O estudo investigou a ação sensibilizadora à insulina da glimepirida (Gp), em ratos MSG, resistentes à insulina. Animais controle (C) e MSG, e tratados (CG e MSG/G) ou não com Gp, foram submetidos a ITT; análise do GLUT4 no tecido adiposo (TAB), EDL, sóleo e coração; ensaios de translocação e captação de glicose/incorporação ao glicogênio no sóleo; dosagem do glicogênio e p-GSK3 no fígado. No TAB, mRNA e proteína GLUT4 se elevaram nos MSG, o que foi revertido pela Gp, efeito importante para não agravar a obesidade. No sóleo, o mRNA aumentou nos MSG, mas a proteína GLUT4 foi igual a C, e se elevou com a Gp. Sob estímulo insulínico, GLUT4 em membranas plasmáticas aumentou em ratos C e MSG/G. Captação de glicose e incorporação ao glicogênio muscular no sóleo, conteúdo de glicogênio e de p-GSK3 no fígado foram menores nos MSG. A Gp aumentou a expressão/translocação de GLUT4 em músculo de ratos MSG, melhorando a captação de glicose e glicogeniogênese neste tecido. Estes efeitos, mais o aumento da glicogeniogênese hepática, conferem à Gp ação sensibilizadora à insulina. / The study investigated the insulin sensitizer action of the glimepiride (Gp) in insulin- resistant MSG rats. Control (C) and MSG animals, non-treated or treated with Gp (CG and MSG/G) were submitted to ITT; GLUT4 analysis in adipose tissue (WAT), EDL, soleus and heart; GLUT4 translocation assays and glucose uptake/glycogen incorporation in soleus; glycogen and p-GSK3 analysis in the liver. In WAT, GLUT4 mRNA and protein increase in MSG rats was abolished by Gp, an effect important to avoid the aggravation of the obesity. In MSG soleus, GLUT4 mRNA increased but protein was similar to C, elevating after Gp. Under insulin stimulation, GLUT4 in plasma membrane increased in C and MSG/G only. Glucose uptake and incorporation to muscular glycogen in soleus, and glycogen/p-GSK-3 content in the liver were all lower in MSG rats. Gp increased GLUT4 expression/translocation in MSG muscle, improving glucose uptake and glycogenesis in this tissue. These effects, added to the higher hepatic glycogenesis confer the Gp its insulin sensitizer action.

Orientador: Amanda Martins Baviera / Resumo: A obesidade é considerada um problema de saúde pública devido a sua alta prevalência e incidência mundial, e está entre os principais fatores de risco para o desenvolvimento de resistência à insulina e diabetes mellitus tipo 2, ambos levando à hiperglicemia. A manutenção da hiperglicemia por longos períodos é responsável pelo desenvolvimento de complicações microvasculares e macrovasculares, desencadeadas principalmente pelo estresse glico-oxidativo, caracterizado pelo aumento na formação de produtos finais de glicação avançada (AGE). A pentoxifilina, um derivado de metilxantina que atua como um inibidor não-seletivo de fosfodiesterases, tem sido utilizada para o tratamento da claudicação intermitente. No entanto, estudos pré-clínicos indicam que a pentoxifilina é eficaz na promoção de melhorias na resistência à insulina e complicações associadas à obesidade. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento com pentoxifilina em camundongos submetidos ao modelo de obesidade e resistência à insulina, com ênfase nas alterações de parâmetros fisiometabólicos, biomarcadores do estresse glico-oxidativo e da inflamação. Camundongos machos C57BL-6J foram alimentados durante 14 semanas com dieta padrão (P; 3,85 kcal/g, 4% lipídeos) ou com dieta hiperlípidica/hipercalórica (HL; 5,40 kcal/g; 35% de lipídeos). A partir da 7ª semana foram iniciados os tratamentos diários (i.p.) com veículo (salina 0,85%; grupos P e HL) ou com pentoxifilina (50 mg/kg; grupo HPTX), durante as pr... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Obesity is considered a public health problem due to its increased prevalence and incidence worldwide, and is one main risk factor for the development of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus, both leading to hyperglycemia. The maintenance of hyperglycemia for long periods is responsible for the onset of microvascular and macrovascular complications, mainly triggered by glycoxidative stress, characterized by the increased generation of advanced glycation end products (AGEs). Pentoxifylline, a methylxanthine derivative that acts as a non-selective inhibitor of phosphodiesterases, has been used for the treatment of intermittent claudication. However, preclinical studies indicate that pentoxifylline is effective in promoting improvements in insulin resistance and complications associated with obesity. The objective of this study was to investigate with emphasis in the changes in physiometabolic parameters, biomarkers of glyco-oxidative stress and inflammation of mice under an experimental model of high-fat diet-induced obesity and treated with pentoxifylline. C57BL-6J male mice were fed a standard diet (P; 3.85 kcal/g, 4% lipids) or a high-fat/hypercaloric diet (HFD, 5.40 kcal/g, 35% lipid) for 14 weeks. Daily treatments (i.p.) were performed with vehicle (0.85% saline, P and HL groups) or with pentoxifylline (50 mg/kg, HPTX group) from the 7th week, during the next 7 weeks. Body weight and food intake were monitored weekly. At 12th and 13th weeks, the oral glucose tol... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Alexandre Gabarra de Oliveira / Banca:Ana Carolina Ghezzi / Banca: Guilherme Zweig Rocha / Resumo: A obesidade, considerada uma epidemia global, está diretamente ligada a diversas patologias, incluindo síndromes metabólicas como a resistência à insulina (RI). Nesse contexto, o excesso circulante de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) ou mesmo um desequilíbrio em seu metabolismo parece estar fortemente associado com as condições de RI e obesidade. A etapa do metabolismo de BCAA, controlada pela atividade do complexo desidrogenase α-cetoácido de cadeia ramificada (BCKD), pode ser considerada fator limitante, ou seja, fundamental para a manutenção dos valores circulantes de BCAA. Sua atividade é controlada pela ação da BCKD quinase (BDK) e da BCKD fosfatase (BDP), que promovem respectivamente sua inibição e ativação. Portanto, alterações da BCKD podem resultar em acúmulo de BCAA na circulação, que em troca pode promover ou agravar quadros de RI. Paralelamente, o exercício físico vem se destacando como forma de tratamento para a RI, pois induz melhora na sensibilidade à insulina sem importantes efeitos colaterais, como os observados em tratamentos farmacológicos. Porém, a maioria dos estudos enfoca apenas o componente inflamatório do efeito do exercício sobre a RI, ficando assim uma lacuna na literatura quanto ao seu papel sobre os níveis circulantes de BCAA, bem como de seu metabolismo. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi analisar os efeitos do exercício físico agudo sobre o metabolismo de BCAA e sua relação com a sinalização de insulina no tecido muscular esqu... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The obesity, considered a global epidemic, is linked to several diseases, including metabolic disturbance such as insulin resistance (IR) . In this sense, increased levels or disturbances in metabolism of branched ch ain amino acids (BCAA) seem to be related to IR and obesity. The step of BCAA metaboli sm regulate d by branched - chain α - keto acid dehydrogenase complex ( BCKD) is the rate limiting, i.e., essential to BCAA circulating levels maintenance. Its activity is regulated by BCKD kinas e (BDK) and phosphatase (BDP), which respectively induces its inhibition and activation. Therefore, changes in BCDK activity may result in BCAA accumulation, which in turn will promote or worsen IR. In parallel, the exercise have been standing out as a treatment for IR, as it induces insulin sensitivity improvement without significant side effects, such as those normally observed in pharmacological treatments. However, most studies have focused only the inflammatory component of the effect of exercise on RI. S o, there is a gap in the literature regarding the potential exercise effects on BCAA circulating levels or in its metabolism. Thus, this study aim to analyze the effects of physical exercise acute on the BCAA metabolism and its association to insulin signaling in skeletal muscle of Wistar rats fed on high fat diet. As a result, acute physical swimming exercise resulted in an improvement in glucose and insulin tolerances, and an increase in serum adiponectin levels. However, it w... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Um dos principais fatores patogênicos do quadro de resistência à insulina é a deficiência na expressão de Slc2a4/GLUT4 que, ao longo prazo, causa perda da homeostasia glicêmica. Além disso, a hiperglicemia constante leva a uma glicotoxicidade que também contribui para a patogênese desse quadro. O aumento da glicose circulante leva à formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) que, ao interagem com seu receptor RAGE, desencadeiam processos inflamatórios e estresse oxidativo e de retículo na célula, culminando na ativação da via do NFKB, fator transcricional conhecido por ser repressor da expressão do gene Slc2a4. Nesse sentido, o objetivo do presente estudo visou investigar os efeitos dos AGEs na expressão de Slc2a4/GLUT4 e se esse efeito é mediado pela ativação da via do NFKB. Para isso, utilizamos adipócitos da linhagem 3T3-L1 tratados com albumina sérica bovina sem modificações ou conjugada com glicolaldeído e verificamos a expressão dos genes Slc2a4, Nfkb1 e Rela, a abundância das proteínas GLUT4, p65 e p50, o grau de fosforilação das proteínas IKK alfa e IKK beta e a atividade de ligação da subunidade p65 no promotor do gene Slc2a4. Os resultados indicaram que a albumina glicada é capaz de modular a expressão de Slc2a4/GLUT4 de maneira hormética, isto é, em concentração baixa (0,4 mg/mL) e tempo curto (24 horas), houve um aumento na expressão do gene e da proteína, porém, há uma redução da expressão do gene e da proteína quando em concentração alta (5,4 mg/mL) e tempo prolongado (72 horas). Além disso, a albumina glicada induz atividade pró-inflamatória no adipócito e aumento da quantidade de p65 e p50 no núcleo em concentração alta e tempo prolongado. No entanto, a ativação da via do NFKB não se dá pela via canônica, pois não foi observado ativação de IKK. Por fim, apesar de ser um dado preliminar, a albumina glicada induz aumento de ligação do NFKB na região promotora do gene Slc2a4. Em suma, o presente estudo demonstra que os AGEs participam não só da gênese das complicações degenerativas presentes no diabetes mellitus, como também, contribui ativamente para a perda da homeostasia glicêmica. / One of the main pathogenic factors of the insulin resistance is the deficiency in the expression of Slc2a4/GLUT4, which in the long term causes impaired glucose homeostasis. In addition, constant hyperglycemia leads to a glycotoxicity that also contributes to the pathogenesis of this condition. Increased circulating glucose leads to the formation of advanced glycated end products (AGEs) which, when interacting with RAGE receptor, trigger inflammatory processes and oxidative and reticulum stress in the cell, culminating in the activation of the NFKB pathway. This transcriptional factor is a known repressor of the Slc2a4 gene. In this sense, the objective of the present study was to investigate the effects of AGEs on the expression of Slc2a4/GLUT4 and whether this effect is mediated by the activation of the NFKB pathway. For this, we used 3T3-L1 adipocytes treated with bovine serum albumin without modification or conjugated with glycolaldehyde and verified the expression of the genes Slc2a4, Nfkb1 and Rela, abundance of GLUT4, p65 and p50 proteins, the degree of phosphorylation of IKK alpha and IKK beta proteins and p65 subunit binding activity in the Slc2a4 gene promoter. The results indicated that glycated albumin is able to modulate the expression of Slc2a4/GLUT4 in a hormetic manner, i.e. at low concentration (0.4 mg/mL) and short time (24 hours), there was an increase in gene expression and protein. However, there is a reduction of the gene and the protein expression when in high concentration (5.4 mg/mL) and prolonged time (72 hours). In addition, glycated albumin induces proinflammatory activity in the adipocyte and increases the amount of p65 and p50 in the nucleus in high concentration and prolonged time. Nonetheless, the activation of the NFKB pathway does not occur through canonical pathway, since no IKK activation was observed. Finally, despite being a preliminary finding, glycated albumin induces increased NFKB binding in the promoter region of the Slc2a4 gene. In summary, the present study demonstrates that AGEs participate not only in the genesis of the degenerative complications present in diabetes mellitus, but also contributes actively to the loss of glycemic homeostasis.

