Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:55Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-03-31. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:41Z : No. of bitstreams: 1 Publico-088.pdf: 781821 bytes, checksum: fce95c8b8e76176bce44c53ecef3316e (MD5) / Associação Fundo Incentivo A Psicofarmacologia (AFIP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Introdução: Os efeitos da hipóxia intermitente e da hipercapnia resultantes de eventos obstrutivos respiratórios da Síndrome da apnéia obstrutiva do sono (SAOS) na geração de espécies reativas de oxigênio(ERO) tem recebido recentemente particular atenção devido à sua associação com o estresse oxidativo (EO) e o processo do envelhecimento. Embora a literatura ressalte os efeitos positivos da Pressão Positiva Contínua Aérea (CPAP) no padrões de sono, sonolência excessiva diurna e EO nos adultos são raras os estudos na população idosa. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos dos parâmetros de EO em pacientes idosos, compará-los com uma população adulta e verificar o efeito do tratamento com CPAP nos pacientes idosos com SAOS e o impacto na sua qualidade de vida. Métodos: Foram selecionados indivíduos com faixa etária entre 25 a 75 anos, distribuídos em quatro grupos: idosos SAOS (n=30), idosos controle (n=27), adultos SAOS (n=13) e adultos controle (n=12). Avaliaram-se os parâmetros de polissonografia, qualidade de vida (SF-36) e EO (ácido úrico, vitamina B12, ácido fólico, vitamina E, vitamina C, peroxidação lipídica, catalase, superóxido dismutase, homocisteína e cisteína) comparando-se adultos e idosos apenas no momento basal e antes e após uso do CPAP nos idosos com SAOS. Resultados: Na comparação entre adultos e idosos em relação aos níveis de Vitamina E, os idosos SAOS (22,2 ± 1,9 umol/L) apresentaram níveis maiores do que o grupo adultos SAOS (12,7 ± 1,7 umol/L) e houve também diferença entre os idosos controle (26,5 ± 1,7 umol/L) e os adultos controle (19,2 ± 1,8 umol/L). Quanto aos níveis de homocisteína, o grupo adultos SAOS (17,2 ± 1,3 μmol/L) apresentou níveis maiores que adultos controle (10,8 ± 1,4 μmol/L), observação não encontrada nos idosos. Nos idosos com SAOS, o tratamento com CPAP mostrou reversão do estresse oxidativo pela diminuição da peroxidação lipídica expressa pela quantidade de malondialdeído (MDA) [pré: 2,7 (IC95% 1,6-3,7) vs. pós: 1,3 (0,7-1,9); p<0,01]. O tratamento com CPAP, nesse grupo mostrou melhora em dois domínios do questionário de qualidade de vida SF-36: Capacidade Funcional [pré= 77,4 (69,2-85,5) vs. pós= 83,4 (76,9-89,9); p=0,04] e Dor [pré= 65,4 (52,8-78,1) vs. pós= 77,8 (67,2-88,3); p= 0,005]. Conclusão: Nosso estudo mostrou que o tratamento com CPAP em pacientes idosos contribuiu para a reversão do EO pelo decréscimo dos níveis de MDA e na melhora da qualidade de vida. / Introduction: The effects of intermittent hypoxia and hypercapnia resulting from obstructive respiratory events Syndrome Obstructive Sleep Apnea (OSAS) in the generation of reactive oxygen species (ROS) has recently received particular attention because of its association with oxidative stress (OS) and aging process. Although the literature highlights the positive effects of Continuous Positive Air Pressure (CPAP) in sleep patterns, excessive daytime sleepiness and OS in adults are rare studies in the elderly. The aim of this study was to evaluate the effects of OS parameters in elderly patients, comparing them with an adult population and investigate the effect of CPAP treatment in elderly patients with OSAS and the impact on their quality of life. Methods: We selected individuals between 25 to 75 years old and divided into four groups: elder OSAS, elder controls, adult OSAS and adult controls. For the elderly group, 30 volunteers were selected with OSAS and 27 control volunteers matched for age. Data from 13 adult volunteers with OSA and 12 without OSA were used to compare with the elderly only at baseline. This study was prospective and comparative study between the group of elderly volunteers without OSA and the group of elderly patients with OSAS. The analysis was also made before and after use of CPAP for the OSAS group. All night polysomnography was used to determine sleep-disordered breathing AHI and the subsequent division of the groups. Questionnaires were applied to evaluate the subjective excessive daytime sleepiness (Epworth Sleepiness Scale) and quality of life (SF-36). Laboratory tests were conducted to evaluate parameters related to oxidative stress: allantoin, vitamin B12, folic acid, vitamin E, vitamin C, lipid peroxidation, catalase, superoxide dismutase, homocysteine and cysteine. A comparison was made between adults and elders and to evaluate the effect of CPAP in the elderly patients by means of appropriate statistical tests. Results: In the comparison between adults and elder, the levels of vitamin E, elder OSAS (22.2 ± 1.9 umol / L) had higher levels than the adult OSAS group (12.7 ± 1.7 umol / L) and elderly control (26.5 ± 1.7 umol / L) and adult control (19.2 ± 1.8 umol / L) showing an interaction of time and OSAS in the variable. As for the homocysteine levels, the adult OSAS group (17.2 ± 1.3 mmol / L) had higher levels than adult control (10.8 ± 1.4 mmol / L). In elderly patients with OSAS, CPAP treatment showed reversal of oxidative stress by decreasing lipid peroxidation expressed by the amount of malondialdehyde (MDA) [pre: 2.7 (95% 1,6-3,7) vs. post: 1.3 (0.7-1.9), p <0.01]. Treatment with CPAP in this group improved two areas of the questionnaire of quality of life SF-36: Functional Capacity [pre = 77.4 (69,2-85,5) vs. post = 83.4 (76,9-89,9), p = 0.04] and pain [pre = 65.4 (52,8-78,1) vs. post = 77.8 (67,2-88,3), p = 0.005]. Conclusion: Our study showed showed that adult OSAS group showed a reduction in the levels of vitamin E, indicating a reduction of antioxidant capacity compared to the older group (OSAS and control), suggesting that adults react heterogeneously to the effects of stress (intermittent hypoxia and reoxygenation) compared with the elderly. Treatment with CPAP in elderly patients with OSAS contributed to the reversal of oxidative stress by decreasing levels of MDA and improving the quality of life. