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Analyse statistique des données d'une expérience de microréseau

Dahhou, Mourad January 2006 (has links) (PDF)
Le but de ce mémoire est l'étude des méthodes d'analyse de données d'une expérience de microréseau. Nous nous intéressons au problème des tests d'hypothèses multiples, de contrôle de l'erreur de type 1 et de taux de faux positifs. Nous décrivons les techniques de Dudoit et al. (2003), de Hochberg (1988), de Benjamini et Hochberg (1995) et de Westfall et Young (1993) entre autres. Les problèmes des tests d'hypothèses multiples, les mesures différentes de l'erreur du type 1 et le contrôle de telles erreurs sont discutées ici d'après Dudoit et al. (2003). Nous nous intéressons également à la théorie des inégalités de probabilité dues à Dunn (1967), Jogdeo (1970, 1977) et Simes (1986) parce que ces inégalités forment la base de la méthodologie pour contrôler les différentes erreurs de type 1. De plus, une description d'un progiciel informatique pour faire une telle analyse de données de microréseau est aussi présentée, une analyse utilisant une des méthodes de Dudoit et al. (2003) ainsi que des données de Colub et al. (1999) avec les gènes de deux types de leucémie. Nous avons introduit la méthode de «Jackknife» comme un autre contrôle du taux des faux positifs pour cet exemple. Le mémoire termine avec une étude de simulation afin d'illustrer les différences entre les mesures de l'erreur du type 1. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Microréseaux, Génétique, Inférence statistique, Taux d'erreur, Jackknife, Simulations.
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Étude des gènes différentiellement exprimés dans les leucémies lymphoides induites par le rétrovirus Murin Graffi

Charfi, Cyndia January 2006 (has links) (PDF)
Les leucémies lymphoïdes de type T et B sont des maladies malignes typiques des cellules sanguines. Afin d'approfondir nos connaissances concernant ces dernières, nous avons utilisé le rétrovirus murin Graffi. Pendant longtemps, on pensait que ce rétrovirus ne provoquait que l'apparition des leucémies myéloïdes pour constater, plus tard avec des outils moléculaires et plus perfectionnés, qu'il était capable d'induire différents types de leucémies (lymphoïdes et non lymphoïdes). Pour mieux caractériser les leucémies lymphoïdes et dans le but de trouver des gènes potentiellement impliqués dans ce type de leucémie ou dans le processus de l'hématopoïèse, la technique des microarrays a été retenue. Cette technique permet de mesurer en une seule expérience le niveau d'expression de plusieurs milliers de gènes. Les analyses ont porté sur 8 échantillons de souris constitués de 3 sous types de leucémies T (CD4+/CD8+, CD4+/CD8-, CD4-/CD8+), de 3 sous-types de leucémies B (CD45R low/CD19+, CD45R+/CD19+, CD45R+/CD19+/SCA1+) et d'un contrôle constitué de lymphocytes T (CD4+/CD8+) et B (CD45R+/CD19+) exprimant les marqueurs de surface exprimés à la surface de chacun des types de leucémies. Différentes approches d'analyse des résultats obtenus par les microarrays ont été appliquées de façon à distinguer ou à regrouper les gènes dont l'expression est altérée dans les différents types de leucémies analysées. Ceci nous a permis de sélectionner 56 gènes qui étaient soit spécifiques aux leucémies T, soit spécifiques aux leucémies B, soit communs à ces deux types. Parmi ces gènes se trouvent des gènes qui sont connus dans d'autres types de cancers mais qui n'ont pas encore été impliqués dans la leucémie. D'autres ne sont connus que dans les leucémies non lymphoïdes ou encore n'ont jamais été impliqués ni dans la tumorigénèse ni dans la leucémogénèse mais qui ont des fonctions physiologiques nécessaires au bon fonctionnement de l'organisme. Pour certains autres gènes, aucune information n'était disponible. L'application des microarrays a donc permis de créer une liste constituée des gènes potentiellement impliqués dans le développement de leucémies et qui pourraient servir de marqueurs diagnostiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Rétrovirus, Rétrovirus murin Graffi, Leucémies lymphoïdes, Leucémies non lymphoïdes, Cytométrie de flux, Tri cellulaire, Micropuces à ADN, Gènes différentiellement exprimés, Oncogènes.
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Étude de la fonction du gène tdd8 (SCO2368) codant pour une des protéines ayant un domaine TerD chez Streptomyces coelicolor