O indivíduo com diabetes mellitus tipo 2 apresenta um risco de 2 a 4 vezes maior de desenvolver doença cardiovascular (DCV) quando comparado ao não-diabético, sendo que este aumento do risco para o desenvolvimento da DCV também é observado quando na intolerância à glicose (IG) que ocorre em fases mais precoces da história natural do diabetes. Atribui-se ser a presença da síndrome metabólica (SM), que ocorre na maioria dos pacientes com DM2 e IG, um fator importante para o desenvolvimento da DCV nestes indivíduos. Dos componentes da SM, inúmeros estudos destacam a dislipidemia como um dos principais fatores para este risco. A dislipidemia comumente encontrada na IG é caracterizada por hipertrigliceridemia, baixo HDL-C e presença de LDL pequena e densa. Entretanto, como a elevação dos níveis séricos do LDL-C associada ao surgimento de aterosclerose prematura em indivíduos não diabéticos na maioria das vezes não é observada em pacientes com IG, questiona-se se outras alterações do metabolismo lipídico, tais como alterações da cinética do colesterol ou a transferência de lípides das lipoproteínas para a HDL, poderiam estar relacionadas ao maior risco cardiovascular nestes pacientes. Estudo prévio, utilizando uma nanoemulsão lipídica artificial de LDL, verificou uma remoção mais rápida do colesterol na forma livre em pacientes normolipidêmicos com doença arterial coronária (DAC) quando comparada com controles. No presente estudo, utilizou-se a nanoemulsão lipídica artificial para avaliar se esses dois processos envolvidos no metabolismo da LDL e da HDL estão alterados em pacientes com intolerância à glicose que os predispõem à DAC, relacionando estes resultados com fatores de risco cardiovasculares, tais como a resistência à insulina, a obesidade e a dislipidemia. Para tanto, foram estudados 14 pacientes com IG e 15 controles, sem manifestação clínica de DCV, que não utilizam antidiabéticos orais e hipolipemiantes, comparados com controles pareados para idade, sexo, raça, IMC, tabagismo, consumo de álcool, prática de atividade física e doenças associadas. Para o estudo cinético, a nanoemulsão marcada foi injetada endovenosamente e amostras de sangue coletadas ao longo de 24h para a determinação da radioatividade, das curvas de decaimento plasmático e da taxa fracional de remoção (TFR) dos lípides marcados a partir de um modelo de análise compartimental. Foi medida a taxa de esterificação do 3Hcolesterol livre da nanoemulsão no plasma e avaliada a transferência in vitro de lípides da nanoemulsão para a fração HDL. A resistência à insulina foi estimada pelo modelo matemático de homeostase glicêmica (HOMA) e a adiposidade abdominal por tomografia computadorizada de abdômen. A concentração plasmática de colesterol total, LDL-C, HDL-C, triglicérides e de apolipoproteínas não diferiu entre os grupos. O perfil antropométrico relacionado ao peso, IMC e circunferência abdominal foi semelhante entre os grupos. O grupo IG apresentou maior concentração de insulina de jejum (p=0,01), menor sensibilidade à insulina (p<0,01) e maior índice de resistência à insulina (p<0,01). A TFR 14C-EC foi similar nos dois grupos, porém a TFR 3H-CL foi mais rápida no grupo IG comparado com controle (p=0,04). A porcentagem de esterificação do 3H-colesterol da nanoemulsão bem como a transferência de lípides da nanoemulsão para a fração HDL foram semelhantes entre os grupos. A remoção mais rápida do 3H-colesterol livre mostra que ocorreu uma dissociação das partículas de colesterol da nanoemulsão lipídica nos pacientes com intolerância à glicose. Essa dissociação do colesterol pode refletir alterações no metabolismo intravascular da lipoproteína LDL, as quais podem favorecer a aterogênese nesses pacientes / Individuals with diabetes mellitus type 2 are 2 to 4 times more susceptible to cardiovascular disease (CVD) than non-diabetic individuals. This increased risk is also observed for glucose intolerance (GI) which appears in the initial stages of diabetes. The presence of the metabolic syndrome (MS), present in most DM2 and GI patients, is also an important factor contributing to the development of CVD in these individuals. Various MS component studies emphasize dyslipidemia as one of the main contributors for this risk factor. The dyslipidemia commonly associated to GI is characterized by hypertriglyciridemia, low HDL-C and the presence of a small and dense LDL. However, since associated LDL-C levels with the development of premature atherosclerosis in non diabetic individuals is for the most part not observed in GI patients, it is questioned whether other lipid metabolism alterations such as cholesterol kinetics or the lipid transfer to HDL could be related to a greater CVD risk in these individuals. A previous study using an artificial LDL nanoemulsion showed a faster removal rate of the free cholesterol in normolipidemic with coronary artery disease (CAD) patients when compared to control individuals. In this study an artificial lipid nanoemulsion was used to evaluate both these processes involved in the metabolism of LDL and HDL which are both altered in patients with GI that expose them to CAD, and relating the results to CVD factors such as insulin resistance, obesity and dyslipidemia. 