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:00Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-02-28 / Introdução: Os estudos que contra-indicam o uso de um aparelho intra-oral (AIO) para tratamento da Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono (SAOS) na presença de sinais e/ou sintomas da disfunção temporomandibular (DTM), ou que relatam o abandono ou suspensão do seu uso devido à dor causada pela DTM, não seguiram o mesmo critério de diagnóstico para a DTM. Desde que a qualidade de vida dos indivíduos com SAOS e DTM fica ainda mais comprometida devido à presença de ambas as síndromes, é importante um diagnóstico seguro e um tratamento eficaz para a DTM. Entre os tratamentos, os exercícios mandibulares são tidos como terapias de suporte (TS) para as DTM. Objetivo: Avaliar, em indivíduos com SAOS e DTM, a eficácia de uma terapia de suporte com exercícios mandibulares para a DTM, na redução da dor, na melhora da qualidade de vida, com o fim de alcançar o aumento da adesão ao tratamento com o AIO. Casuística e Métodos: Todos os pacientes foram avaliados no início, e após 120 dias de uso do AIO com: Questionário do sono de Fletcher e Lucket, Escala de Sonolência de Epworth, Inventário de qualidade de vida SF 36, polissonografia, diário de sono e de uso do AIO, avaliação clínica e radiográfica dos dentes, das estruturas ósseas e exame da ATM pelos critérios diagnósticos de DTM (RDC). Os pacientes foram aleatoriamente divididos em 2 grupos: terapia de suporte para DTM (TS) e terapia placebo (TP). Resultados: De 87 pacientes com diagnóstico de SAOS leve à moderada e encaminhados para uso de AIO, 45 tiveram diagnóstico confirmado pelo RDC de (DTM). Vinte e nove pacientes cumpriram os 120 dias de tratamento (15 pacientes no grupo da TS, e 14 no grupo da TP). Os pacientes do grupo TS mostraram melhora significativa nas queixas do sono, e melhora em maior número de domínios da qualidade de vida quando comparados com o grupo de TP. No decorrer do avanço do AIO foi observado um número significativamente maior de pacientes com dor persistente no grupo da TP em comparação com o grupo da TS. Houve redução da intensidade da dor no grupo de TS comparado ao grupo TP. Após o avanço do AIO, foi observada maior adesão ao uso do AIO no grupo da TS. Conclusão: A TS com exercícios mandibulares resultou em melhora significativa na qualidade de vida e na qualidade do sono nos pacientes com SAOS e DTM tratados com AIO, além de ter sido efetiva na redução da dor e no aumento na adesão ao tratamento com o AIO. / Introduction: The studies that contra-indicate the use of an oral appliance (OA) for the treatment of Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSA) in the presence of signs and / or symptoms of temporomandibular disorders (TMD), or that report abandonment or suspension of their use due to pain caused by TMD, did not follow the same diagnosis criteria for TMD. Since the quality of life of individuals with OSA and TMD is further compromised by the presence of both syndromes, it is essential a assure diagnosis and a effective treatment for TMD. Among the treatments, the jaw exercises are considered as a supportive therapy (ST) in TMD. Objective: To assess the effectiveness of mandibular exercises, with support therapy for TMD in subjects with OSA and TMD considering the in reduction of pain, improved of the quality of life, and the compliance to treatment with the OA. Patients and Methods: All patients were evaluated prior and to 120 days after the use of the OA by means Fletcher & Lucket sleep questionnaire, the Epworth Sleepiness Scale, the SF-36 Inventory of quality of life, polysomnography, sleep and daily usage OA, clinical and radiographic evaluation of teeth and bone structure, and exam to observed sings and/or symptoms for TMD by the RDC/TMD criteria. The patients were randomized in two groups: support therapy (ST) and placebo therapy (PT). Results: Forty-five out of the 87 patients who were diagnosed with mild to moderate OSA referred to the use of the OA had their diagnosis confirmed by the RDC/TMD. Twenty-nine of those patients completed the 120 days treatment (15 patients in the ST group and 14 in the PT group). Patients in the ST group showed a significant improvement in their sleep complaints and improvement in a higher number of life quality domains when compared to the group of PT. As advances were made in OA positioning a significantly higher number of patients with persistent pain was observed in the PT group, in comparison to the ST group. There was reduction of pain intensity in the ST group compared to PT group. After advancement of the OA, higher compliance to the use of OA was observed in the ST group than in the PT group. Conclusion: Support Therapy with mandibular exercises showed significant improvement in quality of life and quality of sleep in patients with OSA and TMD who were treated with OA, being also effective in reducing pain and the increase the compliance to the OA treatment. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Introdução: A prevalência da apneia obstrutiva do sono (AOS) entre pessoas com mais de 70 anos atinge até 95%. As opções de tratamento incluem o uso de pressão positiva nas via aérea, dispositivos intraorais e mudança de estilo de vida. Programa de exercícios aeróbicos ou combinados mostrou reduzir o índice de apneia-hipopneia (IAH) em adultos de meia-idade. No entanto, o efeito do treinamento resistido sobre a gravidade da AOS de pessoas idosas é controverso. O objetivo do presente estudo é avaliar o impacto do treinamento resistido no IAH e identificar possíveis mediadores do efeito do exercício. Métodos: Estudo randomizado, mascarado, controlado, em grupo paralelo. Indivíduos entre 65 e 80 anos, com IAH entre 20 e 50 eventos/hora na poligrafia respiratória foram atribuídos aleatoriamente para 12 semanas de treinamento de força ou grupo controle. IAH foi o principal desfecho. Índice de massa corporal (IMC) e teor de água corporal foram testados como mediadores. Espessura do músculo, força máxima e função física também foram avaliadas. Resultados: A amostra incluiu 23 indivíduos, 57% homens, com média de idade de 71±5 anos, alocados para treinamento (n=12) e grupo controle (n=11). O IAH basal nos grupos de treinamento e controle foi, respectivamente, 30±7/h e 29±9/h. No seguimento, o IAH mostrou significativa interação tempo × grupo. Não foi observada correlação entre Delta IAH e Delta IMC ou Delta teor de água corporal. A interação tempo × grupo permanece significativa após ajustar o modelo GEE para esses possíveis mediadores. Conclusão: Treinamento resistido a curto prazo em pessoas idosas é viável e muda de forma favorável a severidade da AOS e desfechos funcionais. As alterações no IMC e no teor de água corporal não parecem mediar a redução da IAH. Estudos futuros em amostras maiores de pessoas idosas são necessários. / Introduction: Obstructive sleep apnea (OSA) prevalence among persons older than 70 years reaches up to 95%. The treatment options include use of positive airway pressure, intraoral devices, and lifestyle changes. Aerobic or combined exercise program has been shown to reduce the apnea-hypopnea index (AHI) in middle-aged adults. However, the effect of resisted training on OSA severity of older persons is controversial. The aim of the present study is to evaluate the impact of resisted training on the AHI and to identify possible mediators of the effect of exercise. Methods: This was a randomized, masked, controlled, parallel