 cases and 1192 controls. No association was observed between exposure to ELF-EMF and gliomas or meningiomas. For neuromas, the risk increased with exposure, not significantly, reaching an odds ratio (OR)=2.7 [0.8 - 9.0] for a life-long mean exposure ≥ 0.2 μT. Moreover, regular use of mobile phone (Y/ N) was not associated with brain tumor (OR=1.1 [0.8 - 1.4]). However, a significant association was observed for gliomas in the heaviest users when considering a life-long cumulative duration of calls ≥ 896 hours (OR=2.3 [1.4 - 3.8]). Risks were higher for temporal tumors, occupational or urban mobile phone use. Conclusion. Our results are consistent with previous studies showing an association between brain tumors and the extensive use of MP, and no association with exposure to ELF-EMF. However, the association between ELF-EMF and neuromas remains to be explored, as well as the follow of mobile phone effects in the long term.

De nouveaux enjeux émergent dans le domaine de la Santé en raison du vieillissement de la population et du développement inquiétant de la Maladie d’Alzheimer (MA). Chez le sujet sain ou pathologique, peu d’études ont porté sur le vieillissement du contrôle nerveux de la respiration, en dépit de son rôle crucial pour l’oxygénation du cerveau. Cette thèse présente des recherches translationnelles, réalisées chez la souris, pour étudier le vieillissement physiologique et pathologique du contrôle nerveux de la respiration. Chez des souris transgéniques, modèles reconnus de la MA et du syndrome de Rett, nous décrivons le développement de neuropathologies respiratoires graves, conduisant à un décès prématuré. Nous montrons pour la première fois qu’une tauopathie du tronc cérébral altère le fonctionnement des voies aériennes supérieures, la vocalisation et la respiration. De plus, nos travaux suggèrent un rôle délétère de l’anesthésie pour la MA et identifient des pistes thérapeutiques nouvelles. En conclusion, nos travaux chez la souris peuvent avoir des retombées particulièrement intéressantes notamment pour la MA. / New issues are emerging in the field of Health care due to ageing of the population and the alarming development of Alzheimer’s Disease (AD). In healthy or pathological living being, very few studies are dealing with the ageing of the respiratory nervous control, in spite of the crucial role of respiration for brain oxygenation. This thesis presents translational research performed in mice to examine the physiological and pathological ageing of the respiratory nervous control. In mice from two transgenic strains, recognized models for AD and Rett syndrome, we describe the development of drastic respiratory neuropathologies leading to premature death. In the AD mouse model, we show for the first time that brainstem tauopathy triggers dysfunctions of the upper airways, impairs vocalization and alters respiration and respiratory control. In addition, our work suggests a deleterious effect of anaesthesia for AD and identifies new therapeutic strategies. This mouse research could well contribute to significant improvements in AD care.