14 GI and 15 control individuals participated in this study. All without manifestations of CVD, none using any oral antidiabetic medication or hypolipimeants, paired for age, sex, race, BMI, smoking, alcoholic consumption, physical activity and comorbidities. For the kinetic study, a labeled nanoemulsion was interveneously injected and blood samples collected at determined intervals over a 24 hour period to determine the radiactive plasma decay curves and fractional clearance rate (FCR) of the labeled nanoemulsion lipids through a compartmental analysis model. Plasma esterification rate of the 3H-free cholesterol of the nanoemulsion was measured as was the in vitro transfer from the nanoemulsion to HDL fraction. Insulin resistance was obtained by the glycemic homeostasis mathematical model (HOMA) and abdominal adipose by a computerized tomography of the abdomen. No differences were observed for total cholesterol plasmatic concentrations, LDL-C, HDL-C, triglycerides or apolipoproteins between the two groups. The anthropometric profile related to weight, BMI and abdominal circumference was similar for both groups. The GI group presented higher fasting insulin concentration (p=0.01), less insulin sensitivity (p=0.01) and a greater insulin resistance (p=0.01). The TFR 14C-CE was similar in both groups, although the TFR 3H-CL was faster in the GI group compared to the control group (p=0.04). The esterification percentage of the nanoemulsions 3H-colesterol, as well as the lipid transfer from the nanoemulsion to HDL fraction were similar for both groups. The faster 3H-free cholesterol removal shows that a dissociation of the cholesterol particles of the lipidic nanoemulsion occurred in those patients with GI. This dissociation could possibly reflect alterations in the intravascular LDL lipoprotein metabolism which in turn, may favor atherogenesis in these patients

Introdução: A Síndrome Metabólica (SM) é uma condição clínica caracterizada pela agregação de fatores de risco cardiovascular em um mesmo indivíduo. No entanto, a definição da SM é heterogênea e baseada em opiniões de especialistas de diferentes Organizações Médicas. Além disto, não está claro o papel relativo de cada componente da SM ou se existe um componente de maior importância. A maior parte da literatura tem focado no papel da gordura abdominal como eixo principal da SM. No entanto, o potencial papel de um outro componente da SM - o aumento da pressão arterial (PA) - ainda é pouco estudado. O aumento da PA está frequentemente associado com um aumento da atividade simpática que por sua vez pode contribuir para a alterações cardiovasculares na SM. Avaliamos essa hipótese estudando indivíduos com SM de acordo com a presença (MS+PA) ou ausência (MS-PA) do critério de aumento da PA. Métodos: Estudamos 75 pacientes consecutivos com diagnóstico recente de SM (critérios da ATPIII). Foram excluídos pacientes com obesidade mórbida, hipertensão arterial grave, formas secundárias de hipertensão arterial, diabetes em tratamento, fumantes, doença crônica e uso regular de medicamentos (inclusive para hipertensão arterial e diabetes). Dividimos em 2 grupos de acordo com critério do aumento da PA. Exames de sangue em jejum foram colhidos para testes bioquímicos e para níveis de citocinas. Parâmetros antropométricos, avaliação hemodinâmica não invasiva (volume sistólico, debito cardíaco, resistência vascular sistêmica e distensibilidade das artérias) pelo Hypertension Diagnostics Incorporation (HDI), análise espectral derivada da medida da PA batimento-batimento (Finometer) e sensibilidade barorreflexa (BRS) foram medidas em todos os indivíduos. Resultados: Pacientes com SM+PA (N=30) tenderam a ser mais velhos (38±11 vs 45±9 anos; p=0.061) do que os com SM-PA (N=45). Não houve diferenças em relação ao sexo, raça e dados antropométricos inclusive índice de massa corpórea, medida da cintura e relação cintura quadril. Em relação aos pacientes com SM-PA, os pacientes com SM+PA tiveram níveis mais elevados de glicose (97±8 vs. 102±7 mg/dL, p=0,013), insulina (10±4 vs. 21±20.0 U/mL, p=0.007), índice de HOMAir (2,5±1.0 vs. 5,4±5,2, p=0.006), colesterol total (194±33 vs. 221±43mg/dL, p=0.001), LDL-c (119±27 vs. 145±39 mg/dL, p=0.002), triglicérides (130±51 vs. 176±65 mg/dL, p=0.005), acido úrico (4,6±1,2 vs. 5,6±1,3 mg/dL, p=0.001), HDL-c nas mulheres (51±10,6 vs. 43±7,6 mg/dL, p=0,002). Os indivíduos com SM+PA também tiveram os níveis mais elevados de RBP 4, PAI-1, interleucina 6, MCP-1 e os níveis de adiponectina foram mais baixos do que pacientes com SM-PA. Além disto, pacientes com SM+PA apresentaram maior resistência vascular, aumento da rigidez de grandes e pequenas artérias, aumento da atividade simpática e diminuição da sensibilidade barorreflexa do que aqueles com SM-PA. Vários destes parâmetros permaneceram independentemente associados com a presença de SM+PA na análise de regressão logística. Conclusões: Pacientes com SM+PA tiveram piores alterações metabólicas, pró-inflamatórias, pró-trombóticas, vasculares, hemodinâmicas e o controle autonômico quando comparados aos pacientes com SM-PA. Estes achados não foram influenciados por diferenças na composição corporal e reforçam não só a heterogeneidade da SM mas a importância relativa do aumento da PA neste contexto / Introduction: Metabolic syndrome (MS) is a clinical condition characterized by the aggregation of cardiovascular risk factors in the same individual. However, the definition of MS is heterogeneous and based on expert opinions from different Medical Organizations. Furthermore, it is unclear the relative role of each component of the SM or if there is a component of most importance. Most of the literature has focused on the role of abdominal fat as the main component of the MS. However, the potential role of