Daigle, François January 2014 (has links)
Le rôle des protéines avec un motif TerD est depuis toujours insaisissable. La séquence en acides aminés qui correspond au motif TerD est répandue dans les génomes de plusieurs espèces bactériennes. Les recherches effectuées dans le cadre de ce doctorat avaient pour objectif d’identifier le rôle du gène tdd8 (SCO2368) qui code pour une protéine avec un motif TerD chez Streptomyces coelicolor. Sur la base d’une étude comparative du transcriptome de souches présentant une expression différentielle de tdd8, il a été possible de déterminer l’implication de tdd8 dans plusieurs systèmes de régulation. Les résultats obtenus ont permis d'établir que le niveau d’expression de tdd8 peut jouer un rôle dans le mécanisme de la différenciation morphologique et de la sporulation, dans le métabolisme de l’azote et dans l’équilibre redox. La protéine Tdd8 semble avoir un rôle dans divers processus cellulaires de par son implication dans l’homéostasie du calcium intracellulaire qui a été démontrée dans cette étude. Parmi les gènes qui semblent affectés par le taux d’expression de tdd8, ces recherches ont identifié un regroupement de gènes impliqués dans la réponse au stress redox. La plupart de ces gènes sont positionnés sur deux loci et leur expression implique un système de régulation analogue au régulon DosR retrouvé chez Mycobactérium tuberculosis. La croissance de la souche M145 de S. coelicolor en conditions de stress (hypoxie et présence d’oxyde nitrique) a permis de confirmer l’induction de ces gènes et des recherches bioinformatiques ont permis d’identifier un motif de liaison DosR dans les séquences qui précèdes la région codante de plusieurs gènes situés dans les deux loci identifiés. Les recherches ont également permis une meilleure caractérisation du métabolisme de l’azote et notamment une implication de tdd8 dans la régulation de ce métabolisme. Ces travaux s’inscrivent dans un processus de recherche fondamentale qui permet de mieux comprendre le rôle des protéines avec un motif TerD.
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Bioinformatique des puces à ADN et application à l'analyse du transcriptome de Buchnera aphidicola

REYMOND, Nancie 16 December 2004 (has links) (PDF)
L'objectif de cette thèse est l'étude par la technologie des puces à ADN, du transcriptome de la bactérie Buchnera aphidicola, qui vit en symbiose avec le puceron du pois Acyrthosiphon pisum. Le génome extrêmement réduit de Buchnera a perdu l'essentiel de ses gènes de régulation, mais conserve les voies de biosynthèse permettant la production des acides aminés essentiels pour son hôte. La première partie de cette thèse concerne le développement du logiciel ROSO, qui permet de déterminer les sondes oligonucléotidiques destinées aux puces. Une interface a été conçue pour son utilisation en ligne (http://pbil.univ-lyon1.fr/roso). Dans une seconde partie, la conception et l'utilisation d'une puce dédiée à Buchnera ont permis d'étudier le transcriptome de la bactérie, lorsque son hôte subit un stress nutritionnel et osmotique. Cette analyse montre que Buchnera est capable de réguler son expression génique et de réorienter son métabolisme, pour répondre à la demande changeante de son hôte.
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Étude de la fonction du gène tdd8 (SCO2368) codant pour une des protéines ayant un domaine TerD chez Streptomyces coelicolor