La production endogène de glucose est une fonction cruciale de l'organisme, permettant de maintenir l'homéostasie glycémique. Alors que la production accrue de glucose par le foie a des effets délétères, la néoglucogenèse intestinale (NGI) exerce des effets bénéfiques sur l'équilibre métabolique de l'organisme. Les régimes hyperprotéiques sont connus pour leurs effets de satiété. Grâce à des travaux physiologiques et moléculaires chez le rat et la souris, nous montrons dans une première partie que l'effet bénéfique des régimes hyperprotéiques passe par une induction de la NGI. Lors de la digestion des protéines alimentaires, des di- et tripeptides sont libérés dans la veine porte. Ces molécules agissent comme des antagonistes des récepteurs μ-opioïdes de la veine porte, initiant un arc réflexe intestin-cerveau induisant la NGI et la satiété. Dans un deuxième temps, nous proposons un modèle rendant compte des effets bénéfiques des régimes riches en fibres, tels que l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et l'induction de la dépense énergétique. Les fibres solubles sont fermentées par le microbiote intestinal, produisant des acides gras à chaîne courte (AGCC), acétate, propionate et butyrate, à l'origine des effets métaboliques observés. Nous montrons que le butyrate active directement les gènes de la NGI dans les entérocytes, et que le propionate se lie aux récepteurs FFAR3 dans le système nerveux périportal, initiant un mécanisme de communication entre l'intestin et le cerveau induisant la NGI. De plus, nous montrons que la modification de la composition du microbiote par les fibres alimentaires n'est pas suffisante en soi pour induire les effets bénéfiques en absence de NGI / Endogenous glucose production is a crucial function for the organism, accounting for the maintenance of glucose homeostasis. While an increase in hepatic glucose production has deleterious effects, intestinal gluconeogenesis (IGN) has beneficial effects on the metabolic balance of the organism. Protein-rich diets are knows for their satiety effects. Thanks to physiological and molecular studies on rats and mice, we first show that the beneficial effects of protein-rich diets are dependent on activation of IGN. When dietary protein is digested, di- and tri-peptides are released into the portal vein. These molecules act as μ-opioid receptor antagonists in the portal vein, initiating a gut-brain neural reflex arc inducing IGN and satiety. In a second study, we propose a model accounting for the beneficial effects of fiber-enriched diets, such as increased insulin sensitivity and induction of energy expenditure. Soluble dietary fiber is fermented by the gut microbiota, producing short-chain fatty acids (SCFAs), acetate, propionate and butyrate, which are responsible for the observed metabolic effects. We show that butyrate directly activates IGN in the enterocytes, while propionate binds to FFAR3 receptors in the portal vein nervous system, initiating a gut-brain neural communication mechanism inducing IGN. Moreover, we show that modifications in the microbiota composition by dietary fiber are not sufficient to induce metabolic beneficial effects in the absence of IGN

Introduction - Quel est le modèle de suivi à long terme adapté aux attentes et besoins des jeunes adultes guéris d’un cancer dans l’enfance ? Méthode - Cette étude a pour objectif d’évaluer l’impact sur la santé de jeunes adultes guéris d’un cancer pédiatrique d’un modèle de suivi associant auto-questionnaire et consultation médicale. De jeunes adultes ayant eu un cancer entre 1987 et 1992 en Rhône-Alpes-Auvergne ont été vus en consultation médicale et psychologique de Suivi A Long Terme (SALTO), précédée et suivie d’un auto-questionnaire. De plus, la capacité d’adaptation de leur système nerveux autonome (SNA) a été évaluée afin de déterminer les caractéristiques des sujets dont le SNA était altéré. Résultats - 207 jeunes adultes ont rempli un questionnaire pré-consultation et 197 ont déclaré avoir de nombreuses séquelles, en moyenne 3,4 séquelles, ce qui a été confirmé par l’observation médicale faite chez les 150 consultants (2,6 séquelles observées/sujet). Après la consultation, près de 70% des sujets ont modifié leur nombre de séquelles déclarées. Aucune caractéristique particulière n’a pu être clairement mise en évidence quant aux personnes ayant une capacité de régulation du SNA altérée mais une relation significative a été établie entre SNA altéré et observation d’une séquelle cardiovasculaire (P=0,049). Une enquête de satisfaction a montré une opinion très favorable à la consultation SALTO. Environ 80% des sujets présentant un trouble psychiatrique au moment de la consultation ne bénéficiaient d’aucun suivi psychologique.Conclusion - Un suivi à long terme des jeunes adultes guéris d’un cancer dans l’enfance est nécessaire, faisable et répond à une demande réelle / Introduction - What is the model of long-term follow-up adapted to the expectations and needs of youngadults cured of a childhood cancer? Method – The aim of this study was to estimate the impact of a long-term follow-up care (LTFU) associated self-questionnaire and medical consultation, on the health of young adult survivors of childhood cancer. Young adults with childhood cancer between 1987 and 1992 in Rhône-Alpes-Auvergne were seen during a LTFU medical and psychological consultation (SALTO), which was preceded and followed by a self-questionnaire. Furthermore, the capacity of adaptation of their autonomous nervous system (ANS) was estimated to determine the characteristics of the subjects whose ANS was altered. Results - 207 young adults completed a questionnaire before consultation and 197 of them declared having sequalae, on average each self-reported 3.4 late effects, which was confirmed by a medical observation made at 150 consultations (mean 2.6 observed late effects/subject). After the consultation, about 70 % of the subjects modified their number of self-reported late effects. No particular characteristic was clearly highlighted in people with an altered capacity of ANS regulation but a significant relationship was established between altered ANS and cardiovascular complication (P=0,049). A satisfaction survey showed a very favorable opinion about the SALTO consultation. Approximately 80% of the subjects presenting a psychiatric disorder at the time of the consultation had received no psychological follow-up at this time. Conclusion - Long-term follow-up of young adult survivors of a childhood cancer is necessary, feasible and answers a real need

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1), ou maladie de Steinert, est une maladie qui touche plusieurs tissus, dont le système nerveux central (SNC). L’atteinte neurologique est variable et inclut des troubles de la fonction exécutive, des changements de comportement et une hypersomnolence dans la forme adulte, ainsi qu’une déficience intellectuelle marquée dans la forme congénitale. Dans leur ensemble, les symptômes neurologiques ont un fort impact sur le parcours académique, professionnel et les interactions sociales. Aujourd’hui aucune thérapie n’existe pour cette maladie. La DM1 est due à une expansion anormale d’un triplet CTG non-codant dans le gène DMPK. Les ARN messagers DMPK, porteurs de l’expansion, s’accumulent dans le noyau des cellules (sous forme de foci) et perturbent la localisation et la fonction de protéines de liaison à l’ARN, notamment des familles MBNL et CELF, ce qui entraîne des défauts d’épissage alternatif, d’expression, de polyadenylation et de localisation d’autres ARN cibles. Malgré le progrès récent dans la compréhension des mécanismes de la maladie, les aspects cellulaires et moléculaires de l’atteinte neurologique restent méconnus: nous ne connaissons ni la contribution de chaque type cellulaire du cerveau, ni les voies moléculaires spécifiquement dérégulées dans chaque type cellulaire. L’objectif de ma thèse a été de répondre à ces deux questions importantes en utilisant un modèle de souris transgéniques et des cellules primaires dérivées de celui-ci. Pour mon projet, j’ai utilisé les souris DMSXL générées par mon laboratoire. Ces souris reproduisent des caractéristiques importantes de la DM1, notamment l’accumulation des ARN toxiques et la dérégulation de l’épissage alternatif dans plusieurs tissus. L’impacte fonctionnel des transcrits DMPK toxiques dans le SNC des souris DMSXL se traduit par des problèmes comportementaux et cognitifs et par des défauts de la plasticité synaptique. Afin d’identifier les mécanismes moléculaires associés à ces anomalies, une étude protéomique globale a montré une dérégulation de protéines neuronales et astrocytaires dans le cerveau des souris DMSXL. De plus, l’étude de la distribution des foci d’ARN dans les cerveaux des souris et des patients a montré un contenu plus élevé dans les astrocytes par rapport aux neurones. Ensemble, ces résultats suggèrent une contribution à la fois neuronale et gliale dans la neuropathogenèse de la DM1. L’étude protéomique globale des cerveaux des souris DMSXL, a aussi montré des défauts de protéines synaptiques spécifiques des neurones, que nous avons par la suite validés dans le cerveau des patients. SYN1 est hyperphosphorylée d’une façon CELF-dépendante et RAB3A est surexprimé en réponse à l’inactivation de MBNL1. Les protéines MBNL et CELF régulent l’épissage alternatif d’un groupe de transcrits au cours du développement, et leur dérégulation dans la DM1 entraîne l’expression anormale