group trial. Subjects between 65 and 80 years, with AHI between 20 and 50 events/hour in the respiratory polygraphy were assigned randomly to 12 weeks of strength training or control groups. AHI was the main outcome. Body mass index (BMI) and bodily water content were tested as mediators. Muscle thickness, maximum strength, and physical function were assessed also. Results: The sample included 23 subjects, 57% men, aged 71±5 years, randomized to training (n=12) and control groups (n=11). The baseline AHI in the training and control groups were, respectively, 30±7/h and 29±9/h. At follow-up, the AHI showed significant time × group interaction. No correlation was observed between Delta AHI and delta BMI or delta bodily water content. The time × group interaction remains significant after adjusting the GEE model for these possible mediators. Conclusion: Short-term resisted training in older persons is feasible and changes favorably OSA severity and functional outcomes. Changes in BMI and in bodily water content do not seem to mediate the reduction in AHI. Future studies in larger samples of older persons are necessary.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O tratamento para a Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono (SAOS) mostra-se necessário devido às co-morbidades associadas ao quadro da síndrome. Fatores como problemas cardiovasculares, e aumento das chances de acidentes automobilísticos e de trabalho, além da diminuição da qualidade de vida, fazem dessa condição um sério problema a ser tratado. Dentre os tratamentos clínicos têm recebido especial atenção os aparelhos intra-orais por se tratar de um método simples e não invasivo. Os objetivos deste trabalho foram avaliar através dos índices polissinográficos as melhoras produzidas por um aparelho experimental e um aparelho placebo, e através de radiografias cefalométricas analisar fatores anatômicos relacionados com a severidade inicial do quadro e com as alterações do quadro da síndrome decorrentes do uso do aparelho experimental (Twin Block). Dezenove pacientes participaram deste estudo que foi prospectivo, com acompanhamento médio de 10,5 meses, cruzado, randomizado e duplo-cego. Foram feitas polissonografias iniciais e em uso dos aparelhos, após em média 6,47 (d.p.=2,01) meses do uso do Twin Block e 3,8 (d.p.=0,84) meses do uso do placebo e radiografias cefalométricas inicial e com o aparelho Twin Block em posição. Os dados pareados foram avaliados pelo teste de Wilcoxon, os não pareados pelos testes t de Student e Mann-Whitney e a comparação de proporções com o teste z, todos com 5% de significância (p<0.05). Os resultados mostraram tendências, embora não comprovadas estatisticamente, nas quais o grupo com SAOS moderada apresentou medidas de faringe menores e posição do osso hióide menos caudal quando comparados com o grupo com SAOS leve; que houve melhor resposta à terapia com o Twin-Block do que com o placebo, considerando-se o índice de apnéias mais hipopnéias por hora de sono (IAH), o índice de apnéias por hora de sono (IA), e a percentagem de sono REM; que a posição do osso hióide vertical diminuiu mais nos pacientes que melhoraram, tanto para o IAH quanto para o IA, que a maioria das medidas de faringe sofreram maior aumento nos pacientes que melhoraram em comparação com os que não melhoraram.Também foi possível estabelecer-se correlação positiva entre hipofaringe (HF) e os pacientes que melhoraram (avaliando pelo IAH), entre distância do osso hióide a terceira vértebra cervical (DHTV), faringe na altura do plano oclusal [NF(2)], largura do palato mole (PM) e os pacientes que melhoraram (avaliando pelo IA), além de entre NF (2) e os pacientes que não melhoraram (avaliando pelo IA). Conclui-se que o Twin Block mostrou-se clinicamente mais efetivo que o aparelho placebo no controle da SAOS, que algumas medições cefalométricas podem estar relacionadas com a severidade da síndrome medida inicialmente e que há variações de alterações anatômicas entre os pacientes que responderam e não responderam à terapia com aparelho intra-oral. / The treatment for the Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) is necessary due to the co-morbidities associated with the syndrome. Factors such as cardiovascular problems, higher risk of automobile and work accidents, in addition to the decreased quality of life, makes the condition a serious problem to be treated. Among the treatments, clinicians have given special attention to the intra-oral appliances because it is simple and noninvasive. The objectives of this study were to evaluate by polysomnographyc indexes the improvements produced by both experimental and placebo units, and by cephalometric radiographs examine anatomical factors related with the initial severity of the syndrome and with the changes resulting from the use of the experimental appliance (Twin Block). Nineteen patients participated in this crossover, randomized, double-blind and prospective study, with monitoring average of 10.5 months. Polysomnographys were made in the initial use of the devices, after an average of 6.47 months (s.d. = 2.01) of Twin Block use and 3.8 months (s.d. = 0.84) of placebo use, along with cephalometric radiographs taken initially and with the Twin Block in position. Paired data were analyzed by the Wilcoxon test, non-paired by the Student t test and Mann-Whitney and compared proportions with the test z, all with 5% of significance (p <0.05). The results showed trends, though not statistically proven, that the group with moderate OSAS presented lower measures for the pharynx and higher hyoid bone position when compared to the group with mild OSAS; that the patients were more responsive to therapy with Twin-Block than with placebo, considering the index of more apnea hypopnea per hour of sleep (AHI), the index of sleep apnea per hour (AI), and the percentage of REM sleep; that the position of the vertical hyoid bone decreased more in patients who improved, both for the AHI and for the AI; that most pharyngeal measures suffered greater increase in patients who improved in comparison with those who did not get better. It could also be established a positive correlation between hypopharynx (HF) and patients who improved (by assessing AHI), distance between the hyoid bone and the third cervical vertebra (DHTV), pharynx in the occlusal plain [NF (2)], the width of the soft palate (PM) and patients that improved (by assessing AI), and between NF (2) and patients who had not improved (by assessing AI). It is concluded that the Twin Block was clinically more effective than the placebo unit in the control of OSAS, that some cephalometric measurements may be related to the severity of the syndrome measure initially and that there are variations in anatomic changes among patients who responded and not responded to therapy with intra-oral device.