Daigle, François January 2014 (has links)
Le rôle des protéines avec un motif TerD est depuis toujours insaisissable. La séquence en acides aminés qui correspond au motif TerD est répandue dans les génomes de plusieurs espèces bactériennes. Les recherches effectuées dans le cadre de ce doctorat avaient pour objectif d’identifier le rôle du gène tdd8 (SCO2368) qui code pour une protéine avec un motif TerD chez Streptomyces coelicolor. Sur la base d’une étude comparative du transcriptome de souches présentant une expression différentielle de tdd8, il a été possible de déterminer l’implication de tdd8 dans plusieurs systèmes de régulation. Les résultats obtenus ont permis d'établir que le niveau d’expression de tdd8 peut jouer un rôle dans le mécanisme de la différenciation morphologique et de la sporulation, dans le métabolisme de l’azote et dans l’équilibre redox. La protéine Tdd8 semble avoir un rôle dans divers processus cellulaires de par son implication dans l’homéostasie du calcium intracellulaire qui a été démontrée dans cette étude. Parmi les gènes qui semblent affectés par le taux d’expression de tdd8, ces recherches ont identifié un regroupement de gènes impliqués dans la réponse au stress redox. La plupart de ces gènes sont positionnés sur deux loci et leur expression implique un système de régulation analogue au régulon DosR retrouvé chez Mycobactérium tuberculosis. La croissance de la souche M145 de S. coelicolor en conditions de stress (hypoxie et présence d’oxyde nitrique) a permis de confirmer l’induction de ces gènes et des recherches bioinformatiques ont permis d’identifier un motif de liaison DosR dans les séquences qui précèdes la région codante de plusieurs gènes situés dans les deux loci identifiés. Les recherches ont également permis une meilleure caractérisation du métabolisme de l’azote et notamment une implication de tdd8 dans la régulation de ce métabolisme. Ces travaux s’inscrivent dans un processus de recherche fondamentale qui permet de mieux comprendre le rôle des protéines avec un motif TerD.
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Influence des conditions environnementales sur le métabolisme de Plasmodium falciparum / Impact of environmental conditions on Plasmodium Falciparum metabolism

Torrentino-Madamet, Marylin 01 December 2010 (has links)
P. falciparum est le principal responsable des formes graves du paludisme. Le parasiteévolue entre deux hôtes (homme et moustique) qui lui imposent différents environnements; ettout particulièrement, des modifications des pressions partielles d’O2 nécessitant des capacitésd’adaptation surprenantes pour un parasite microaérophile. Chez l’hôte vertébré, lesphénomènes de cytoadhésion, ralentissant la progression du parasite notamment au niveau despoumons, augmentent la durée d’exposition aux conditions hyperoxiques.La dynamique de la réponse parasitaire à l’hyperoxie a été étudiée par une approchecombinée de transcriptomique et de protéomique. Certains mécanismes de défense contre lesespèces réactives d’oxygène ont été appréciés, dont une éventuelle fonction oxydasealternative.L’exposition du parasite à 21% d’O2 induit un retard de croissance au niveau de laschizogonie. Le stress oxydatif induit par l’hyperoxie entraîne des perturbations métaboliquescomme une inhibition de la glycolyse en faveur de la respiration et un ralentissement dumétabolisme de la vacuole digestive. Cette action combinée sur le métabolisme mitochondrialet vacuolaire permet au parasite de s’adapter à un environnement hyperoxydant, en régulant laproduction d’espèces réactives d’oxygène. Nos travaux ont montré qu’un inhibiteur de lafonction oxydase alternative, l’acide salicylhydroxamique ou SHAM, avec un effet mineur surla croissance parasitaire en microaérophilie, avait un effet létal sur les parasites en hyperoxie.Une meilleure compréhension de la biologie parasitaire pourrait contribuer audéveloppement de nouveaux traitements antipaludiques associés à une thérapie hyperbarique. / P. falciparum is the main species responsible for severe case of malaria. The parasiteevolves between two hosts (human and mosquito), imposing to it different environments;especially changes in the O2 pressure, demanding astonishing adaptation skills for amicroaerophilic parasite. In the vertebrate host, the phenomena of cytoadhesion, which slowdown the spread of the parasite among others in the lungs, increase the timing of exposure tohyperoxic conditions.The parasitic response dynamic to hyperoxia has been analysed by a combinedtranscriptomic and proteomic approach. Some of the defense mechanisms against reactiveoxygen species have been evaluated, among which a potential alternative oxidase function.The exposure of the parasite to 21%O2 atmosphere leads to a growth delay atschizogony level. The oxidative stress resulting from the hyperoxia conducts to metabolicalterations, as an inhibition of the glycolysis in favour of respiration and as a slowdown of themetabolism of the digestive vacuole. This combined action on the mitochondrial and vacuolarmetabolisms allows the parasite to adapt itself to hyperoxic environment, by regulatingreactive oxygen species. Our works have shown that an inhibitor of the alternative oxidasefunction, the salicylhydroxamic acid or SHAM, with a minor effect on the parasite growth inmicroaerophily, had letal effect on parasites in hyperoxia.A better understanding of the parasitic biology could contribute to the development ofnew antimalarial treatments, associated with a hyperbaric oxygen therapy.
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Étude de la localisation génomique du complexe HDAC Set3