d’isoformes d’épissage embryonnaires dans le tissu adulte. Dans ce contexte, j’ai étudié si les défauts des protéines RAB3A et SYN1 sont associés à une dérégulation d’épissage, et si les anomalies des protéines synaptiques identifiées dans la DM1 reproduisent des évènements embryonnaires de la régulation de RAB3A et SYN1. Mes résultats indiquent que les défauts de ces protéines dans les cerveaux adultes ne sont pas dus à une altération de l’épissage alternatif des transcrits et ne recréent pas des évènements embryonnaires. La neuropathogenèse de la DM1 va, donc, au delà de la dérégulation de l’épissage et d’autres voies moléculaires restent à explorer dans les cerveaux DM1. Afin d’identifier des sous-populations cellulaires susceptibles à l’accumulation des ARN toxiques, nous avons étudié la distribution des foci dans plusieurs régions cérébrales. (...) / Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a severe disorder that affects many tissues, including the central nervous system (CNS). The degree of brain impairment ranges from executive dysfunction, attention deficits, low processing speed, behavioural changes and hypersomnia in the adult form, to pronounced intellectual disability in the congenital cases. The neurological manifestations have a tremendous impact on the academic, professional, social and emotional aspects of daily life. Today there is no cure for this devastating condition. DM1 is caused by the abnormal expansion of a CTG trinucleotide repeat in the 3’UTR of the DMPK gene. Expanded DMPK transcripts accumulate in RNA aggregates (or foci) in the nucleus of DM1 cells, disrupting the activity of important RNA-binding proteins, like the MBNL and CELF families, and leading to abnormalities in alternative splicing, gene expression, RNA polyadenylation, localisation and translation. In spite of recent progress, fundamental gaps in our understanding of the molecular and cellular mechanisms behind the neurological manifestations still exist: we do not know the contribution of each cell type of the CNS to brain dysfunction, or the molecular pathways specifically deregulated in response to the CTG expansion. The aim of my PhD project has been to gain insight into these two important questions using a relevant transgenic mouse model of DM1 and cell cultures derived thereof. In my studies I used the DMSXL mice, previously generated in my host laboratory. The DMSXL mice express expanded DMPK mRNA with more than 1,000 CTG repeats. They recreate relevant DM1 features, such as RNA foci and missplicing in multiple tissues. The functional impact of expanded DMPK transcripts in the CNS of DMSXL mice translates into behavioural and cognitive abnormalities and defective synaptic plasticity. To identify the molecular mechanisms behind these abnormalities, a global proteomics analysis revealed changes in both neuron-specific and glial-specific proteins in DMSXL brain. We also investigated RNA foci in DMSXL and human DM1 brains and found non-homogenous distribution between cell types, with a higher foci content in astrocytes relative to neurons. Together these results suggest that both neuronal and glial defects contribute to DM1 neuropathogenesis. The global proteomics analysis of DMSXL brains also identified abnormalities in neuronal synaptic proteins that we have validated in human brain samples. SYN1 is hyperphosphorilated in a CELF-dependent manner while RAB3A is upregulated in association with MBNL1 depletion. CELF and MBNL proteins regulate the alternative splicing of a subset of transcripts throughout development, and their deregulation in DM1 leads to abnormal expression of fetal splicing isoforms in adult DM1 brains. In this context, I have studied if RAB3A and SYN1 deregulations observed in adult brains are associated with splicing abnormalities or if they recreated embryonic expression and phosphorylation events. My results indicate that the synaptic proteins abnormalities observed in adult DMSXL brains are not caused by defective alternative splicing and do not recreate embryonic events. Thus, DM1 neuropathogenesis goes beyond missplicing and other molecular pathways must be explored in DM1 brains. To better understand the cellular sub-populations susceptible of accumulating toxic RNA foci we have studied foci distribution in different brain regions. We identified pronounced accumulation of toxic RNAs in Bergman astrocytes of DMSXL mice cerebellum and DM1 patients, associated with neuronal hyperactivity of Purkinje cells. A quantitative proteomics analysis revealed a significant downregulation of GLT1 – a glial glutamate transporter expressed by the Bergmann cell in the cerebellum. I have confirmed the GLT1 downregulation in other brain regions of mouse and human brain. (...)