A intervenção nutricional para perda ponderal é uma das opções terapêuticas para a apneia obstrutiva do sono (AOS) em pacientes com excesso de adiposidade corporal. No entanto, os efeitos da restrição energética moderada, recomendada pelas diretrizes atuais para o tratamento da obesidade, sobre a AOS ainda não são conhecidos. Avaliar em indivíduos obesos com diagnóstico de AOS os efeitos da restrição energética moderada sobre a adiposidade corporal; gravidade da AOS; pressão arterial; atividade simpática; estresse oxidativo; biomarcadores inflamatórios; perfil metabólico e função endotelial. Ensaio clínico randomizado, com duração de 16 semanas, envolvendo 21 indivíduos obesos grau I ou II, apresentando idade entre 20-55 anos e índice de apneia/hipopneia (IAH) > 5 eventos/h. Os participantes foram randomizados em 2 grupos: 11 no grupo restrição energética (GRE) e 10 no grupo controle (GC). O GRE foi orientado a realizar restrição energética (-800 Kcal/dia) e o GC não modificou sua ingestão alimentar. No início e ao final do estudo, os participantes foram submetidos à avaliação do (a): AOS com o equipamento Watch-PAT 200 incluindo a determinação dos seguintes parâmetros de gravidade da AOS: IAH, saturação mínima de O2, número de dessaturações de O2>4%; adiposidade corporal (peso, % gordura corporal e circunferências da cintura, quadril e pescoço); pressão arterial (PA); atividade do sistema nervoso simpático (concentrações plasmáticas de catecolaminas); biomarcadores inflamatórios (proteína C reativa e adiponectina); estresse oxidativo (malondialdeído); metabolismo glicídico (glicose, insulina e HOMA-IR) e lipídico (colesterol total e frações e triglicerídeos); e função endotelial (índice de hiperemia reativa avaliado com o equipamento Endo-PAT 2000 e moléculas de adesão). A análise estatística foi realizada com o software STATA v. 10. O nível de significância estatística adotado foi p<0,05. Resultados: O GRE, em comparação com o GC, apresentou redução significativamente maior no peso corporal (-5,571,81 vs. 0,431,21kg, p<0,001) e nos demais parâmetros de adiposidade corporal; no IAH (-7,222,79 vs. 0,131,88 eventos/h, p=0,04); no número de dessaturações de O2>4% (-33,7015,57 vs. 1,807,85, p=0,04); nas concentrações plasmáticas de adrenalina (-12,703,00 vs. -1,303,90pg/mL, p=0,04); além de aumento significativamente maior na saturação mínima de O2 (4,601,55 vs. -0,601,42%,p=0,03). O GRE, em comparação com o GC, apresentou maior redução, porém sem alcançar significância estatística, na PA sistólica (-4,231,95 vs. 2,341,39mmHg, p=0,05), na concentração de insulina (-5,111,93 vs. -0,651,28&#61549;U/mL, p=0,07) e no HOMA-IR (-1,150,49 vs. -0,080,33, p=0,09). Durante o período do estudo, as modificações na adiposidade corporal total e central apresentaram correlação significativa com as variações nos parâmetros de gravidade da AOS; na PA sistólica e diastólica; nas concentrações de insulina e no HOMA-IR, mesmo após ajuste para fatores de confundimento. As modificações na adiposidade corporal central apresentaram associação significativa com as variações nas concentrações de noradrenalina e adiponectina. As modificações nos parâmetros de gravidade da AOS apresentaram associação significativa com as variações nas concentrações séricas da proteína C reativa. Este estudo sugere que em pacientes obesos com AOS a restrição energética moderada é capaz de reduzir a adiposidade corporal total e central, os parâmetros de avaliação da gravidade da AOS e a atividade do sistema nervoso simpático. / Nutritional intervention for weight loss is one of the treatment options for obstructive sleep apnea (OSA) in patients with excess body adiposity. However, the effects of moderate energy restriction, recommended by current guidelines for the treatment of obesity, on OSA are not yet known. To evaluate the effects of moderate energy restriction on the body adiposity; severity of OSA; blood pressure; sympathetic activity; oxidative stress; inflammatory biomarkers; metabolic profile and endothelial function in obese patients with OSA. Methods: A 16-week randomized clinical trial, involving 21 subjects with obesity (grade I or II), aged 20-55 years and presenting an apnea/hipopnea index (AHI) > 5 events/h. Participants were randomized into 2 groups: 11 in the energy restriction group (ERG) and 10 in the control group (CG). The ERG was instructed to follow an energy-restricted diet (-800 kcal/day) and the CG was advised not to change their food intake. At the beginning and at the end of the study, participants underwent evaluation of: OSA with the equipment Watch- PAT200 including the determination of the following parameters of OSA severity: AHI, minimum O2 saturation, number of O2 desaturations >4%; body adiposity (weight, %body fat and circumferences of waist, hip and neck); blood pressure (BP); sympathetic nervous system activity (plasma levels of catecholamines); inflammatory biomarkers (c-reactive protein and adiponectin); oxidative stress (malondialdehyde); metabolism of glucose (glucose, insulin and HOMA-IR) and lipids (total cholesterol and fractions and triglycerides); and endothelial function (index of reactive hyperemia evaluated by Endo - PAT 2000 and cellular adhesion molecules). The statistical analysis was performed with the software STATA v. 10. The level of statistical significance was p < 0.05. Results: The ERG, compared to the CG, presented significantly greater reduction in body weight (-5.571.81 vs. 0.431.21kg, p<0.001) and in the others parameters of body adiposity; in AHI (-7.222.79 vs. 0.131.88 events/h, p=0.04); in the number of O2 desaturation >4% (-33.7015.57 vs. 1.80 7.85, p=0.04), in plasma concentrations of adrenaline (-12.703.00 vs. -1.303.90pg/mL, p=0.04); and significantly greater increase in minimum O2 saturation (4.601.55 vs. -0.601.42%, p=0.03). The ERG, in comparison with the CG, showed a greater decrease, however without statistical significance, in systolic BP (-4.231.95 vs. 2.341.39mmHg, p=0.05), in insulin levels (-5.111.93 vs. -0.651.28U/mL, p=0.07) and HOMA-IR (-1.150.49 vs. -0.080.33, p=0.09). During the study period, the modifications in total and central adiposity presented a significant correlation with changes in parameters of OSA severity; in systolic and diastolic BP; and in insulin levels and in HOMA-IR, even after adjustments for confounding factors. The changes in central adiposity were significantly associated with modifications in levels of norepinephrine and adiponectin. The changes in parameters of OSA severity presented significant association with the modifications in serum levels of C-reactive protein. This study suggests that in obese patients with OSA moderate energy restriction is able to reduce total and central adiposity, parameters of OSA severity and sympathetic nervous system activity.