Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί τον πιο συχνό τύπο καρκίνου των γυναικών. Παρότι η σχετική έρευνα είναι αρκετά εκτεταμένη, οι υποκείμενοι μηχανισμοί δεν έχουν πλήρως αποσαφηνιστεί. Πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει τη σημαντικότητα της διαντίδρασης των καρκινικών κυττάρων και του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος ως μια κομβική συνιστώσα στη παθοφυσιολογίας της νόσου. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της ανοσοϊστοχημικής έκφραση του υποδοχέα CXCR4, της χημοκίνης SDF-1, της μεταλλοπρωτεϊνάσης MMP-9 και του παράγοντα HIF-1α σε διηθητικά καρκινώματα του μαστού και στον παρακείμενο μη καρκινικό ιστό (τόσο στο επιθηλιακό όσο και στο στρωματικό στοιχείο), καθώς και οι συσχετίσεις των ποικίλων ανοσοεντοπίσεων με τις κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους και την επιβίωση. η επιλογή των μορίων έγινε βάσει της σημαντικότητάς τους σε ποικίλα στάδια της παθογένειας της νόσου (υποξία, νεοαγγείωση, ανάπτυξη κτλ). Η έκφραση όλων των υπό εξέταση μορίων ήταν στατιστικά σημαντικότερη στον καρκινικό ιστό σε σχέση με τον παρακείμενο μη νεοπλασματικό. Από τα αποτελέσματα προκύπτει επίσης συσχέτιση μεταξύ ανοσοϊστοχημικών εντοπίσεων της MMP-9 και των υπολοίπων υπό διερεύνηση μορίων. Προέκυψαν επίσης ποικίλες συσχετίσεις μεταξύ συγκεκριμένων προτύπων έκφρασης (pattern) και προγνωστικών παραγόντων. Η έκφραση της MMP-9 στο κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων σχετίστηκε θετικά με τη λεμφαδενική προσβολή, αλλά αρνητικά με το μέγεθος του όγκου. Επίσης, η έκφραση του CXCR4 και της SDF-1 στα καρκινικά κύτταρα σχετίστηκε με την παρουσία οστικών μεταστάσεων και με τον ιστολογικό βαθμό κακοήθειας, αντίστοιχα. Επιπλέον, η ανοσοεντόπιση της SDF-1 στους ινοβλάστες του καρκινικού στρώματος συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση του Ki67 και με το στάδιο κατά ΤΝΜ, ενώ η ανοσοεντόπιση της SDF-1 στα ενδοθηλιακά κύτταρα του καρκινικού στρώματος με την έκφραση του Her2. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση του HIF-1α συσχετίστηκε αρνητικά με την έκφραση των στεροειδικών υποδοχέων ER και PR. Επιπλέον, η έκφραση της MMP-9 στους ινοβλάστες του καρκινικού στρώματος και η έκφραση της SDF-1 στα επιθηλιακά κύτταρα και στους ινοβλάστες του παρακείμενου μη καρκινικού ιστού συσχετίστηκαν με δυσμενέστερη επιβίωση. Το εύρημα αυτό τονίζει τη σημαντικότητα τόσο του στρώματος όσο και του ξενιστή στην παθογένεια του καρκίνου. Τα αποτελέσματα αυτά αναδεικνύουν τη σημαντικότητα των υπό μελέτη μορίων στην καρκινογένεση και στην εξέλιξη της νόσου. Για την επαλήθευση των αποτελεσμάτων αυτών απαιτείται η διενέργεια μελετών μεγαλύτερης κλίμακας ενώ προσεγγίσεις με λειτουργικές μεθοδολογίες θα μπορούσαν να αναδείξουν πιθανώς κοινά ή διαπλεκόμενα υποκείμενα μηνυματοδοτικά μονοπάτια στα οποία εμπλέκονται τα ως άνω μόρια. / Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer in women. Despite the ongoing research in breast cancer tumorigenesis the underlying mechanisms are not yet well elucidated. In recent years, the interaction between tumour cells and tumour microenvironment has gained appreciation as an active participant in cancer pathophysiology. In the present study we attempt to investigate the immunohistochemical staining of CXCR4, SDF-1, MMP-9 and HIF-1a in invasive breast cancer and adjacent normal breast tissue (including epithelial and stromal components) and to determine the relationship between different expression patterns and various tumor clinicopathological parameters and survival. The understudy molecules where chosen due to their crucial role in different steps of breast cancer progression (tumor growth, hypoxia, neovascularisation, invasiveness etc). All molecules showed statistically significant higher expression in cancer tissue compared to expression in the adjacent noncancerous tissue. Our results reveal a correlation between expression patterns of MMP9 and the other understudy molecules (SDF1, CXCR4 and HIF-1a). Furthermore, MMP9 expression in fibroblasts of cancer stroma and SDF1 expression in normal epithelial cells and fibroblasts of adjacent normal stroma were associated with poorer survival, underscoring the importance of tumor microenvironment and host derived molecules in tumor progression. There were also various correlations between specific expression patterns and prognostic factors: MMP9 expression in cancer cells was positively correlated with lymph node involvement, but negatively with tumor size,¬ while CXCR4 and SDF-1 expression in cancer cells was positively correlated with bone metastases and tumor grade, respectively. Furthermore, SDF-1 immunoexpression of cancer stromal fibroblasts was positively correlated with Ki67 expression and TNM stage, whereas SDF1 immunoexpression in endothelial cells of cancer stroma was positively correlated with Her2 expression. HIF-1a expression in cancer cells was negatively correlated with expression of steroid receptors. The abovementioned results underline the importance of the understudy molecules in carcinogenesis and tumor progression. Larger scale studies are necessary to confirm our results, while functional approaches could possibly reveal common or interwoven molecular pathways for the understudy molecules.