Durand, Loreleï 12 1900 (has links)
La chromatine est un système de compaction de l’ADN jouant un rôle important dans la régulation de l’expression génique. L’acétylation de la chromatine provoque un relâchement de sa structure, facilitant le recrutement de facteurs de transcription. Inversement, des complexes histones déacétylases favorisent une structure compacte, réprimant l’expression de gènes. Un complexe HDAC, Rpd3S, est recruté par l’ARN polymérase II phosphorylée sur les régions codantes transcrites. Cette activité HDAC est stimulée par la déposition de la marque H3K36me générée par l’histone méthyltransférase Set2. Par approche génomique, en utilisant comme organisme modèle Saccharomyces cerevisiae, j’ai optimisé la méthode de ChIP-chip puis démontré que les sous unités Hos2 et Set3 d’un autre complexe HDAC, Set3C, étaient recrutées sur des régions codantes de gènes transcrits. De plus, Set3C est connu pour être recruté soit par H3K4me ou par la Pol II. La suite du projet portera sur le recrutement de Set3C qui semble similaire à Rpd3S. / Chromatin is a DNA compaction system and the main mecanism of gene expression regulation. Acetylation of histones loosens DNA compaction and thus facilitates the recruitment of transcription factors. By opposition, histone deacetylase (HDAC) complexes increase the compaction of chromatin and thus repress transcription. Rpd3S, a HDAC complex, is recruited to chromatin by interaction with a phosphorylated form of RNA polymerase II (Pol II) on actively transcribed genes and its activity is stimulated by the presence of the mark H3K36me mark. During my Master degree, I optimized ChIP-chip, using Saccharomyces cerevisiae as model organism, in order to investigate the localisation of two subunits (Hos2 and Set3) of another HDAC complex, Set3C. My datas demonstrate that Set3C subunits localized on actively transcribed genes, in a fashion similar to Rpd3S. Further, Set3C is known to be recruited either by Pol II or H3K4me suggesting that Set3C has a similar recruitment mechanism than Rpd3S. Future experiments in the laboratory will investigate the recruitment of Set3C.
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Development of a DNA chip for rapid detection of first-line and second-line drug resistances in Mycobacterium tuberculosis / Développement d’une puce à ADN pour la détection rapide de la résistance aux médicaments de première et seconde ligne chez Mycobacterium tuberculosis