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Introdução: a apneia obstrutiva do sono (AOS) é considerada um fator de risco para as doenças cardiovasculares. Os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da aterosclerose potencializados pela AOS não são completamente conhecidos. Entretanto, existem evidências de que a AOS está associada com aumento no estresse oxidativo, elevação nos mediadores inflamatórios, resistência à insulina, ativação do sistema nervoso simpático, elevação da pressão arterial (PA) e a disfunção endotelial. Objetivo: avaliar a relação da AOS com a função endotelial, o estresse oxidativo, os biomarcadores inflamatórios, o perfil metabólico, a adiposidade corporal, a atividade simpática e a PA em indivíduos obesos. Métodos: estudo transversal envolvendo 53 pacientes obesos, com índice de massa corporal (IMC) &#8805; 30 e < 40 Kg/m2, sem distinção de raça e gênero, apresentando idade entre 20 e 55 anos. O estudo do sono foi realizado com o equipamento Watch-PAT 200, sendo feito o diagnóstico de AOS quando índice apneia-hipopneia (IAH) &#8805; 5 eventos/h. Todos os participantes foram submetidos à avaliação do (a): adiposidade corporal (peso, % gordura corporal e circunferências da cintura, quadril e pescoço); PA; atividade do sistema nervoso simpático (concentrações plasmáticas de catecolaminas); biomarcadores inflamatórios (proteína C reativa ultrassensível (PCR-us) e adiponectina); estresse oxidativo (malondialdeído); metabolismo glicídico (glicose, insulina e HOMA-IR) e lipídico (colesterol total e frações e triglicerídeos); e função endotelial (índice de hiperemia reativa (RHI) avaliado com o equipamento Endo-PAT 2000 e moléculas de adesão celular). A análise estatística foi realizada com o software STATA versão 10. Resultados: dos 53 pacientes avaliados 20 foram alocados no grupo sem AOS (grupo controle; GC) (IAH: 2,550,35 eventos/h) e 33 no grupo com AOS (GAOS) (IAH: 20,163,57 eventos/h). A faixa etária (39,61,48 vs. 32,52,09 anos) e o percentual de participantes do gênero masculino (61% vs. 25%) foram significativamente maiores no GAOS do que no GC (p=0,01). O GAOS em comparação o GC apresentou valores significativamente mais elevados de circunferência do pescoço (CP) (40,980,63 vs. 38,650,75 cm; p=0,02), glicemia (92,541,97 vs. 80,21,92 mg/dL; p=0,0001), PA sistólica (126,051,61 vs.118,16 1,86 mmHg; p=0,003) e noradrenalina (0,160,02 vs. 0,120,03 ng/mL; p=0,02). Após ajustes para fatores de confundimento, a glicose e a PCR-us foram significativamente mais elevadas no GAOS. Os 2 grupos apresentaram valores semelhantes de IMC, insulina, HOMA-IR, perfil lipídico, adiponectina, PA diastólica, adrenalina, dopamina, moléculas de adesão celular e malondialdeído. A função endotelial avaliada pelo RHI também foi semelhante nos 2 grupos (GAOS:1,850,2 vs. GC:1,980,1; p=0,31). Nas análises de correlação, considerando todos os participantes do estudo, o IAH apresentou associação positiva e significativa com CP e PCR-us após ajustes para fatores de confundimento. A saturação mínima de O2 se associou de forma negativa e significativa com a CP, os níveis séricos de insulina e o HOMA-IR, mesmo após ajustes para fatores de confundimento. Conclusões: o presente estudo sugere que em obesos a AOS está associada com valores mais elevados de glicemia e inflamação; o aumento do IAH apresenta associação significativa com a obesidade central e com a inflamação; e a queda na saturação de oxigênio se associa com resistência à insulina. / Introduction: obstructive sleep apnea (OSA) is considered a risk factor for cardiovascular disease. The mechanisms responsible for the development of atherosclerosis triggered by OSA are not completely known. However, there is evidence that OSA is associated with increased oxidative stress, higher levels of inflammatory mediators, insulin resistance, increased sympathetic nervous system activity, elevated blood pressure (BP) and endothelial dysfunction. Objective: to evaluate the relation of OSA with endothelial function, oxidative stress, inflammatory biomarkers, metabolic profile, body adiposity, sympathetic activity and BP in obese individuals. Methods: cross-sectional study involving 53 obese patients with body mass index (BMI) > 30 and < 40 kg/m2, without distinction of race and gender, aged between 20 and 55 years. The sleep study was performed with the equipment Watch-PAT200 and the diagnosis of OSA was made when apnea-hipopnea index (AHI) &#8805; 5 events/h. All participants underwent evaluation of: body adiposity (weight, % body fat and circumferences of waist, hip and neck); BP; sympathetic nervous system activity (plasma levels of catecholamines); inflammatory biomarkers (high sensible c-reactive protein (hs-CRP) and adiponectin); oxidative stress (malondialdehyde); metabolism of glucose (glucose, insulin and HOMA-IR) and lipids (total cholesterol and fractions and triglycerides); and endothelial function (reactive hyperemia index (RHI) evaluated by Endo-PAT 2000 and cellular adhesion molecules). Statistical analysis was performed with software STATA version 10. Results: of the 53 evaluated patients, 20 were included in the group without OSA (Control group; CG) (AHI: 2.550.35 events/h) and 33 in the group with OSA (OSAG) (IAH: 20.163.57 events/h). The mean age (39.61.48 vs. 32.52.09 years) and the percentage of male participants (61% vs. 25%) were significantly higher in OSAG than in CG (p=0.01). The OSAG compared the CG showed significantly higher values of neck circumference (NC) (40.980.63 vs. 38.650.75 cm, p=0.02), glucose (92.541.97 vs. 80.21.92 mg/dL, p=0.0001), systolic BP (126.051.61 vs. 118.161.86 mmHg, p=0.003) and noradrenaline (0.160.02 vs. 0.120.03 ng/mL, p=0.02). After adjustment for confounders, glucose and hs-CRP were significantly higher in OSAG. Both groups presented similar values of BMI, insulin, HOMA-IR, lipid profile, adiponectin, diastolic BP, adrenaline, dopamine, adhesion cellular molecules and malondialdehyde. Endothelial function evaluated by RHI was also similar in both groups (OSAG: 1.850.2 vs. CG: 1.980.1, p=0.31). In correlation analysis, considering the whole group of patients, AHI presented a positive and significant association with NC and hs-CRP after adjustments for confounders. The minimum oxygen saturation was associated negatively and significantly with NC, insulin and HOMA-IR even after adjustments for confounders. Conclusions: the present study suggests that in obese individuals, OSA is associated with higher values of glucose and inflammation; higher AHI presents significant association with central adiposity and with inflammation; and lower oxygen saturation is associated with insulin resistance.