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The goal of this thesis has been to implement a hardware architecture for FPGA that calculates the fast Fourier transform (FFT) of a signal using one million samples. The FFT has been designed using a single-delay feedback architecture withrotators and butterflies, including a three-stage rotator with one million rotation angles. The design has been implemented onto a single FPGA and has a throughput of 233 Msamples/s. The calculated FFT has high accuracy with a signal to quantization noise ratio (SQNR) of 95.6 dB.

Les Systèmes de Systèmes (SdSs) sont des grands systèmes dont les composants sont eux-mêmes des systèmes qui interagissent en vue de la réalisation de certaines fonctions, et pour lesquels le dysfonctionnement d'un seul système peut avoir des conséquences graves sur le fonctionnement du SdS entier. Il est donc important que la conception de ces SdSs tienne compte des exigences de Sûreté de Fonctionnement (SdF) et notamment de leur fiabilité et leur disponibilité quand ils sont sollicités. Par ailleurs, il est nécessaire qu'elle s'assure, par le biais d'analyses quantitatives, du respect de ces exigences. L'incertitude est également une partie importante de la thèse, parce qu'il y a toujours des différences entre un système et sa représentation par un modèle. L’objectif de cette thèse est de proposer une méthodologie de conception sûre des SdSs. Il s'agit dans un premier temps de proposer un modèle dysfonctionnel du SdS global intégrant les aspects matériels, les aspects réseaux ainsi que le facteur humain. Dans un second temps, il s'agit d'évaluer des exigences de SdF. Dans un troisième temps, il s'agit de prendre en compte de différents types d'incertitudes dans les modèles. Concernant la partie applicative, le sujet s'articulerait autour de la conception sûre d'un système ferroviaire. La contribution principale de cette thèse réside dans trois aspects. Premièrement, on propose une méthodologie générale pour modéliser des SdSs. Deuxièmement, on considère l'ERTMS Niveau 2 comme un SdS et évalue ses exigences de SdF en tenant compte de l'indisponibilité du SdS comme une propriété émergente. Troisièmement, on modélise quantitativement différents types d'incertitudes dans les modèles proposés en utilisant les théories probabilistes et non probabilistes. / Systems of Systems (SoS) are large systems whose components are themselves systems which interact to realize a common goal, and for which the malfunction of a single system can have some serious consequences on the performance of the whole SoS. So it’s important that the design of these SoSs takes into account the dependability requirements of safety standard. In this thesis, our interests concern the modeling of SoS and the reliability analysis of SoS under uncertainty which is due to the lack of knowledge related to failure data and model. Therefore, two modeling methods which deal with different issues are applied to model SoSs and the corresponding quantitative reliability analysis is proposed. The objective of this thesis is to propose graphical models for dependability assessment and risk analysis of SoSs under uncertainty. Firstly, it will propose a dysfunctional model of the ERTMS which is considered as an SoS. The model will integrate the hardware aspect, the network aspect and the human factors. Then, it will evaluate some dependability attributes of the whole SoS. Later, it will take different kinds of uncertainties into account quantitatively. The proposed methodology is applied on the ERTMS Level 2. The main contribution of this thesis lies in three aspects. First, we propose a methodology to model and evaluate SoSs. Second, we consider ERTMS Level 2 as an SoS and seek to evaluate its dependability parameters by considering the unavailability of the whole SoS as an emergent property. Third, we model quantitatively different kinds of uncertainties in the proposed models.