Résumé confidentiel / Résumé confidentiel

L’Astyanax mexicanus est un poisson téléostéen utilisé dans les études de microévolution. Au sein de la même espèce, il existe plusieurs populations. Des poissons de surface (SF), vivant en banc dans les rivières d’Amérique Centrale et plusieurs populations cavernicoles (CF), vivant dans l’obscurité des grottes mexicaines. La majorité des populations cavernicoles sont indépendantes et ont dérivé des populations de surface depuis environ un million d’années. Les CF sont aveugles et dépigmentés. D’un point de vue comportemental, les CF ont, entre autres, perdu l’agressivité qui est un caractère important des SF. Ce travail caractérise finement les différences comportementales entre poissons de surface et cavernicoles, et analyse les modifications des circuits neuronaux qui sont à l’origine de la perte du comportement agressif chez les poissons cavernicoles. Les tests d’agressivité montrent que deux SF s’attaquent dix fois plus que deux CF. La distribution temporelle des attaques diffère également entre les populations. En effet, la majorité des attaques entre CF ont lieu lors des premières minutes du test, alors que chez les SF la fréquence des attaques augmente au cours du temps. L’étude de l’agressivité de SF rendu aveugle ou dans le noir montre que la perte d’agressivité chez les CF n’est pas due au phénotype aveugle. De plus, l’agressivité des poissons hybrides suggère que le comportement agressif des SF est génétiquement codé. Après des expériences pharmacologiques utilisant des composés interférant avec le système sérotoninergique ou soumettant les SF et les CF à différents régimes alimentaires, nous faisons l’hypothèse selon laquelle la perte d’agressivité des CF est une adaptation à la vie cavernicole, ceux-ci recherchant en permanence de la nourriture. En revanche, l’agressivité des SF est étroitement reliée à la hiérarchie existant au sein du banc, la dominance étant elle-même liée en partie à la concentration de la sérotonine présente au niveau du raphé. La concentration de sérotonine est inversement corrélée à l’agressivité. D’un point de vue neuroanatomique, l’organisation du système sérotoninergique est similaire entre les populations. Cependant, l’un des noyaux hypothalamiques est plus large chez les CF et contient plus de neurones. Par ailleurs, l’agressivité et le taux de sérotonine sont connus pour être inversement corrélés chez les vertébrés. De fait, des traitements pharmacologiques augmentant le taux de sérotonine diminuent l’agressivité des SF et modifient leur profil d’agressivité, mimant celui des CF. Cependant, le système sérotoninergique n’est pas le seul à être modifié dans le système nerveux des CF. En réalité, les dosages HPLC montrent que l’ensemble des systèmes aminergiques est amplifié chez les CF, conduisant à l’apparition d’un phénotype « hyper-aminergique ». Les études neuro-anatomiques et enzymologiques des systèmes sérotoninergiques et catécholaminergiques montrent que des variations du nombre de neurones et de l’activité des enzymes de dégradation des neurotransmetteurs aminergiques convergent vers cette amplification et sont à l’origine de ce phénotype. Par ailleurs, et en parallèle, les méthodes de transgénèses stables ont été testées chez l’Astyanax. Cette étude montre que l’utilisation des méganucléases et des transposons sont utilisables chez notre poisson modèle et permettent l’établissement de lignées transgéniques. Cet outil permettra de tester à l’avenir l’importance et la fonction des gènes d’intérêt lors du développement du système nerveux, ainsi que lors de la mise en place des comportements. / Astyanax mexicanus is a teleost fish model used for evolution studies. Among the same species, there are several populations of sighted surface fish (SF) that live in Mexican rivers and at least twenty nine populations of blind cavefish (CF) that live in perpetual darkness. Several of these cave populations are independently-evolved, and they derived from surface fish-like ancestors. CF have lost their eyes and their pigmentation, and they have also evolved a number of behavioral traits. Most CF populations have lost the aggressive behavior that is a trademark of their SF counterparts. Here we characterized behavioural differences between SF and CF and we investigated the modifications of neural networks responsible for the loss of aggressiveness in cavefish. We first characterized aggressive behavior in Astyanax. Using an “intruder assay”, we found that SF not only attack ten times more during a one hour period, but also show a significantly different