O refluxo gastroesofágico (RGE) tem sido diagnosticado em uma elevada proporção de lactentes com apnéia e episódios de ALTE (apparent life threatening events) ou eventos com aparente risco de vida, entretanto, a relação entre eles per-manece pouco entendida. A proposta deste estudo é avaliar a coexistência de apnéia e refluxo gastroesofágico em um grupo de lactentes durante o sono e vigília, através da utilização da polissonografia e, pela inclusão de um canal para aferição do pH na porção distal do esôfago, determinar a relação temporal entre estes dois eventos e aferir a associação entre ALTE e RGE. Método: A população em estudo constituiu-se de lactentes com história clínica compatível com eventos sugestivos de RGE, além de alguma anormalidade do ponto de vista ventilatório, os quais realizaram polissonografia com a inclusão de um canal para registro contínuo do pH esofágico. Os estudos polissonográficos foram analisados individualmente, em três etapas assim constituídas: Etapa 1 - realização do escore dos eventos respiratórios e dos estágios de sono e vigília, com o pesquisador cego para a ocorrência de RGE; Etapa 2 - indicação do escore isolado dos eventos de RGE; Etapa 3 - reintrodução de canal do pH e estabelecimento da correlação temporal entre os dois eventos, levando-se em consideração o período compreendido entre um minuto antes da queda do pH abaixo de 4,0, até um minuto após a elevação do pH acima de 4,0. A relação entre a história clínica de ALTE e a ocorrência de RGE durante o estudo polissonográfico também foi aferida. A partir de dados publicados na literatura, foi calculada uma amostra de 88 indivíduos (lactentes). A amostra final constituiu-se de 89 pacientes. Resultados: Quarenta pacientes apresentaram RGE e quarenta e nove não. Ambos os grupos tinham composição semelhante quanto à idade, peso, duração total do estudo polissonográfico, duração do tempo total de sono durante o estudo e história de ALTE. Ocorreu uma média de 2,82 episódios de RGE por paciente (1-20 episódios/ paciente). Os episódios de RGE foram mais freqüentes e longos durante o sono que durante os períodos de vigília. O número de eventos obstrutivos/minuto de sono (densidade de apnéias) foi significativamente maior durante os períodos de RGE (mediana 0,4), se comparados aos períodos sem RGE (mediana 0,2), p = 0,002. Em relação às apnéias centrais, não houve diferença estatisticamente significativa, p = 0, 039. Em 62% dos períodos de RGE, houve associação temporal com eventos obstrutivos, dos quais a apnéia obstrutiva precedeu o RGE em 67% dos casos. A correlação entre história de ALTE e a presença de RGE não foi estatisticamente significativa. Conclusões: Os resultados sugerem que a apnéia obstrutiva em lacten-tes está freqüentemente associada com RGE do ponto de vista de temporalidade, e é mais provável que ela ocorra precedendo um episódio de refluxo. Especula-se que a apnéia obstrutiva no lactente possa, em algumas circunstâncias, ser a causa e não a conseqüência do RGE. / Gastroesophageal Reflux (GER) has been diagnosed in a high proportion of infants with apnea and ALTE (APPARENT LIFE THREATENING EVENTS), however, the temporal relationship between these episodes remain unclear. The purpose of this study was, using polysomnographyc studies, during sleep and wakefulness, with an addition of an esophageal pH probe, evaluate the coexistence of apnea and GER, determine the temporal relationship between these two events and assess whether a relationship exists between the presence of ALTE and GER. Methods: Study population was infants with a clinical suspicion of GER and a presence of a respiratory abnormality who underwent polysomnography with a distal pH probe. Polysomnographic studies were evaluated in three steps: Step 1 - scoring of respiratory events and sleep stages disregarding pH channel; Step 2 - scoring of GER episodes; Step 3 - using all channels at the same time, a temporal correlation between the GER and apnea was assessed taking into account a period of one minute before a pH drop less than 4.0 for more than 15 seconds up to one minute after elevation of pH more than 4.0. The relationship between clinical history of ALTE and the occurrence of GER during polysomnography was also evaluated. From literature data, a sample size was calculated as 88 subjects (infants). A final sample of 89 patients was included. Results: Forty patients had GER, forty- nine did not have. Both groups had the same status regarding age, weight, total polysomnographic study duration, total sleep time duration and history of ALTE. There was a mean of 2.82 episodes of GER per patient (1-20 episodes/ patient). GER episodes were more frequent and longer during sleep than wakefulness. The number of obstructive events/ minute of sleep (apnea density) was significantly higher during GER episodes (median 0.4) compared to free GER periods (median 0.2), p = 0.002; while for central apneas there was no statistically significance, p = 0.039. In sixty-two percent (62%) of GER episodes there were a temporal association with obstructive episodes, where obstructive apnea preceded GER in 67% of these episodes. There was no correlation between clinical story of ALTE and the occurrence of GER. Conclusion: The results indicates that obstructive apnea in infants is often temporally related to gastroesophageal reflux and more likely to follow than precede obstructive apnea. The authors speculate that obstructive apnea may be the cause rather than a consequence of GER.