La complexité croissante des applications embarquées dans les voitures modernes augmente le besoin de puissance de calcul. Pour répondre à ce besoin, le standard automobile AUTOSAR introduit l'utilisation de plates-formes multi-cœurs. Cependant, l'utilisation du multi-cœurs pour des applications temps-réel critique automobile soulève plusieurs problématiques. Notamment, il faut respecter la spécification fonctionnelle et garantir de manière déterministe les échanges de données entre cœurs. Dans cette thèse, nous considérons des systèmes multi-périodiques spécifiés et validés fonctionnellement avec des modèles Matlab/Simulink. Ainsi, nous avons développé un framework pour déployer des applications Matlab/Simulink sur AUTOSAR multi-cœurs afin de garantir le déterminisme fonctionnel et temporel tout en exploitant au mieux le parallélisme. Notre contribution a porté sur trois axes. Premièrement nous avons identifié les mécanismes d'échanges de données imposés dans le modèle fonctionnel Matlab/Simulink. Nous avons montré que ces mécanismes pouvaient s'exprimer en utilisant le formalisme des Synchronous Dataflow Graph (SDFG). Ce modèle est un excellent outil d'analyse pour exploiter le parallélisme car il est très populaire dans la littérature et largement étudié pour le déploiement d'applications flow de données sur plateforme multi/many-cœurs. Par la suite, nous avons développé des méthodes pour réaliser le flux de données exprimés par le SDFG dans un ordonnancement temps-réel préemptif. Ces méthodes utilisent des résultats théoriques sur les SDFGs pour garantir les contraintes de précédence de manière déterministe sans utiliser des mécanismes de synchronisation bloquants. De cette sorte, nous garantissons à la fois le déterminisme fonctionnel et temporel des applications. Finalement, nous caractérisons l'impact des contraintes de flux de données sur l'ordonnancement des tâches. Nous proposons une technique de partitionnement qui minimise cet impact. Nous montrons alors que cette technique favorise la construction d'un partitionnement et d'un ordonnancement lorsqu'elle est utilisée pour initialiser des algorithmes de recherche et d'optimisation heuristiques. / The increasing complexity of embedded applications in modern cars has increased the need of computing power. To meet this need, the European automotive standard AUTOSAR has introduced the use of \multicore platforms. However, \multicore platform for critical automotive applications raises several issues. In particular, it is necessary to respect the functional specification and to guarantee deterministically the data exchanges between cores. In this thesis, we consider multi-periodic systems specified and validated with \mat. So, we developed a framework to deploy \mat applications on AUTOSAR \multicore. This framework guarantees the functional and temporal determinism and exploits the parallelism. Our contribution is threefold. First, we identify the communication mechanisms in \mat. Then, we prove that the dataflow in a multi-periodic \mat system is modeled by a SDFG. The SDFG formalism is an excellent analysis tool to exploit the parallelism. In fact, it is very popular in the literature and it is widely studied for the deployment of dataflow applications on multi/many-core. Then, we develop methods to realize the dataflow expressed by the SDFG in a preemptive \rt scheduling. These methods use theoretical results on SDFGs to guarantee deterministic precedence constraints without using blocking synchronization mechanisms. As such, both the functional and temporal determinism are guaranteed. Finally, we characterize the impact of dataflow requirements on tasks. We propose a partitioning technique that minimizes this impact. We show that this technique promotes the construction of a partitioning and a feasible scheduling when it is used to initiate multi-objective research and optimization algorithms. %As such, we reduce the number of design iterations and shorten the design time.