pattern in the temporal distribution of their attacks: while two CF attack mostly during the first minutes, SF attack more and more frequently as time goes by during the test. Then we demonstrated that the loss of aggressiveness in CF is not due to their blind phenotype, and using hybrids and independently-evolved populations of CF we could suggest that aggressive behavior in SF is genetically-encoded. After pharmacological experiments using compounds modulating serotonin levels or using SF and CF receiving different food regimes, we hypothesized that the loss of aggressiveness of CF may correspond to an adaptation to cave life, as they spend most of their time looking for food. On the other hand, the aggressiveness of SF is closely connected to the hierarchy within the school, dominance itself being mainly due to the levels of serotonin in the raphe. Thus, serotonin levels are inversely correlated with agonistic behavior. Neuroanatomical analyses on SF and CF brains showed an identical organization of their serotonin neuronal networks, but one of the serotonergic hypothalamic nucleus was significantly larger in CF and contained more neurons. Treatments of embryos with cyclopamine, an inhibitor of Sonic hedgehog (Shh) signaling, showed that this enlargement is induced by the Shh signaling pathway, itself known to be amplified during the development of the CF. In fact, the serotonergic system is not only one that is changed in the nervous system of CF. HPLC measurements showed that all aminergic systems are amplified in CF, which show a sort of “hyper-aminergic” phenotype. Studies comparing the neuroanatomy of aminergic systems and the activity of amine-degrading enzymes between SF and CF showed that variations in both the number of neurons and the activity of degrading enzymes converge towards an amplification of aminergic neurotransmission and are responsible for the phenotype. In parallel, we established transgenesis methods in Astyanax. We showed that techniques using meganuclease or transposons are valuable with our fish species to generate transgenic lines. This tool will be used to test the importance and function of genes of interest in the development of the nervous system and associated behaviors.

Ces dernières années, un nouveau composant de l'environnement des tumeurs (ET) a été mis en évidence: les projections des neurones du système nerveux. En effet, les tumeurs sont infiltrées par des axones, ce qui pourrait réguler la progression du cancer.Le cancer du pancréas fait partie des cancers les plus mortels. Les traitements thérapeutiques actuels qui ciblent ce cancer ne sont pas efficaces. Il est donc important de mieux comprendre les différentes composantes de l'ET de ce cancer afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous proposons de décrire l’innervation des tumeurs pancréatiques ce qui est le point de départ pour mieux comprendre l’importance de cette composante de l'ET. Les objectifs ont été d’analyser en 3D les réseaux d'axones qui innervent le pancréas sain et cancéreux, ainsi que leurs relations avec d'autres types cellulaires de l'ET (vaisseaux sanguins (VS)).Pour cela, nous avons utilisé une méthode d'imagerie 3D de pancréas entiers, rendus transparents, qui proviennent de modèles génétiques de souris qui développent des cancers du pancréas similaires à ceux de l'homme. Nous avons observé que les réseaux d'axones sont plus denses et plus complexes dans les régions cancéreuses du pancréas par rapport aux régions saines. Alors que dans les tissus sains les axones sont associés aux VS, ils ne le sont plus dans les régions cancéreuses. Nous avons de plus identifié des groupes morphologiques de réseaux d'axones qui permettent de discriminer une région saine d'une région cancéreuse.L’analyse de la structure en 3D de ces réseaux d'axones pourrait donc représenter une donnée prédictive et pronostique de l'état d'avancé clinique de la maladie. / Cancers are diseases in which cancer cells interact with a complex tumor environment (TE). In recent years, a new component of TE has been highlighted: neuronal projections of the nervous system. Indeed, the axons of neurons innervate the tumors, which could regulate cancer progression.Pancreatic cancer is among the most deadly cancers. Indeed, the current therapeutic treatments that target this cancer are not effective. It is therefore important to better understand the different components of the TE of this cancer in order to identify new potential therapeutic targets.In this thesis, we propose to describe the innervation of pancreatic tumors which is the starting point