Nguyen, Thi Ngoc Anh 30 November 2018 (has links)
L’émergence et l’augmentation continue de la résistance aux médicaments chez Mycobacterium tuberculosis (MTB) constituent un défi majeur pour la lutte antituberculeuse. Pour résoudre le problème de temps (2 à 8 semaines) posé par les tests classiques de sensibilité aux médicaments (DST), des tests moléculaires ont été développés pour la détection précoce des mutations associées à la résistance. Jusqu'à présent, à l'exception du séquençage complet (incompatible avec un diagnostic de routine dans les pays en développement), aucun test ne détecte simultanément les différents types de résistance majeurs en une seule réaction. Sur la base de la littérature et de travaux antérieurs menés au Vietnam, au Laos et au Cambodge, une puce à ADN capable de détecter 184 mutations liées à la résistance aux médicaments de première et de deuxième lignes a été mise au point. En comparaison avec les données de DST, la puce a montré une sensibilité (84,3%-100%) et une spécificité élevées (89,2%-100%). Par rapport au séquençage, la puce a donné des résultats comparables, avec une sensibilité entre 90% et 100% et une spécificité entre 98,2% et 100%. Elle offre, de plus, une meilleure couverture que les tests moléculaires approuvés par l'OMS, car elle permet la détection des résistances aux médicaments de première et de deuxième lignes dans un seul test. Le temps de traitement des isolats issus de la culture est d’environ 6 à 7 heures, ce qui réduit considérablement le temps de diagnostic par rapport au DST. En conclusion, la puce à ADN a été développée avec succès. Certains aspects techniques doivent maintenant être améliorés pour en faire un outil de diagnostic abordable et facile à utiliser. / The emergence and continuous increase of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis (MTB) is a major challenge for tuberculosis (TB) control. To overcome the time-consuming problem of conventional drug susceptibility testing (DST), many molecular-based tests have been recently developed for early detection of drug resistance-associated mutations. Up to now, except whole genome sequencing (not ready for routine diagnostic in low and middle-income countries), no test has the capacity to simultaneously detect the different types of drug resistance to first- and second-line drugs in one reaction. Based on the literature and previous works carried out in Vietnam, Laos and Cambodia, in this study, a DNA chip was developed able to detect 184 main mutations conferring resistance to both first- and second-line drugs. Compared to DST, the DNA chip showed high sensitivity (between 84.3% and 100%) and high specificity (between 89.2% and 100%). Compared to sequencing, the DNA chip showed comparable accuracy, with sensitivity between 90% and 100% and specificity between 98.2% and 100%. The DNA chip showed a better coverage than the WHO endorsed molecular tests since it enables the detection of both first- and second-line drug resistances in one test. The turn-around time is about 6-7h from cultured isolates reducing considerably the diagnostic time compared to cultured-based DST. Finally, the DNA chip has been successfully developed, even if certain technical aspects need to be improved to make an affordable and easy-to-use diagnostic tool.
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Définition de puces à ADN dédiées aux rétrovirus endogènes humains : applications à l’analyse du contrôle épigénétique et transcriptionnel / Definition of human endogenous retroviruses dedicated DNA-microarrays : application to the analysis of epigenetic and transcriptional control in cancers