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La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (ASCT) est couramment utilisée pour traiter différents cancers hématologiques. Malheureusement, l’effet bénéfique de cette technique est limité par la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) qui demeure la cause principale de mortalité post-greffe. La GVHD endommage différents organes et retarde la reconstitution immunitaire des lymphocytes T (LT) ce qui augmente les risques d’infection et de rechute. Le développement de nouveaux traitements permettant d’accélérer la reconstitution immunitaire augmenterait donc les chances de survie des patients greffés. Il existe deux façons de régénérer des LT: via la thymopoïèse qui consiste à produire de nouveaux LT, ou par la prolifération homéostatique (PH) qui implique l’expansion rapide des LT matures retrouvés dans le greffon. La PH requiert deux signaux essentiels: l’interleukine-7 (IL-7) et la présentation d’antigènes du soi par les cellules dendritiques (DC) via le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) I pour les LT CD8+ et le CMH II pour les LT CD4+. Dans un contexte d’ASCT, la chimiothérapie et la GVHD endommagent le thymus rendant la thymopoïèse inefficace. Par conséquent, la reconstitution immunitaire repose presque entièrement sur la PH des LT. L’objectif de cette thèse était de comprendre comment la GVHD affecte la reconstitution des LT. Grâce à un modèle murin, nous avons démontré que la PH des LT CD4+ est absente durant la GVHD et ce, dû à de faibles niveaux d’IL-7 et une diminution du nombre de DC. La perte des DC est en grande partie causée par des niveaux réduits de stromal derived factor-1α (SDF-1α) et par l’absence de progéniteurs de DC dans la moelle osseuse des souris en GVHD. Le traitement des souris en GVHD avec du SDF-1α permet d’augmenter le nombre de DC, et lorsqu’administré avec l’IL-7, améliore significativement la PH des LT CD4+. Contrairement aux LT CD4+, l’administration d’IL-7 seule est suffisante pour restaurer la PH des LT CD8+ durant la GVHD et ce, même en absence des DC. Ces différences s’expliquent pour deux raisons : 1) l’expression du CMH I, contrairement au CMH II, n’est pas limitée aux DC mais est également exprimée par les cellules stromales du receveur ce qui est suffisant pour induire la PH des LT CD8+ et 2) les LT CD8+ répondent à des concentrations plus faibles d’IL-7 systémique comparativement aux LT CD4+. En conclusion, l’ensemble de ces résultats permettra de mettre en place des études translationnelles sur le potentiel thérapeutique du SDF-1α et de l’IL-7 dans la reconstitution immunitaire des patients greffés. / Hematological cancers are currently treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (ASCT). Unfortunately, graft-versus-host disease (GVHD) greatly limits the health benefits of this procedure, as it is the main cause of mortality post-ASCT. GVHD damages various organs and delays the immune reconstitution of T lymphocytes (TL), which increases the risk of infections and relapse. Thus, developing new treatments modulating the immune reconstitution following ASCT would greatly enhance survival of the transplanted patients. TL can be regenerated by two ways: de novo production of TL by thymopoiesis; or homeostatic proliferation (HP), which consists of rapidly expanding mature TL already present in the graft. HP requires two crucial signals: interleukin-7 (IL-7) and self-antigen presentation by dendritic cells (DC) via the major histocompatibility complex (MHC) I for CD8+ TL and MHC II for CD4+ TL. During ASCT however, chemotherapy and GVHD induce damage to the thymus making thymopoiesis inefficient, and thus immune reconstitution relies almost entirely on HP of TL. The objective of this thesis was to understand how GVHD affects TL reconstitution. Using a mouse model, we demonstrate that CD4+ TL fail to undergo HP when transferred in GVHD hosts due to low levels of IL-7 and reduced numbers of DCs. Moreover, the loss of DCs is mostly caused by reduced levels of Stromal Derived Factor-1 alpha (SDF-1α) and the absence of DC progenitors in the bone marrow of mice suffering from GVHD. Treating GVHD hosts with SDF-1α resulted in increased DC counts and, when administered in combination with IL-7, significantly improved HP of CD4+ TL. Unlike CD4+ TL, administration of IL-7 alone was sufficient to restore HP of CD8+ TL in GVHD mice and this, regardless of the presence of DCs. These differences could be explained by two reasons: 1) MHC I expression is not limited to DCs but is expressed by stromal cells from the recipient, which is sufficient to promote HP in CD8+ TL and 2) CD8+ TL respond to lower doses of systemic IL-7 in comparison to CD4+ TL. In conclusion, these results can lead to future translational studies on the therapeutic potential of SDF-1α and IL-7 in the immune reconstitution of grafted patients.