to better understand the importance of this component of the TE. The objectives were to visualize and analyze in 3D the networks of axons that innervate the healthy and cancerous pancreas, as well as their relations with other cell types of the TE (blood vessels (BV)).For this, we used a method of 3D imaging of whole pancreas, made transparent, which come from genetic models of mice that develop pancreatic cancer similar to that of humans.We observed that axon networks are denser and more complex in cancerous regions of the pancreas compared to healthy regions. Moreover, while in healthy tissue, axons are associated with BV, they are no longer in cancerous areas.We also identified morphological groups of axon networks that discriminate a healthy region from a cancerous region.The analysis of the 3D structure of these axon networks could thus represent a predictive and prognostic value for the progression of the disease.

Quels sont les principaux acquis de la psychologie médicale de l’époque de Freud qui ont contribué à l’émergence du mouvement psychanalytique ? Comment Freud les a-T-Il repris dans le cadre d’une construction originale ? Malgré l’abondante littérature consacrée à ces questions qui paraissent si simples, les réponses sont loin de faire l’unanimité. Cette difficulté n’est pas récente, elle est perceptible déjà chez Freud qui, en 1914 (dans Contribution à l’histoire du mouvement psychanalytique) et en 1925 (dans Ma vie et la psychanalyse), entreprit de retracer l’histoire de la psychanalyse, tout en évoquant les principaux acteurs qui ont, de manière directe ou indirecte, contribué à l’éclosion de ce corps de connaissances. Cependant, les découvertes faites par des chercheurs contemporains, dans les Archives des centres hospitaliers, où étaient internés certains patients de Freud, tout autant qu’une lecture attentive du contexte historique et des productions intellectuelles sur la maladie mentale, à la fin du XIX ème siècle, laissent planer des interrogations. Freud a-T-Il biaisé l’histoire de la psychanalyse pour en apparaitre comme le père fondateur ? Ces soupçons qui pèsent sur le travail d’historien entrepris d’abord par Freud, puis par ses collaborateurs, nous invite, en tant qu’historien des sciences, à réévaluer un certain nombre d’acquis en psychanalyse, au regard de l’abondance des découvertes récentes. En outre, les travaux de Freud n’entretiennent pas seulement des rapports avec les théories psychologiques de son temps. De nos jours, ils alimentent encore des discussions dans les « théories contemporaines de l’esprit », notamment dans les champs disciplinaires tels que la philosophie de l’esprit et les neurosciences cognitives. C’est ce que démontre la dernière partie de cette thèse qui, à titre de test, confronte la théorie freudienne de l’inconscient aux théories contemporaines. / What where the main types of psychological knowladge used by Freud which contributed to the emergence of psychoanalytic movement? How did Freud use these main types of psychological knowladge in the context of original construction? In spite of the abundant literature concerning these questions which appaer simple, the answers aren't uncontroversial. This difficulty isn't recent, Freud has been already studied this matter in Contribution to the History of Psychoanalysis movement (1914) and My life and Psychoanalysis (1925) retraced the history of psychoanalysis, mentioning the principal actors who have, directly or indirectly, contributed to the building this body of knowledge.However, the discoveries done by contemporary researchers, in the archives of hospitals, where some Freud’s patients were interned, with a careful reading of the historical context and the intellectual productions on mental illness, at the end of 19th century, raises important questions. Did Freud bias the psychoanalysis history in order to be considered as the real founding father? These suspicions have an impact on the historians working on the work of Freud and on his partisans as well. This invites us, as historians of sciences, to revaluate a certain number of hypotheses in psychoanalysis, according to recent discoveries.Besides, the work of Freud doesn’t not only have relationship with psychological theory of his time. In our days, Freud’s work enriches discussions as far it concerns “contemporary Theories of mind”, and in particular, in disciplinary fields such as Philosophy of mind and cognitive neuroscience. This is what the last part of this thesis demonstrates, as a test case, it interacts Freudian theory of unconsciousness with contemporary theories.