another component of MS - increased blood pressure (BP) - is still poorly studied. The increase in BP is often associated with increased sympathetic activity which in turn may contribute to cardiovascular changes in MS. Evaluate this hypothesis by studying subjects with MS in according with the presence ( MS+ BP) or absence (MS-BP) of increased blood pressure criteria. Methods: We studied 75 consecutive patients with newly diagnosed MS (ATPIII criteria). Patients with morbid obesity, severe hypertension, secondary forms of hypertension, under diabetes treatment, smoking, chronic disease, regular use of medications (including hypertension and diabetes) were excluded. We divided into 2 groups according to criteria of increased BP. Fasting blood examinations were collected for biochemical tests and cytokine levels. Anthropometric, hemodynamic variables (stroke volume, cardiac output, systemic vascular resistance and elasticity of the arteries) by Hypertension Diagnostics Incorporation (HDI), analysis of BP (Finometer) and baroreflex sensitivity (BRS) were measured in all subjects. Results: Patients with MS - BP (N = 30) tended to be older (38 ± 11 vs 45 ± 9 years; p = 0.061) than those with MS-BP (N = 45). There were no differences with regard to sex, race, and anthropometric data including body mass index, waist circumference and waist-hip ratio. Compared to patients with SM-PA, patients with MS + BP had higher glucose levels (97 ± 8 vs. 102 ± 7 mg / dL, p = 0.013), insulin (10 ± 4 vs. 21 ± 20.0 U / ml, p = 0.007), homair index (2.5 ± 1.0 vs. 5.4 ± 5.2, p = 0.006), total cholesterol (194 ± 33 vs. 221 ± 43 mg / dl, p = 0.001) , LDL-c (119 ± 27 vs. 145 ± 39 mg / dl, p = 0.002), triglycerides (130 ± 51 vs. 176 ± 65 mg / dl, p = 0.005), urc acid (4.6 ± 1 2 vs. 5.6 ± 1.3 mg / dL, p = 0.001) and HDL-c in females (51 ± 43 vs. 10.6 ± 7.6 mg / dl, p = 0.002). Individuals with MS + BP also had the highest levels of RBP 4, PAI-1, interleukin-6, MCP-1 and adiponectin levels were lower than patients with MS-BP. Furthermore, patients with MS + BP had higher vascular resistance, increased stiffness of large and small asrteries, increased sympathetic activity and decreased baroreflex sensitivity than those with MS-BP. Several of these parameters remained independently associated with the presence of MS + BP in logistic regression analysis. Conclusions: Patients with MS + BP had worse metabolic, inflammatory pro, pro-thrombotic, vascular, hemodynamic and autonomic control compared with patients with MS-BP. These findings were not influenced by differences in body composition and reinforce not only the heterogeneity of MS but the relative importance of increased BP in this context

Introdução: O Índice de Massa Corporal (IMC) possui limitações para avaliação dos riscos à saúde; a literatura propõe que este índice seja utilizado associado a medidas metabólicas, recomendando-se a classificação em fenótipos antropométrico-metabólicos. A avaliação da resistência à insulina periférica tem sido apontada como fator importante para identificar os fenótipos metabólicos desfavoráveis, porém este marcador não é comumente considerado nas definições do fenótipo de obesidade metabolicamente benigna. Estudos de prevalência deste fenótipo relatam estimativas heterogêneas dependendo dos critérios de definição. Estes estudos trazem contribuições relevantes para a compreensão das repercussões desse fenótipo no tratamento, no planejamento de serviços de saúde e no entendimento da epidemiologia da obesidade e suas diferentes manifestações. Objetivo: Investigar o impacto da resistência à insulina nas estimativas de prevalência do fenótipo obesidade metabolicamente benigna em adolescentes obesos que buscaram tratamento. Metodologia: Estudo transversal com base em dados secundários sobre 418 adolescentes obesos que foram atendidos na Liga de Obesidade Infantil do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo entre janeiro de 2009 e dezembro de 2013. Duas definições foram adotadas para classificar os adolescentes nos fenótipos \"metabolicamente benigno\" e \"metabolicamente adverso\". A primeira se baseou nos valores propostos pelo International Diabetes Federation para diagnosticar síndrome metabólica em crianças e adolescentes. Na segunda acrescentou-se medida de resistência à insulina determinada pelo Homeostasic Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR). O valor de corte adotado para o HOMA-IR foi de 3,16. A análise descritiva incluiu a distribuição das frequências absoluta e relativa das variáveis independentes sexo, idade, cor de pele, estadio puberal e escore Z para IMC (Z-IMC). A prevalência de obesidade metabolicamente benigna foi calculada com intervalo de 95% de confiança (IC 95%) e o teste X², com nível de significância de 5%, foi utilizado para avaliar as associações entre as variáveis de exposição e o desfecho. As mesmas análises foram feitas para ambas definições. Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas (Número do Processo: 1.230.024). Resultados: Dos 418 participantes, 217 (52%) eram do sexo feminino. A média de idade foi de 13 anos (± 2) e de Z-IMC 3,2 (± 0,5). Metade dos participantes estavam em fase puberal e 39% pós-puberal segundo a escala de Tanner. A prevalência do fenótipo metabolicamente benigno foi de 43% (IC 95%, 38 - 48%) pela definição I e 13% (IC 95%, 9 - 16%) pela definição II. Nas análises multivariadas segundo a definição I, o sexo masculino [razão de prevalência (RP) ajustada 0,32 IC 95% 0,16 - 0,62], o estadio púbere (RP ajustada, 0,24; IC 95%, 0,14 - 0,43) e obesidade severa (RP ajustada, 0,40; IC 95%, 0,16 - 0,62), foram associados de forma independente e significativa com a menor prevalência de OMB. Quando a definição II foi aplicada, foram observados resultados semelhantes de estadio púbere (RP ajustada, 0,34; IC 95%, 0,19 - 0,59) e obesidade severa (RP ajustada, 0,39; IC 95%, 0,20 - 0,79), mas sexo masculino (RP ajustada, 0,63; IC 95%, 0,32 - 1,23) não se mostrou significante na associação com a menor prevalência de OMB. Nenhuma associação entre o fenótipo OMB e a variável cor de pele foi encontrada. Conclusão: Inclusão de medida de resistência à insulina nos critérios de definição da obesidade metabolicamente benigna nessa população levou à expressiva diminuição da prevalência deste fenótipo. Resistência à insulina pode ser um importante marcador da repercussão negativa da obesidade na saúde desses adolescentes / Introduction: The Body Mass Index (BMI) has limitations for assessment of health risks; the literature suggests that this index be used in association with metabolic measures, recommending classification in anthropometric-metabolic phenotypes. The evaluation of insulin resistance has been identified as an important factor to identify unfavorable metabolic phenotypes, but this marker is not commonly considered in the definitions of metabolically healthy obesity phenotype. Prevalence studies report that heterogeneous estimates depending on the criteria of the definition. These studies bring relevant contributions to the understanding of this phenotype in the treatment, planning of health services and understanding of the epidemiology of obesity and its different manifestations. Objective: To investigate the impact of insulin resistance on the estimated prevalence of metabolically healthy obesity phenotype in obese adolescents seeking treatment. Methodology: This is a cross-sectional study based on secondary data, on 418 obese adolescents, who were treated at Childhood Obesity League of Hospital das Clínicas, University of São Paulo between January 2009 and December 2013. Two definitions were used to classify adolescents into \"metabolically healthy\" and \"metabolically unhealthy\" phenotypes. The first one was based on the values proposed by the International Diabetes Federation to diagnose metabolic syndrome in children and adolescents. The second one, the measure of insulin resistance determined by the Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) was added. The cut-off value for HOMA-IR was 3.16. The descriptive analysis included the distribution of the absolute and relative frequencies of the independent variables sex, age, pubertal stage and z-score for Body Mass Index (Z-BMI). The prevalence of metabolically healthy obesity was calculated with intervals of 95% of confidence and the X² test at 5% significance level was applied to associations between exposure variables and outcome. The same analyzes was performed for both settings. Approval of the Research Ethics Committee of the Hospital das Clínicas (Process Number: 1.230.024). Results: Of the 418 participants, 217 (52%) were female. The mean age was 13 years (± 2) and Z-BMI 3.2 (± 0.5). Half of the participants were pubertal and 39% post-pubertal according to the Tanner scale. The prevalence of the metabolically healthy phenotype was 43% (CI 95%: 38-48) by definition I and 13% (CI 95%: 9-16) by definition II. In the multivariate analysis using definition I, male gender [prevalence ratio (PR), 0.32; 95% CI, 0.16-0.62], pubertal stage (PR, 0.24; 95% CI, 0.14-0.43) and severe obesity (PR, 0.40; 95% CI, 0.16-0.62) were independently and significantly associated with lower MHO prevalence. When definition II was used, similar results were observed for pubertal stage (PR, 0.34; 95% CI, 0.19-0.59) and severe obesity (PR, 0.39; 95% CI, 0.20-0.79), but male gender (PR, 0.63; 95% CI, 0.32-1.23) was not significantly associated with lower MHO prevalence. No association was found between MHO phenotype and skin color. Conclusion: The inclusion of insulin resistance in the definition criteria of metabolically healthy obesity in this population, led to a significant decrease in the prevalence of this phenotype. Insulin resistance may be an important marker of the negative repercussion of obesity in the health of these adolescents

INTRODUÇÃO: Síndrome antifosfolípide está associada com aterosclerose acelerada. Embora adipocitocinas exerçam um papel fundamental na interface entre obesidade, inflamação, resistência insulínica e aterosclerose, a exata natureza e relativa contribuição das adipocitocinas, como potenciais marcadores, requer investigação na síndrome antifosfolípide primária (SAFP). OBJETIVO: Este estudo foi desenvolvido para avaliar a possível associação das adipocitocinas com síndrome metabólica (SM), inflamação e outros fatores de risco cardiovascular na SAFP. MÉTODOS: 56 pacientes com SAFP e 72 controles saudáveis pareados por sexo e idade foram incluídos. Adiponectina, leptina, visfatina, resistina, inibidor do ativador de plasminogênio-1 (PAI-1), lipoproteina (a), glicemia, insulina, VHS, PCR, ácido úrico e perfil lipídico foram dosados. SM foi definida de acordo com os critérios da Federação Internacional de Diabetes (IDF) e resistência insulínica foi estabelecida pelo índice de homeostasis model assessment (HOMA). RESULTADOS: Leptina [21,5 (12,9- 45,7) vs 12,1 (6,9-26,8) ng/mL, P=0.001] foi maior em SAFP do que em controles. Adiponectina (P=0,10), resistina (P=0,23), visfatina (P=0,68) and PAI-1 (P=0,77) não diferiu entre os grupos. Em SAFP, leptina e PAI-1 foram positivamente correlacionada com IMC (r=0,61 and 0,29), HOMA-IR (r=O,71 and 0,28) and CRP (r=0,32 and 0,36). Adiponectina foi negativamente correlacionada com IMC (r=-0,28), triglicérides (r=-0,43), HOMA-IR (r=-0,36) e positivamente correlacionada com HDL (r=0,37), aCL IgG (r=0,41), anti- 2GPI IgG (r=0,31) e anti- 2GPI IgM (r=0,38). A análise de pacientes com e sem SM revelou uma associação positiva com leptina (P=0,002) e PAI-1 (P=0,03) e uma associação negativa com adiponectina (P=0,042). No modelo de regressão linear múltipla, observamos que as variáveis que independentemente influenciam a adiponectina foram triglicérides (P<0,001), VLDL-c (P=0,002) e anti-2GPI IgG (P=0,042), leptina foram IMC (P<0,001), glicemia (P=0,046), HOMA-IR (P<0,001) e VHS (P=0,006) e PAI-1 foram PCR (P=0,013) e SM (P=0,048). CONCLUSÕES: O presente estudo demonstra que as adipocitocinas podem estar envolvidas com inflamação, resistência insulínica e SM em pacientes com SAFP / INTRODUCTION: Antiphospholipid syndrome is associated with accelerated atherosclerosis. Although adipocytokines play a key role in the interface between obesity, inflammation, insulin resistance and atherosclerosis, the exact nature and relative contribution of adipocytokines as potential markers warrant further investigation in primary antiphospholipid syndrome (PAPS). OBJECTIVE: This study was undertaken to evaluate a possible association of adipocytokines with metabolic syndrome (MetS), inflammation and other cardiovascular risk factors in PAPS. METHODS: Fifty-six PAPS patients and 72 age- and gender-matched healthy controls were included. Sera samples were tested for adiponectin, leptin, visfatin, resistin, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), lipoprotein (a), glucose, insulin, ESR, CRP, uric acid and lipid profiles. MetS was defined according to the guidelines of the International Diabetes Federation (IDF) and insulin resistance was established using the homeostasis model assessment (HOMA) index. RESULTS: Concentrations of leptin [21.5 (12.1-45.7) vs 12.1 (6.9-26.8) ng/mL, P=0.001] were higher in PAPS than in controls. Concentrations of adiponectin (P=0.10), resistin (P=0.23), visfatin (P=0.68) and PAI-1 (P=0.77) did not differ between patients and controls. In PAPS, leptin and PAI-1 levels were positively correlated with BMI (r=0.61 and 0.29), HOMA-IR (r=0.71 and 0.28) and CRP (r=0.32 and 0.36). Adiponectin was negatively correlated with BMI (r=-0.28), triglycerides (r=-0.43) and HOMA-IR index (r=-0.36) and positively correlated with HDL (r=0.37), aCL IgG (r=0.41), anti- 2GPI IgG (r=0.31) and anti- 2GPI IgM (r=0.38). Further analysis of patients with and without MetS revealed a positive association of the syndrome with leptin (P=0.002) and PAI-1 (P=0.03) and a negative association with adiponectin (P=0.042). In the multiple linear regression model, we observed that the variables that independently influence the adiponectin were triglycerides (P<0.001), VLDL-C (P=0.002) and anti-2GPI IgG (P=0.042), leptin were BMI (P<0.001), glucose (P=0.046), HOMA-IR (P <0.001) and ESR (P=0.006) and PAI-1 were CRP (P=0.013) and MetS (P=0.048). CONCLUSION: The findings of the present study provide evidence that adipocytokines may be involved in inflammation, insulin resistance and metabolic syndrome of PAPS patients

A angiotensina II (AngII) pode ativar as vias de sinalização das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs). Investigamos o papel da obesidade e das MAPKs na resposta à AngII em ratos obesos por injeção de glutamato monossódico (Ob). Artérias mesentéricas de resistência com endotélio intacto e não as artérias sem endotélio, isoladas de Ob, respondem menos à AngII. As respostas à noradrenalina e ao cloreto de potássio estavam inalteradas. Aumento da expressão do receptor AT2 (AT2R), da óxido nítrico sintase (eNOS) e da ERK1/2 podem estar envolvidos na menor resposta pois a inibição do AT2R, da eNOS e da ERK1/2 corrigiram-na. A maior ativação da ERK1/2 nos Ob levou à maior ativação da eNOS e maior geração de NO, diminuindo a resposta à Ang II. Concluímos que na obesidade, a resposta contrátil à Ang II é menor, como possível mecanismo adaptativo frente ao aumento da ativação do sistema renina-angiotensina. Esse mecanismo envolve a participação do endotélio com maior liberação de NO, aumento do número de AT2R, e da fosforilação da eNOS e da ERK1/2. / Angiotensin II (AngII) can activate mitogen-activated protein kinases (MAPKs) pathways. We investigated the role of obesity and MAPKs in AngII response in monosodium glutamate-induced obese rats (Ob). Endothelium-intact but not endothelium-denuded mesenteric resistance arteries isolated from Ob exhibited a lower response to AngII. The response to nordrenaline and potassium chloride were unaltered. Increased expression of AT2 receptor, nitric oxide synthase (eNOS) and ERK1/2 might be involved in the reduced response since inhibition of AT2R, eNOS and ERK1/2 corrected it. Increased activation of ERK 1/2 in Ob might activate eNOS, generating more NO and vasodilation that contributed to reduce the contraction to AngII. We concluded that, in obesity, the lower response to AngII might be an adaptive mechanism against the increased activation of the renin-angiotensin system. This mechanism involves the participation of the endothelium through a greater release of NO, increased AT2R, eNOS and ERK1/2 expressions.