Cooperative relay communication is a promising means of wireless communication in which cooperation is used to create a virtual transmit array between the source and the destination, thereby providing spatial diversity for combating the fading channel. In this thesis we develop cooperative communication protocols namely the orthogonal amplify-and-forward (OAF), non-orthogonal and orthogonal selection decode-and-forward (NSDF and OSDF) protocols. The diversity-multiplexing gain tradeoff (DMT) of the three protocols is determined and DMT-optimal distributed space-time code constructions are provided. The code construction is based on Cyclic Division Algebras. The codes constructed are sphere decodable and in some instances incur minimum possible delay. Included in our results is the perhaps surprising finding that the OAF and NAF protocols have identical DMT when the time durations of the broadcast and cooperative phases are optimally chosen to suit the respective protocol. Two variants of the NSDF protocol are considered: fixed-NSDF and variable-NSDF protocol. In the variable-NSDF protocol, the fraction of time occupied by the broadcast phase is allowed to vary with multiplexing gain. In the two-relay case, the variable-NSDF protocol is shown to improve on the DMT of the best previously-known static protocol for higher values of multiplexing gain. Our results also establish that the fixed-NSDF protocol has a better DMT than the NAF protocol for any number of relays.

Cette thèse propose un nouveau paradigme de représentation d'applications pour les machines virtuelles, capable d'abstraire l'architecture des systèmes informatiques. Les machines virtuelles actuelles reposent sur un modèle unique de représentation d'application qui abstrait les instructions des machines et sur un modèle d'exécution qui traduit le fonctionnement de ces instructions vers les machines cibles. S'ils sont capables de rendre les applications portables sur une vaste gamme de systèmes, ces deux modèles ne permettent pas en revanche d'exprimer la concurrence sur les instructions. Or, celle-ci est indispensable pour optimiser le traitement des applications selon les ressources disponibles de la plate-forme cible. Nous avons tout d'abord développé une représentation " universelle " d'applications pour machine virtuelle fondée sur la modélisation par graphe flux de données. Une application est ainsi modélisée par un graphe orienté dont les sommets sont des unités de calcul (les acteurs) et dont les arcs représentent le flux de données passant au travers de ces sommets. Chaque unité de calcul peut être traitée indépendamment des autres sur des ressources distinctes. La concurrence sur les instructions dans l'application est alors explicite. Exploiter ce nouveau formalisme de description d'applications nécessite de modifier les règles de programmation. A cette fin, nous avons introduit et défini le concept de " Représentation Canonique et Minimale " d'acteur. Il se fonde à la fois sur le langage de programmation orienté acteur CAL et sur les modèles d'abstraction d'instructions des machines virtuelles existantes. Notre contribution majeure qui intègre les deux nouvelles représentations proposées, est le développement d'une " Machine Virtuelle Universelle " (MVU) dont la spécificité est de gérer les mécanismes d'adaptation, d'optimisation et d'ordonnancement à partir de l'infrastructure de compilation Low-Level Virtual Machine. La pertinence de cette MVU est démontrée dans le contexte normatif du codage vidéo reconfigurable (RVC). En effet, MPEG RVC fournit des applications de référence de décodeurs conformes à la norme MPEG-4 partie 2 Simple Profile sous la forme de graphe flux de données. L'une des applications de cette thèse est la modélisation par graphe flux de données d'un décodeur conforme à la norme MPEG-4 partie 10 Constrained Baseline Profile qui est deux fois plus complexe que les applications de référence MPEG RVC. Les résultats expérimentaux montrent un gain en performance en exécution de deux pour des plates-formes dotées de deux cœurs par rapport à une exécution mono-cœur. Les optimisations développées aboutissent à un gain de 25% sur ces performances pour des temps de compilation diminués de moitié. Les travaux effectués démontrent le caractère opérationnel et universel de cette norme dont le cadre d'utilisation dépasse le domaine vidéo pour s'appliquer à d'autres domaine de traitement du signal (3D, son, photo...)