La compression nerveuse chronique (CNC) est un modèle d’étude expérimental définit pour l’examen du syndrome du canal carpien. Notre travail consistait à étudier chez le rat sain, l’effet d’une CNC de courte ou de longue durée sur la microcirculation cutanée, ainsi que la capacité de récupération fonctionnelle du nerf suite à une décompression, et les mécanismes moléculaires impliqués dans la régénération nerveuse. L’originalité de l’équipe de recherche est d’avoir montré un mécanisme physiologique original permettant d’étudier l’interaction neurovasculaire cutanée qui peut être observée sur le nerf. La PIV (Pressure‐Induced Vasodilation) est un outil original de commande de la vasomotricité par les fibres C. Les dysfonctions neurovasculaires cutanées et nerveuses induites par une CNC de courte durée sont associés à l’altération des fibres C et, à des mécanismes angiogéniques et inflammatoires du nerf lésé. Ces atteintes sont réversibles après une décompression nerveuse, malgré une modification de la balance des facteurs angiogéniques, une augmentation de l’expression de facteurs inflammatoires et l’activité de protéines à profil apoptotique. La CNC de longue durée provoque des traumatismes plus importants auxquels s’ajoutent des atteintes vasculaires. Par conséquent la décompression du nerf sciatique n’a pas permis de rétablir les fonctions nerveuses périphériques. La PIV fournit un diagnostic précoce de l’atteinte nerveuse suivant sa réduction, synonyme d’une CNC de courte durée, ou de son abolition, synonyme d’une CNC longue durée. Ces niveaux d’atteintes nerveuses et inflammatoires pourraient être responsables ou non de la récupération fonctionnelle nerveuse / Chronic nerve compression (CNC) is an experimental study model for the examination of the carpal tunnel syndrome. Our work aimed to study the effect of short or long‐term CNC on the cutaneous blood flow, on the nerve ability to recover following to nerve release, and the molecular mechanisms involved in the nervous regeneration. For that purpose, our laboratory established an original physiological mechanism in the study of the relationship between vessel and nerve in the sciatic nerve but also at the periphery, in the cutaneous tissue. Therefore, PIV (Pressure‐Induced Vasodilation) is an original tool of vasomotion linked to C‐fibers. Cutaneous and nervous neurovascular dysfunctions induced by a shortterm CNC were associated to cutaneous C‐fibers impairment and, angiogenic and inflammatory mechanisms of the injured nerve. These achievements are reversible after nerve release, even though the nerve showed a modification of the balance of angiogenic factors, an increase of the expression of inflammatory factors and the activity of proteins with apoptotic type. The long‐term CNC induced more important trauma that further affected the vascular function. Consequently the decompression of the sciatic nerve did not allow restoring the peripheral nervous function. PIV allows to early diagnosing nerve damage with a reduction referring to a short‐term CNC or an abolition referring to a long‐term CNC. Activation of the inflammatory pathway during CNC could compromise nerve recovery following nerve decompression