Le Syndrome d'Apnées Obstructives du Sommeil (SAOS) est défini par la survenue durant le sommeil d'épisodes fréquents d'obstruction complète ou partielle des voies aériennes supérieures, responsables d'apnées/hypopnées. L'hypoxie intermittente (HI) qui en résulte est responsable, à long terme, d'une augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire (CV) dans un contexte de forte prévalence de syndrome métabolique, d'obésité et d'insulinorésistance. Certains patients SAOS obèses présentent une hypoventilation/hypercapnie, caractérisant le syndrome d'obésité hypoventilation (SOH) dont la morbi-mortalité CV est encore plus sévère que le SAOS seul. Le stress oxydant, l'inflammation de bas grade et la dérégulation du métabolisme glucido-lipidique et hormonal sont parmi les mécanismes clés responsables de la dysfonction endothéliale et in fine de l'augmentation du risque CV chez ces patients. Cependant, si ces mécanismes délétères sont démontrés par de nombreuses études fondamentales, leur mise en évidence en clinique est moins évidente, notamment du fait des multiples facteurs de co-morbidité. La première partie clinico-biologique de ce travail a été consacrée à la mise en évidence, chez des patients porteurs d'un SAOS ou d'un SOH, des déséquilibres métaboliques et hormonaux impliquant le stress oxydant, en lien avec la sévérité de ces syndromes et leurs conséquences CV. Nous avons ainsi montré chez des patients SOH les plus sévères une altération de la fonction somatotrope proportionnelle à la dysfonction respiratoire et à l'hypertriglycéridémie. Nous avons ensuite mis en évidence, chez des patients SAOS non obèses, l'implication du stress oxydant lipidique dans l'athérosclérose précoce associée à la sévérité du SAOS. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'homocystéinémie, facteur de risque cardio-vasculaire connu, chez des patients porteurs d'un syndrome métabolique présentant ou non un SAOS. Nous avons observé une majoration de l'homocystéinémie chez les patients souffrant d'un SAOS par rapport aux patients SMet non SAOS, en lien avec la sévérité des apnées/hypopnées, avec l'athérosclérose précoce, ainsi qu'avec un déséquilibre de la balance pro/antioxydante. Dans une seconde partie fondamentale, nous avons étudié les effets de l'endothéline-1 (ET-1), peptide vasoconstricteur d'origine endothéliale dont la sécrétion est majorée par l'HI, sur le métabolisme d'adipocytes en culture. Nous avons montré que ce peptide majore la lipolyse adipocytaire via les récepteur ET-1 de type A, tend à diminuer l'incorporation du glucose, et ce de manière opposée et additionnelle aux effets de l'insuline. Chez le rat Wistar exposé 14 jours à l'HI, nous avons observé une activation du système endothéline associée à un remodelage du tissu adipeux avec diminution de taille adipocytaire. Au-delà de ses effets vasoconstricteurs, ET-1 déséquilibre donc le métabolisme glucido-lipidique adipocytaire, et pourrait ainsi participer activement à l'insulinorésistance des patients SAOS obèses. Le rôle du système endothéline au niveau du métabolisme énergétique et son impact sur le tissu adipeux constituent donc des pistes sérieuses à explorer dans ce contexte. Mots-clés : Syndrome d'apnées obstructives du sommeil, syndrome d'obésité hypoventilation, stress oxydant, hypoxie intermittente, endothéline-1, insulinorésistance, lipolyse, adipocyte et tissu adipeux. / Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) is defined by recurrent complete (apnea) or partial (hypopnea) upper airway obstructions during sleep. The resulting intermittent hypoxia (IH) is responsible for a long-term increase in cardiovascular (CV) morbi-mortality in a context of strong prevalence of metabolic syndrome, obesity and insulin resistance. Some obese OSAS patients present with Obesity Hypoventilation Syndrome (OHS) characterized by hypoventilation/hypercapnia and an even higher risk of cardiovascular morbi-mortality. Oxidative stress, low-grade inflammation, gluco-lipidic and hormonal alterations are among the key mechanisms leading to endothelial dysfunction and in fine to increased CV risk in OSAS. However, these various mechanisms have been identified by fundamental studies and their relevance in clinical research is less evident, in particular because of the presence of multiple comorbidity factors. The clinicobiological part of this work was devoted to the exploration of the oxidative stress-related metabolic and hormonal changes in OSAS and OHS patients, in relation with the severity of these diseases and their associated CV consequences. In the most severe OHS patients, we showed an impairment of the somatotropic axis linked to respiratory dysfunction and increase in triglycerides. We then highlighted, in non-obese OSAS patients, the involvement of lipid oxidative stress in early atherosclerosis and its association with OSAS severity. Finally, we investigated homocysteine, a well-known CV risk factor, in patients suffering from metabolic syndrome (MS) with or without OSAS. We observed an increase in homocysteinemia in OSAS+MS patients compared to non-OSAS+MS patients, linked to the severity of sleep apnea, to early atherosclerosis, as well as to pro/antioxidative imbalance. In the experimental part, we investigated the effects of the hypoxia-released vasoconstrictor peptide endothelin-1 (ET-1) on the metabolism of 3T3-L1 adipocytes in vitro. We showed that through its type-A receptor, ET-1 increases adipocyte lipolysis, tends to decrease glucose uptake and significantly inhibits the effects of insulin. Moreover, ET-1 stimulates its own expression, and expression of its ET-A receptor in 3T3-L1 cells. In parallel, in Wistar rats exposed to 14 days of IH, we observed an activation of the endothelin system associated with a remodelling of adipose tissue characterized by a decrease in adipocyte size. In conclusion, beyond its vasoconstrictor effects, ET-1 can modify glucose and lipid metabolism of adipocytes, and could thus actively participate in the insulin resistance and dyslipidemia observed in OSAS obese patient. The role of the endothelin system in energetic metabolism and its impact on adipose tissue thus represent promising avenues to be investigated in OSAS. Keywords: obstructive sleep apnea syndrome, obesity hypoventilation syndrome, oxidative stress, intermittent hypoxia, endothelin-1, insulin resistance, lipolysis, adipocyte and adipose tissue.

Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un problème de santé publique par sa prévalence dans la population générale (5-20%) et ses nombreuses complications métaboliques et cardiovasculaires. La répétition des apnées génère une hypoxie intermittente (HI) considérée comme le facteur principal responsable de cette morbidité cardiovasculaire dont l'athérosclérose. Cependant les mécanismes physiopathologiques sont peu connus. De nombreux arguments évoquent l'implication de la graisse blanche viscérale notamment via la sécrétion de médiateurs inflammatoires. Les objectifs de notre travail ont été d'étudier les altérations du tissu adipeux viscéral induites par l'HI, et leurs relations avec les atteintes métaboliques et vasculaires causées par l'HI à l'aide d'un modèle animal d'apnées du sommeil (modèle murin d'HI). Nos travaux confirment l'effet délétère de l'HI dans les atteintes métaboliques et vasculaires pré-athérosclérotique et athéroclérotique, notamment à travers une inflammation impliquant les récepteurs TLR-4. En dehors de toute obésité, l'HI entraîne des modifications majeures du tissu adipeux viscéral (remodelages morphologique et inflammatoire, redistribution territoriale) qui contribuent à l'inflammation et aux atteintes métaboliques et vasculaires causées par l'HI. Ainsi nos résultats précisent les mécanismes physiopathologiques des conséquences associées au SAOS, et suggèrent que la correction de l'inflammation pourrait constituer une approche thérapeutique supplémentaire pour les patients apnéiques. / Obstructive sleep apna syndrome (OSAS) is a public health problem due to its frequency in general population (5 to 20%) and its numerous metabolic and cardiovascular complications. Repetitive apneas lead to intermittent hypoxia (IH), which is the determinant factor for the OSAS-related cardiovascular morbidity, including atherosclerosis. However the pathophysiology mechanisms are unclear. There are growing evidences suggesting a role for visceral white adipose tissue, in particular through the inflammatory mediator secretion. This project aimed to assess the IH-induced alterations of visceral adipose tissue, and to study the causal relationship of these fat alterations with the IH-induced metabolic dysfunctions and vascular remodeling thanks to an animal model of OSAS (murine model of IH). These results confirm the deleterious effects of IH on pre-atheroclerotic and atherosclerotic vascular remodeling, especially through inflammation involving TLR-4. Without any obesity, IH induces both important structural and functional changes of visceral adipose tissue that are, in part, involved in inflammation and in IH-related metabolic and vascular alterations. These results bring new insight into the pathophysiology of OSAS-associated consequences, and suggest that correcting visceral adipose tissue inflammation could provide further therapeutic options for OSA patients.

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil est un problème de santé publique affectant plus de 5 % de la population, se caractérisant par des obstructions répétées des voies aériennes durant la nuit. L’hypoxie intermittente (HI) qui en résulte, induit des complications cardiovasculaires (hypertension, athérosclérose, insuffisance cardiaque). Le but de cette thèse est d’explorer le remodelage cardiovasculaire induit par l’HI et de comprendre le rôle de HIF-1 et de l’endothéline (ET-1) dans ces modifications. Pour cela nous avons exposé à 14 jours d’HI des souris HIF1α+/- ou traitées avec un antagoniste des récepteurs à l’ET-1. Chez les souris contrôles, nous avons observé un épaississement de la paroi aortique, une inflammation systémique et locale dans l’aorte ainsi qu’une hypertrophie du ventricule droit qui sont absents chez les souris HIF1α+/- ou traitées au bosentan. La délétion de HIF1a prévient également l’augmentation de contractilité observée dans le ventricule gauche après HI. En conclusion HIF-1 et ET-1 semblent fortement impliqués dans le remodelage vasculaire et myocardique induit par l’HI. / Obstructive sleep apnea is a public health problem affecting more than 5% of the population, characterized by repeated airway obstructions during sleep. The resulting intermittent hypoxia (IH) induces cardiovascular complications (hypertension, atherosclerosis, heart failure). The aim of this thesis is to characterize the cardiovascular remodeling induced IH and understand the role of HIF-1 and endothelin (ET-1) in these alterations. For this, we exposed to IH for 14 days HIF1α+/- mice or mice treated with an ET-1 receptor antagonist. Control mice developed thickening of the aortic wall, systemic and local inflammation in the aorta and right ventricular hypertrophy that were absent in HIF1α+/- or bosentan-treated mice. HIF1a deletion also prevents the increase in left ventricular contractility observed after HI. In conclusion, HIF-1 and ET-1 appear to be strongly involved in the vascular and myocardial remodeling induced by HI.