Introdução: A acromegalia é uma doença rara, caracterizada pela produção aumentada de hormônio do crescimento, causada geralmente por um adenoma hipofisário, ocasionando uma série de comorbidades como apneia do sono e resistência insulínica que acarretam um aumento na mortalidade e redução da expectativa de vida. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto da terapêutica da apneia do sono com um dispositivo de pressão positiva contínuas nas vias aéreas (CPAP) e avaliar o impacto desta terapêutica na resistência insulínica pela realização do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (CEH). Pacientes: De 156 acromegálicos regularmente atendidos na unidade de Neuroendocrinologia do HC-FMUSP, foram selecionados 12 indivíduos com apneia do sono de moderada a grave em uso de análogos da somatostatina (AS). Método: Os pacientes foram randomizados em dois grupos com seis integrantes. O grupo A iniciou o tratamento com CPAP, e o grupo B, um adesivo dilatador nasal com efeito de placebo. A avaliação basal incluiu a polissonografia, determinação do GH, IGF-1, HbA1c, ácidos graxos livres, lípides, CEH, bem como os índices de resistência periférica à insulina (HOMA, HOMA2 e QUICKI). Após 3 meses de tratamento, os pacientes foram reavaliados pelos mesmos exames, sendo trocado o tratamento entre os grupos e feita nova avaliação, após mais 90 dias. Resultados: Analisando os resultados finais de todos os pacientes que fizeram uso do CPAP, foi observada uma redução significante na resistência periférica à insulina, verificada pelo índice de sensibilidade derivado do clamp (ISCLAMP, pré e pós- CPAP, 3,83 versus 6,11, p=0,032). Esta redução não foi observada no grupo que fez uso do adesivo nasal (ISCLAMP, pré e pós-adesivo, 5,53 versus 5,19, p=0,455). Não houve diferença significante nos níveis de lípides, HbA1c nem nos índices de resistência periférica à insulina. Conclusão: O tratamento da apneia do sono moderada a grave com CPAP, em pacientes acromegálicos em uso de AS, levou a uma redução da resistência periférica à insulina aferida pelo CEH, dado não observado por meio dos índices HOMA, HOMA2 e QUICKI / Introduction. Acromegaly is a rare disease, characterized by the production of high GH levels usually by pituitary adenoma leading to comorbidities as sleep apnea and insulin resistance, bringing increase of mortality and life span reduction. Objective: This study aims to assess the impact of treatment of sleep apnea with a continuous positive air pressure device (CPAP) on the insulin resistance by performing the hyperinsulinemic euglycemic clamp (HEC). Patients: From 156 acromegalic patients regularly attended on Neuroendocrine Unit of the Hospital das Clínicas, University of São Paulo Medical School, 12 subjects on somatostatin analogs (SA) harboring moderate to severe sleep apnea were selected. Methods: Patients were randomized in two groups of six subjects. Group A started treatment with CPAP while group B started treatment using a nasal dilator adhesive with placebo effect. Basal assessment included polysomnography, determination of GH, IGF-1, HbA1c, free fat acids, lipids assays, HEC as well as insulin resistance indexes (HOMA, HOMA2 and QUICKI). Patients were reevaluated after three months of treatment by the same tests and then the treatment was switched between groups with new assessment 90 days later. Results: A significant reduction on insulin resistance determined by the clamp derived sensibility index was observed after assessing the final data of all patients on CPAP (SICLAMP, pre and post CPAP, 3,83 versus 6,11, p=0,032). This reduction was not seen in the nasal dilator adhesive group (SICLAMP, pre and post adhesive, 5,53 versus 5,19, p=0,455). There was no significant difference on lipids, HbA1c or on peripheral insulin resistance indexes. Conclusion: CPAP treatment of acromegalic patients on AS with moderate to severe sleep apnea leaded to significant reduction on peripheral insulin resistance assessed by the HEC. HOMA, HOMA2 and QUICK did not detect this data