Montgiraud, Cécile 21 October 2011 (has links)
Les rétrovirus endogènes (ERV) sont constitutifs du génome des eucaryotes et représentent environ 400000 loci dans le génome humain divisés en différentes familles. Ces HERV (Human ERV) sont pour la majorité silencieux en contexte physiologique excepté dans le placenta mais présentent une activité transcriptionnelle en contexte pathologique comme par exemple dans les cancers. Il est difficile de comprendre de façon systématique les mécanismes de régulation/dérégulation des HERV et leur implication en contexte physiopathologique car il n’existe à ce jour aucun critère permettant de distinguer qu’elles sont les longues terminaisons répétées (LTR) transcriptionnellement actives dans l’ensemble de ces éléments de régulation. Nous avons développé deux générations de puces à ADN haute densité afin d’appréhender quelles étaient les LTR réactivées dans les cancers et de comprendre les mécanismes sous-jacents à la transcription des HERV. Avec la première version de la puce HERV, nous avons notamment identifié six loci de la famille HERV-W différentiellement exprimés dans le cancer testiculaire dont le locus ERVWE1 qui code pour la syncytine-1 impliquée dans la morphogénèse placentaire. L’analyse de l’ADN des tumeurs et des tissus sains adjacents démontre que l’hypométhylation des régions U3 promotrices est un pré-requis à l’activation des HERV. La deuxième version de la puce HERV a été utilisée pour une recherche de biomarqueurs pronostiques dans le cancer du poumon non à petites cellules. Ceci a permis de mettre en évidence des réactivations de HERV dans certains échantillons cancéreux et illustre la difficulté d’une telle approche au regard des disparités inter-individus / Endogenous Retroviruses (ERVs) are inherited part of the Eukaryotic genomes, and represent about 400,000 loci in the Human genome divided in distinct families. The majority of HERVs (Human ERV) are mainly silent in most physiological contexts excepted in placenta, whereas a significant expression is observed in pathological contexts such as cancers. It is difficult to understand HERV (de)regulation mechanisms and their implication in physio-pathological contexts, as there is no criteria defining transcriptional active promoters HERV long terminal repeats (LTRs) among all these regulatory élements. We developed two versions of highdensity DNA microarray to specifically detect LTR reactivated in cancers and try to understand transcription mechanism of HERV. With the first version of HERV-microarray, we identified six HERV-W loci over-expressed in testicular cancer, including the domesticated ERVWE1 locus which produces an envelope protein dubbed Syncytin-1 associated with placenta development. The analysis of DNA from tumoral versus normal tissue reveals that hypomethylation of U3 promoters in tumors is a prerequisite of HERV activation. The second version of HERV-microarray was used to identify prognosis biomarkers in non small cell lung cancer. This study identified HERV reactivation in some samples and highlighted difficulties of such approach due to inter-individuals disparities
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Analyse moléculaire du myélome: vers de nouvelles perspectives thérapeutiques

De Vos, John 19 December 2001 (has links) (PDF)
Le myélome multiple (MM) est une néoplasie hématopoïétique chimiosensible. Si une chimiothérapie intensive associée à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques permet de doubler la médiane de survie, la rechute reste cependant inéluctable et ce cancer est incurable à l'heure actuelle.<br />Plusieurs exemples ont montré récemment qu'une connaissance précise de la physiopathologie d'un cancer pouvait conduire à l'élaboration de traitements spécifiques. Ces nouveaux traitements anti-cancéreux ciblant un sous-groupe de tumeurs caractérisées par une altération moléculaire commune sont une voie de développement thérapeutique prometteuse.<br />Mon travail de thèse a consisté à étudier la biologie du MM dans une perspective de ciblage pharmacologique de la cellule plasmocytaire maligne. L'utilisation d'anticorps anti-gp130 agonistes a permis de montrer que l'activation de la signalisation par la chaîne gp130 du récepteur de l'interleukine-6 (IL-6) est indispensable à la survie et la prolifération des cellules de MM. En corollaire, l'interruption de cette voie de signalisation par la tyrphostin AG490, inhibiteur de la kinase JAK2, bloque la croissance et induit une apoptose dans les plasmocytes tumoraux. Des membranes comportant les ADNc de 268 gènes nous ont permis de rechercher l'expression des gènes d'autres cytokines et récepteurs de cytokines pouvant jouer un rôle dans la physiopathologie du MM. Nous avons mis en évidence dans des lignées de MM une boucle autocrine, cruciale pour la survie du plasmocyte tumoral, qui implique la cytokine HB-EGF et son récepteur ErbB1. Le développement d'un modèle de génération in vitro de plasmocytes normaux purifiés a permis ensuite la comparaison du transcriptome de plasmocytes tumoraux avec leur contrepartie normale par des puces à ADN analysant l'expression de 6800 gènes différents. De nombreux gènes sont différentiellement exprimés entre ces deux populations cellulaires et certains gènes surexprimés dans les cellules myélomateuses codent pour des protéines qui sont des cibles thérapeutiques potentielles, telles que ABL, CBS, RAR? ou RhoC.<br />La possibilité de comparer pour chaque malade le transcriptome des cellules tumorales par rapport à leur équivalent normal va permettre de progresser rapidement dans la compréhension des mécanismes impliqués dans l'émergence du clone tumoral et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette approche pourrait aboutir sur la mise en place d'un traitement « à la carte » du MM basé sur l'examen du transcriptome du clone tumoral de chaque patient.

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